Способ получения сахаролозы Советский патент 1993 года по МПК C07H5/02 

Изобретение относится к химии производных Сахаров, конкретно, к усовершенствованному способу получения сахаролоэы (4,1,6 -трихлор-4,1,6 -тридезоксигалакто- сахарозы), являющейся- подслащивающим веществом.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Установлено, что.сахароза, защищенная в положении. 6, или сахароза сама по себе может взаимодействовать с тионилхло- ридом и с таким основанием, как пиридин или алкилзэмещенный пиридин, с хорошим выходом нужного хлорированного продукта при соблюдении определенных условий.

Во-первых, количества тионилхлорида и пиридина должны быть равны приблизительно 1 молекулярному эквиваленту (МЭ) на каждую свободную оксигруппу в молекуле сахара. Таким образом, для 6-эфира сахарозы, имеющего 7 свободных оксигрупп (из которых 3 нужно прохлорировать) нужно использовать приблизительно 7 МЭ тионилхлорида и 7 МЭ пиридина. Аналогичным образом для рафинозы, имеющей 11 свободных оксигрупп (из которых 4 нужно прохлорировать) необходимо использовать около 11 МЭ тионилхлорида и 11 МЭ пиридина.

На практике количества можно в некоторой степени варьировать. Как правило, для сахарозного производного, имеющего п свободных оксигрупп, желательно использовать 0,9-1,2 п МЭ тионилхлорида и 1-1,4 п МЭ пиридина, преимущественно 1-1,1 п тионилхлорида и 1-1,3 п пиридина.

Если использовать меньшие количества пиридина, то 6-защищенные промежуточные соединения сахарозы полностью не растворяются, что затрудняет первоначальное перемешивание смеси, и количество основания недостаточно для нейтрализации хлористого водорода, выделяющегося на первой стадии реакции. При использовании

(Л

С

со

С ON GO Ч О

W

больших количеств пиридина нежелатель- ные побочные реакции между тионилхлори- дом и избытком пиридина приводят к образованию нежелательных побочных продуктов, которые трудно удалять.

Во-вторых, реакцию нужно проводить в инертном растворителе, в котором хлор- сульфит легко растворим, имеющем среднюю полярность, например имеющем диэлектрическую постоянную 5-15. Предпочтительны хлорированные углеводороды, такие как частично хлорированные этаны, причем особенно предпочтителен 1,1,2- трихлорэтан, поскольку он приводит к более короткому времени реакции (например, 2ч или меньше при нагревании при 112°С с обратным холодильником). 1,2-Дихлорэтэн кипит при более низкой температуре (кипячение с обратным холодильником при 83°С, время реакции 9-12 ч) и поэтому менее предпочтителен.

Реакция успешно проводится постепенным прибавлением раствора производного сахарозы в пиридине к раствору тионилхло- рида в химически :инертном растворителе. Реакция первоначально протекает при более низкой температуре, например при - 5°С и ниже, или, что более предпочтительно, при температуре, близкой к комнатной, затем следует период повышенной температуры, обычно при температуре кипения смеси с обратным холодильником, если реакцию проводят при атмосферном давлении (около 83°С для смеси 1,2-дихлорэтан/пиридин и 112°С для смеси, 1,1,2-трихлорэтан/пири- дин).

Выше упоминалось использование в реакции пиридина или алкилзамещенных пи- ридинов.. Установлено, что важно использовать органическое основание, Основание необходимо для нейтрализации хлористого водорода, выделяющегося при первоначальной реакции тионилхлорида с оксигруппами, которая, как считается, .приводит к образованию первоначального хлорсульфита и хлористого водорода. При отсутствии основания хлористый водород вызывает разложение молекул 6-замещен- ной сахарозы, которые относительно чувствительны к действию кислоты. Оказалось, что наиболее пригодно ароматическое азотное основание. Пиридин и алкилзамещен- ные пиридины особенно пригодны, поскольку они являются хорошими растворителями для производных Сахаров. Наиболее пригодны алкилзамещенные пиридины, 3-пиколин и 4-пиколин и их смеси. На второй стадии реакции гидрохлорид основания действует как источник хлоридных ионов. замещающих первоначально образовавшиеся сульфитные или хлорсульфитные группы.

