Способ получения производных сахарозы Советский патент 1986 года по МПК C07H3/04 C07H5/02 

Изобретение относится к способу получения новых производных сахарозы общей формулы

НО

R,

Л п i / - р V-U 1 п

EV ..

R/V/

НО он(1

где R и Ra - соответственно окси- группа и водород или водород и хлор или бром;

Ra хлор или бром5 Ri( - хлор или бром, являющиеся подслащивающими веществами.

Цель изобретения - получение новых производных сахарозы, обладающих большей подслащивающей способностью, в сравнении с сахарозой.

Пример 1. 4,,6 -трибром- -4,1 ,6 -тридеоксигалактосахароза 4,1 ,6 -три-О-метансульфонилсахаро- за-пентаацетат получали по известному способу.

Пентаацетат (5 г) растворяют в гексаметилтриамиде фосфорной кислоты (100 мл), затем обрабатывают бромидом лития (5 г) при в течение 10 дн. Для последующей обработки реакцион- , кую смесь вьшивают в смесь льда с

20

25

30

1--4,1 ,6 -тридеоксигалактосахароза, 2,3,4,,6,3 ,4 -пента-0-ацетилсахарозу получали по известному способу.

Пентаацетат (27,6 г) и трифенил- фосфин (78,6 г 6 молярных эквивален- тов) растворяют в пиридине (300 мл) при комнатной температуре, после чего смесь охлаждают до ОС, Далее добавляют при перемешивании четырех- бромистый углерод (50 г, 3 молярных эквивалента (МЭ), причем смесь становилась темной). Смесь после этого на гревают при 75 С , 1/2 ч, добавля- iOT метанол (50 мл) и полученный раствор упаривают до густоты сиропа. Этот сироп растворяют в дихлорметане (200 мп) и полученный раствор промывают последовательно разбавленной хлористо-водородной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции. Затем .дихлорметановый раствор высушивают пап, бе.зводнььм сульфатом натрия и концентрируют досуха, остаток переме

водой; полученный осадок отфильтровы-- э щивают с диэтиловым эфиром (200 мл).

вают и растворяют в диэтиловом эфире. Эфирный раствор затем высушивают над сульфатом натрия и концентрируют до твердого вещества. После этого полученный твердый материал подвергают реакции со смесью уксусного ангидрида и пиридина (5 мл в 50 мл) и реакционную смесь снова выпаривают досуха. Затем полностью ацетилированньй продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, причем для отмывки из адсорбента применяют смесь диэтилового эфира с легкой углеводородной фракцией (1:1). .Структура полученного в итоге 4,l ,б , трибром40

50

-4,1 .б -тридеоксигалакто-сахароза- пентаацетата была подтверж;дена Н-ЯМ1 и масс-спектрометрией.

Трибромпентаацетат (1 г) в метаноле (10 мл) обрабатывают метилатом на- - катионовJ: трия до достижения . После 4 ч 371/373/375 (а); выдерживания при комнатной температуре, реакционную смесь исследуют по

Кристаллический оса фин-о1 :сида отфильтр концент ируют., прод из этанола, что дае -4,1 ,6 -тридеоксиПентаацетат, (18,5 г подтверждена данны

ч/

магнитного резонанс

4,84 (d, 3,д 3, 10 10 , 6,

5,11 (t,-l;, 6, 8,3.-8,4l(l5H, 5 Данные масс-спек (а) отмечают 1,:2: гексопиранозил-кати ют 1:3 дублет за сч

- 9 - -tj U

5,37 (g, Э,,,ь 5,19 (g, 1,.4 5,86 (g, l.f 4,77 (d, 1й

351/353 (Ъ); 311/313/315 (а);

1241996

методу тонкослойной хроматографии

(дихлорметан-метанол 4:1), что показало наличие медленно движущегося гфодукта. Раствор нейтрализуют ионоЕ обменной смолой марки .Amberlust 15 {Н ) , отфильтровывают и концентрируют досуха, что дало 4,1 ,6 -три б ром 4 ,1 ,6 -тридеоксигалактосахаро- зу 0,65 г, 88% , ,2(с 1 , 3

10 ацетон) ,

П р

и м е р 2. 4,1. ,6 -трибром

5

0

1--4,1 ,6 -тридеоксигалактосахароза, 2,3,4,,6,3 ,4 -пента-0-ацетилсахарозу получали по известному способу.