Таким образом, в соответствии с данным изобретением, предложен способ хлорирования сахарозы или ее производных, в частности б-замещенных производных, таких как 6-сложные или простые эфиры, например гликозильных производных, таких как рафиноза, включающий в себя реакцию

0 с тионилхлоридом и азотным основанием при соотношении приблизительно 1 молярный эквивалент тионилхлорида и приблизительно Т молярный эквивалент основания на каждый молярный эквивалент свободных

5 оксигрупп в сахарозе или ее производном, проводимую в инертном, умеренно полярном растворителе. Способ по данному изобретению-Это эффективный и селективный способ хлорирования 6-сложных эфиров са0 харозы, используемых при получении саха- ролозы. Термин 6-сложный эфир включает также сахарозные производные с 6-сложно- эфирной группой, а также со сложноэфир- ными группами в других положениях,

5 например 6, 4 - сложный эфир сахарозы.

Представленные ниже примеры иллюстрируют изобретение (Norit, Ambevlit, Rad Rak Duolite и PREP-РАК являются торговыми названиями).

0П р и м е р 1. Хлорирование 6-ацетата

сахарозы.

Раствор кристаллического 6-ацетата сахарозы (5 г, чистота 79,8%, см. ниже) в пиридине (7,89 мл, около 7 МЭ) по каплям, в

5 течение 30 мин прибавляют к тионилхлори- ду (7,09 мл, около 7 МЭ, см. ниже) в 1,2-дих- лорэтане (25 мл), поддерживая температуру ниже -5°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем кипятят 1 ч

0 при 83°С с обратным холодильником. Полное растворение всего осадка происходит при 45°С. Раствор кипятят с обратным холодильником 12 ч, затем концентрируют до полного объема. Концентрат прибавляют к

5 холодной смеси 0.880 аммиака (20 мл) и метанола (20 мл) и нагревают 45 мин при 45°С. Раствор концентрируют до сиропа, который экстрагируют смесью бутанола (50 мл) и насыщенного водного раствора хлорида на0 трия (50 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют бутаноном (50 мл). Соединенные органические фазы обеспечивают активированным углем (Norit GB2), деионизуют ионообменной смолой Duolute DMF ()

5 и концентрируют до сухого остатка. Анализ . остатка с помощью ЖХВД (с использованием жидкостного хроматографа с детектором показателя преломления, снабженного 5- микронной колонкой Sfeel Resolve С18, при элюировании смесью ацетоиитрил:вода

28:72) показывает превращение б-ацетата сахарозы в сахаролозу и 6-ацетатсахароло- зы, вместе 72%.

Анализ 6-ацетата сахарозы и расчет необходимого SOCI2 (см. таблицу).

Пример 2. Хлорирование рафинозы.

Раствор рафинозы (10 г, безводная) в пиридине (17,6 мл, 11 МЭ) по каплям в течение 30 мин прибавляют к тионилхлориду (15,9 мл, 11 МЭ) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) при -5°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем кипятят 1 ч при 83°С с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 9 ч раствор концентрируют до половины объема. Концентрат прибавляют к холодной смеси 0,880 аммиака (50 мл) и метанола (50 мл) и нагревают 1 ч при 4Ь°С, Раствор концентрируют до сиропа и экстрагируют смесью бутанона (75 мл) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (75 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют бутаноном (4x50 мл). Соединенные ор- ганические фазы обеспечивают активированным углем (Norit GB2), деиони- зуют ионообменной смолой Duolite DMF (Н+/ОН-) и концентрируют до сухого остатка. Анализ остатка с помощью ЖХВД (е использованием жидкостного хроматографа с колонкой PREP-РАК 500/С18, элюируя смесью ацетонитрил:вода 20:80) показывает превращение рафинозы в тетрахлорра- финозу с выходом 58%.

П р и м е р .3. Хлорирование рафинозы.

Изменяют условия примера 2, заменяя 1,2-дихлорэтан на 1,1-трихлорэтан и проводя кипячение с обратным холодильником при 112°С в течение 1,5ч. Продукт анализируют с помощью ЖХВД, как в примере 2. Получают 60% превращение рафинозы в тетрахлоррафинозу.

Пример 4. Получение пентаацетата сахаролозы (TOSPA).

6-Ацетат сахарозы (500 г, чистота около 80%) растворяют в пиридине (920 мл, 8,2 МЭ)при60°С, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют к перемешиваемому раствору тионилхлорид (730 мл, 7,2 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (ТСЕ) (2000 мл) в течение 90 мин, поддерживая температуру ниже 20°С. После прибавления реакционный раствор нагревают 2 ч до кипения при 112°С с обратным холодильником и выдерживают при кипении 90 мин. Затем смесь охлаждают до температуры ниже 20°С и затем прибавляют раствор аммиака (уд. вес 0.880, 2000 мл) в воде (1000 мл) в течение 75 мин, поддерживая температуру ниже 30°С. Затем смеси дают отстояться, отделяют нижнюю органическую фазу (около 3300 мл) и

водную фазу (2700 мл) снов экстрагируют ТСЕ (500 мл). Соединенные .экстракты концентрируют до сиропа при55°С. Затем прибавляют уксусный ангидрид (500 мл) и 5 ацетат натрия (50 г) и смесь нагревают при 70°С 1 ч. после чего прибавляют толуол (2000 мл). Затем смесь охлаждают приблизительно до 30°С и прибавляют воду (1000 мл).

10Проводят кристаллизацию при 5°С 2 ч и

затем сырой TOSPA собирают, промывают толуолом (500 мл) и сушат (псевдоожижен- ный слой при комнатной температуре). Выход: сырой около 610 г; сухой около 420 г;

15 молярный выход 56%, Анализ: 82,4%, с помощью ЖХВД, с использованием жидкостного хроматографа, снабженного колонкой Pad Pak A (C18) 5 мкм, элюирование смесью ацетонитрил:метонол:вода 3:3:4.

0П р и м е р 5. Получение сахаролозы.

Образец TOSPA, полученный по примеру 4 (50 г), помещают в метанол (125 мл) и добавляют метилат натрия (0,5 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре

5 1,5 ч под вакуумом. Результирующий раствор нейтрализуют, перемешивая со смолой Amberlit IRC50 (Н4) (7,5 г), затем смолу удаляют фильтрованием и промывают метанолом (25 мл). Фильтрат и промывочную

0 жидкость перемешивают с обесцвечивающим углем (2 г) и цеолитом (2 г) 15 мин. затем раствор делают прозрачным фильтрованием и концентрируют до пены под вакуумом. Кристаллическую сахаролозу получают, по5 мещая пену в атилацетат (100 мл), фильтруя, промывая этияацетатом (25 мл) и высушивая под вакуумом 12 ч при 40°С. Выход 23,1 г (94%),

Пример 6. Хлорирование 6-бензоата 0 сахарозы тионилхлоридом и пиридином в 1,1,2-трихлорэтане.

Раствор 6-бензоата сахарозы (10,0 г, 1,00 МЭ) в пиридине (16,3 мл, 9,00 МЭ) по каплям прибавляют к перемешиваемому ох5 лажденному раствору тионилхлорида (12,3 мл, 7,50 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (80 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры ниже 10°С. Образуется белый осадок. Прибавление занимает 20 мин. Сус0 пензйю осторожно нагревают 1 ч до кипения с обратным холодильником. При температуре около 40°С все твердые части- - цы растворяются и получается оранжевый растврр. Смесь кипятят 2 ч с обратным хо5 лодильником (112°С), контролируя с помощью ТСХ (см. ниже). Смесь охлаждэют до комнатной температуры и раствор концентрированного гидроксида аммония (20 мл) в метаноле (20 мл) прибавляют медленно при охлаждении. Экзотермическая реакция повышает температуру до 60°С, и смесь перемешивают при этой температуре 1 ч. При- бавляют воду (40 мл), и после перемешивания 20 мин при бО°Сфазы разделяются. Органическую фазу концентрируют до сухого остатка и получают 12,9 г 6-бензоата сахаролозы в виде коричневого твердого соединения, которое прямо превращают в сахаролозу (пример 7). Система ТСХ.