Пентаацетат (27,6 г) и трифенил- фосфин (78,6 г 6 молярных эквивален- тов) растворяют в пиридине (300 мл) при комнатной температуре, после чего смесь охлаждают до ОС, Далее добавляют при перемешивании четырех- бромистый углерод (50 г, 3 молярных эквивалента (МЭ), причем смесь становилась темной). Смесь после этого нагревают при 75 С , 1/2 ч, добавля- iOT метанол (50 мл) и полученный раствор упаривают до густоты сиропа. Этот сироп растворяют в дихлорметане (200 мп) и полученный раствор промывают последовательно разбавленной хлористо-водородной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции. Затем .дихлорметановый раствор высушивают пап, бе.зводнььм сульфатом натрия и концентрируют досуха, остаток переме0

0

катионовJ: 371/373/375 (а);

Кристаллический осадок трифенилфос- фин-о1 :сида отфильтровывают, фильтрат концент ируют., продукт кристаллизуют из этанола, что дает 4,1,6 -трибром- -4,1 ,6 -тридеоксигалактосахароза Пентаацетат, (18,5 г, 49%). Структура подтверждена данными Н ядерного

ч/

магнитного резонанса;

4,84 (d, 3,д 3,5 Hz, Н-1); 10,0 Hz, Н-2); 10,0 Hz, Н-3); ,5 Hz, Н-4); 6,0 Hz, Н-3);

5,11 (t,-l;, 6,0 Hz, Н-4); 8,3.-8,4l(l5H, 5-ОАс) Данные масс-спектрального анализа (а) отмечают 1,:2:1 принята за счет гексопиранозил-катиону и (б) отмечают 1:3 дублет за счет кетопиранозил- 9 - -tj U

5,37 (g, Э,,,ь 5,19 (g, 1,.4 5,86 (g, l.f 4,77 (d, 1й

ионовJ: 371/373/375 (а);

351/353 (Ъ); 311/313/315 (а);

312419964

291/293 (b);кослойная хроматография показала на231/233 (Ъ);личие однородного продукта. К охлаж189/191 (Ъ);денной реакционной смеси добавляют

4,1 ,6 -трибром-4,1,6 -тридеокси- метанол, который затем выпаривают.

галактосахароза-пентаацетат (5 г) растворяют в метаноле (50 мл) и обрабатывают 1-н метилатом натрия до . После 4 ч вьщерживания при комнатной температуре раствор нейтрализуют ионообменной смолой Amber- lyst 15 (), отфильтровывают и концентрируют досуха, что дает 4,1, 6 -трибром-4,1 ,б -тридеоксигалакто- сахарозу в виде сухого сиропа, + +75,2 (с 1,3 ацетон.). В последнем примере соединение называется ТБС.

П р и м е р 3. 4-бром-1 ,б -ди- хлор-4,1 ,6 -тридеоксигалактосахаро- .за (1) 2,3,6,3,4 -пента-0-ацетил- -4,1,6 -дихлор-1,6 -дидеоксисаха- роза.

Раствор 2,3,6,3,4 -пента-0-аце;типсахарозы (16,6 г) в пиридине (100 мл) обрабатывают трифенилфосфи- ном (26,2 г) (4 мэ), что дает прозрачный раствор при комнатной температуре. После охлаждения до , добавляют четыреххлористый углерод (9,2 г, 2 мэ) и перемешиваемую смесь нагревают до 70°С 1,5 ч. Тонкослойная хроматография показала, что большая часть продукта соответствует требуемому соединению, К охлажденной реакционной смеси добавляют метанол, который затем выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и раствор промывают водой, 1 М хлористоводородной кислотой, насьпценным водным раствором бикарбона-та натрия и водой, з атем высушивают, фильтруют через активированный уголь и выпари- . рают. Полученный сироп перемешивают С эфиром в течение 1 ч и кристалли- деский осадок трифенилфосфин-оксида .

-отфильтровывают. Фильтрат упаривают и отмывают из колонки с силикагелем смесью эфира с керосином (1:1), что дало 1,6 -дихлор производное (6,6 г, 37%).

(2) -Бромирование для получения 4-бром-1 ,6 -дихлор-4,1 ,6-тридеокси- галактосахароза-пента-ацетата. Раствор дихлор-производного (6,6 г) в пиридине (70 г) отрабатывают трифенилфосфином (8,7 г, 3 мэ), затем охлаждают до и добавляют- четырехбромистый углерод (5,6 г, 1,5 мэ). Реакционную смесь нагревают до в Течение 2 ч, после чего тон30

5 Остаток обрабатывают, как описано в примере 1. 4-бром-1 ,6 -диxлop- -4 ,1 . , 6 -тридеоксигалактосахароза пентаацетат получен посредством крис- таллиз ции из этанола, перекристал10 лизация дала 5,2 г (71%). (3) Де-ацетилирование. Раствор пента-ацетата (5,2 г) в, метаноле (50 мл) обрабатывают I М раствором этилата натрия в метаноле

15 до рН... и при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор нейтрализуют смолой Amberlust 15 (Н ), фильтруют и выпаривают, что дает 3,3 г (95%) 4-бром-1 - , 6 -дихлор-4,1, 6 -тридеок-.

20 сигалактосахарозы в виде сиропа. ,2° (с 1,0 НгО).

П р и м е р 4. 4-хлор-1 ,6 -ди- бром-4,1,6 -тридеоксигалактосахаро- за.

25 Смесь 2,3,6,3 ,4 -пента-0-ацетил- сахарозы (50 г) и тритилхлорида (JOO г приблизительно 75%-ной чистоты) в пиридине (400 мл) нагревают

при 80 в течение 8 ч. Реакционную смесь выливают в воду, после чего воду удаляют с осадка декантированием. Осадок, промытый водой, растворяют в дихлорметане. Раствор промывают 1 М хло ристо-водородной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем высушивают, фильт- труют через активированный уголь и выпаривают. Остаток поглощают метанолом, откуда кристаллизуют тританол. Осадок отфильтровывают и фильтрат вьшаривают. Затем остаток растворяют в 300 мл пиридина и перемешивают с молекулярными ситами (0,4 мм в течение 2ч). Сита отфильтровывают, к пиридиновому раствору добавляют три- фенилфосфин (50,2 мэ), затем четыреххлористый углерод (15 мл, 1,5 мэ) при комнатной температуре. Смесь нагревают до 70 в течение 1, 1/2 ч, затем охлаждают. Добавляют, метанол (20 мл) и смесь выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор промывают 1 М хлористо-водородной кислотой, водным раствором бикарбона- та, затем высушивают, фильтруют через 55 активированный уголь и выпаривают. Остаток поглощают .эфиром и кристаллический остаток трифенилфосфинок- сида отфильтровывают.

35

40

50

0

5 Остаток обрабатывают, как описано в примере 1. 4-бром-1 ,6 -диxлop- -4 ,1 . , 6 -тридеоксигалактосахароза пентаацетат получен посредством крис- таллиз ции из этанола, перекристал0 лизация дала 5,2 г (71%). (3) Де-ацетилирование. Раствор пента-ацетата (5,2 г) в, метаноле (50 мл) обрабатывают I М раствором этилата натрия в метаноле

5 до рН... и при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор нейтрализуют смолой Amberlust 15 (Н ), фильтруют и выпаривают, что дает 3,3 г (95%) 4-бром-1 - , 6 -дихлор-4,1, 6 -тридеок-.

0 сигалактосахарозы в виде сиропа. ,2° (с 1,0 НгО).

П р и м е р 4. 4-хлор-1 ,6 -ди- бром-4,1,6 -тридеоксигалактосахаро- за.

5 Смесь 2,3,6,3 ,4 -пента-0-ацетил- сахарозы (50 г) и тритилхлорида (JOO г приблизительно 75%-ной чистоты) в пиридине (400 мл) нагревают

при 80 в течение 8 ч. Реакционную смесь выливают в воду, после чего воду удаляют с осадка декантированием. Осадок, промытый водой, растворяют в дихлорметане. Раствор промывают 1 М хло ристо-водородной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем высушивают, фильт- труют через активированный уголь и выпаривают. Остаток поглощают метанолом, откуда кристаллизуют тританол. Осадок отфильтровывают и фильтрат вьшаривают. Затем остаток растворяют в 300 мл пиридина и перемешивают с молекулярными ситами (0,4 мм в течение 2ч). Сита отфильтровывают, к пиридиновому раствору добавляют три- фенилфосфин (50,2 мэ), затем четыреххлористый углерод (15 мл, 1,5 мэ) при комнатной температуре. Смесь нагревают до 70 в течение 1, 1/2 ч, затем охлаждают. Добавляют, метанол (20 мл) и смесь выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор промывают 1 М хлористо-водородной кислотой, водным раствором бикарбона- та, затем высушивают, фильтруют через активированный уголь и выпаривают. Остаток поглощают .эфиром и кристаллический остаток трифенилфосфинок- сида отфильтровывают.

5

0

0

Затем содержимое эфирного раствоа поглощают ледяной уксусной кислоой (750 мл) и нагревают примерно до 110 С, добавляют воду (15 мл) и смесь сторожнонагревают с обратным холоильником примерно при 120 в течение 1 ч. После этого смесь выпаривают ри понинсенном д|)лении и температуспи

ре ниже Ьи , после чего перегоняют совместно с толуолом. Тританол, соержащийся в смеси, кристаллизуют из метанольного раствора и остающийся продукт обрабатывают по методу колоночной хроматографии на силикагеле. Для отмывки из адсорбента применяют эфир, что дает 4-хлор-4-деоксигалак- тосахарозу-пента ацетат (6,2 г, 12%). К раствору указанного Ьыше пента- ацетата (6,2 г 1 мэ) и трифенилфос- фина (11,4 r,j 4 мэ) в- пиридине (ЮОмл) добавляют при комнатной температуре четырехбромистый углерод (7,3 .г, , . 2 мэ). Эту смесь нагревают при 80 с в .течение 1 ч охлаждают и к реакционной смеси дополнительно добавляют трифенилфосфин (5,7 г) и четырехбромистый углерод (3,7 г). Для завер- тения реакции смесь затем нагревают при 80®С 1 ч. Смесь охлаждают и добавляют метанол (20 мл); После упаоя- вания смеси остаток растворяют в дихлорэтане. Раствор промывают 1 М :;сг;о- ристо-водородной кислотой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего Высушивают, фильтруют через активированный уголь и выпаривают. Остаток поглощают эфиром, из которого отфильтровывают кристаллический оса- дох трифенилфосфин-оксида. Фильтрат выпаривают, остаток растворяют в этаноле, что дает 5,9 г (80%) 4-хлор- -1,6 -дибром производного в виде пен таацетата в форме кристаллов. рекристаллизация из этанола дает 5,1 г.очищенного пентаацетата.

Этот материал (1,5 г) деацетили-- , руют с применением метилата натрия в метаноле при рН около 9,5 и при комнатной температуре. Раствор нейтрализуют смолой Amberlyst 15 Н, за- .тем отфильтровывают и выпаривают, что дает 4-хлор-1 ,6-дибром-4,1 6-тpи дeoкcигaлaктypoзы } ,0 г 95%) f + +52,3 (с 0,7 вода), т.шт. 87+93 С (разя.).

Примерз, 1 ,6 -дибром , 1,,6- дидеоксигалактосахароза, 2,3,6,3, пента-0-ацетил-сахарозу (13,8 г) дн;

0

:5

O

5

брошюруют по способу, аналогично по примеру 4, с применением 26,4 г (4 мэ) трифенилфосфина и около 16,6 г (2- мэ) четырехбромистого углерода в

/ч 0

среде пиридина (100 мл) при 70 С. Последовательность хода реакции контролируют по методу тонкослойной хроматографии. Продукт изолируют и очищают по примеру 4, что дает 4,1 г продукта. Перекристаллизация из смесн этанол-этилацетат-эфир дает 2,3 г (41%). ,.,

Г . Т (..иг .,

ljp+71 ,1 (,4 вода). П р и м е р 6. Воспроизводят методику но -примеру 1, используя пента- бензоат АЛ ,6 -три-0-метансз льфонил- сахарозы, полученный способом, анало- ги п-1ым способу Hough и Mufti вместо пентаацетата, и получают бром-4,1,6-тридеоксигалактосахарозу с таким же выходом/

II р и м е р 7. Воспроизводят методику по примеру . 1 за исключением того-, что вместо три 0-метансульфониль- ного производного используют пента- ацетат 4-: лор-1 ,6 -ди-О-метансульфо- нилагалактосахарозы и полученный из 4-хлор-4-деоксигалактосахарозы (Саг- bohygrate Research) 40/1975/285-298/ no способ:/, аналогичному способу Hough U Mufti (смс выше); и получают 4-хлор--1 б -дибром-А 51 ,6-тридеоксигалактосахарозу.

П р и м е р 8, Подслащивающие таблетки для напитков.

Каждая таблетка содерлдат 5 мг ТБС совместно с. распадающейся основой для таблеток (около 60 мг). Основа содерлсит сахарозу гуммиарабик и стеа- рат магния. По степени сладости каждая таблетка равноценна приблизительно 4,5 г сахарозы.

П Р И М е р 9. Подслащивающее порошкообразное средство ,имеющее такую же степень сладости, как и у эквивалентного объема сахарозы (гранулированный сахар) получают смещением ,

,следующих ингредиентов и сушкой в распыленном состоянии для получения порошка с насыпным весом 0,2 г/см . Раствор мальтодекстрина содержит; 1,25 г при сухом весе 222,2 г. Получанная композиция имеет степень

:сладости, равноценную приблизительно 2 кг сахара.

Бром-производные формулы (1), соответствующие предлагаемом - изобрете/1241996

нию, можно использовать таким же образом, как подслащивание вещества в виде хлорсахарозы.

В общем, бром - производные общей формуль (О, определенной выше, являются чрезвычайно сладкими, если по меньщей мере один из Е и Н.означа- ет атомы брома, то производные являются каждое по меньшей мере таким же сладким, как соответствующий хлор- аналог. Если R и Rj означают атомы брома, то степень сладости превьшает таковую у хлор-аналог.ов. Поясняющие это положение примеры приведены в таблице, где зарегистрированы степени сладости в сравнении примерно 8 вес. %-ный раствором сахаро - ,зы.

Редактор Ю, Середа

Составитель И. Федосеева

Техред И.Попович Корректор О, Луговая

Заказ 3619/60 Тираж 343Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Все вьппеуказанные в таблице соединения имеют Bbmie 1 г/кг.