Образец реакционной смеси (0,5 мл) прибавляют к 1,0 мл раствора, содержащего смесь концентрированный гидроксид аммо- ния;метанол 1:1, и смесь перемешивают 30 мин при 60°С. Образец (2 мл) наносят в виде пятна на силикагелевую ТСХ-пластинку и подвергают хроматографированию смесью дихлорметан:метанол:уксусная кислота 20:5:0,2. Проявляют УФ-светом, опрыскиванием 5% этанольным раствором серной кислоты и обжигом.

Пример 7. Получение и выделение сахаролозы из сырого 6-бензоата сахаролозы.

Сырой 6-бензоат сахаролозы (12,9 г, из примера 6) перемешивают с метанолом (100 мл), содержащим метилат натрия (0,40 г), при комнатной температуре. Через 1 ч образуется темно-коричневый прозрачный раствор, и через 2 ч реакция завершается по .данным СХГ (силикагель, элюент дихлорме- тан:метанол:уксусная кисл.ота 20:5:0,2. рН доводят до 7,2 перемешиванием с 5,0 г ионообменной смолы Amberlite IRC5CH , смолу отфильтровывают и промывают метанолом, Фильтрат обрабатывают порошком активированного угля (1,0 г), перемешивают 1 ч при комнатной температуре, фильтруют и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют до коричневого масла (14,2 г).

Масло подвергают 8-стадийной проти- воточной жидкостной экстракции этилаце- татом (150 мл) и водой (250 мл). Менее полярные примеси экстрагируются этила- цетатом, а сахаролоза и более полярные примеси - водной фазой. Водную фазу концентрируют под вакуумом до 25 мл подвер- гают 4-стадийной противоточной экстракции 2-бутаноном (30 мл) и водой (10 мл). 2-Бутэноновую фазу концентрируют до твердой сахаролозы, которую сушат под вакуумом. Выход 5,0 с г. Анализ: 92,4% сахаролозы, менее 2% хлорированных углеводных примесей.

Методика ЖХВД-анализа, Образец сахаролозы анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Компоненты образца разделяют на обращеннофазовой, октаде- цилсилановой ЖХВД-колонке, с использованием смеси ацетонитрил/вода 12:88 в качестве подвижной фазы, с нарастанием градиента потока от 0,6 до 1,8 мл/мин. Детектор - дифференциальный рефрактометр. Образец анализируют против известного сахаролозного стандарта и стандартов 5 примесей для определения состава в мас.%.

Примере, Хлорирование 6-бензоата

0 сахарозы тионилхлоридом и 3-пиколином в 1,1,2-трихлорэтане.

Раствор 6-бензоата сахарозы (10,0 г, 1,00 МЭ) в 3-пиколине (17,6 мл, 8,0 МЭ) по каплям прибавляют к перемешиваемому ох5 лажденному раствору тионилхлорида (12,3 мл, 7,50 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (40 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры 20±2°С. Получают бледно- желтый мутный раствор. Смесь медленно

0 нагревают до температуры кипения (110°С)

в течение 1 ч и еще 1 ч кипятят с обратным

холодильником. Реакцию контролируют с

помощью ТСХ (см. методику в примере 5).

Смесь (около 70 мл) охлаждают до 30°С,

5 переносят в капельную воронку и по каплям при перемешивании прибавляют к насыщенному водному раствору аммиака (40 мл) при охлаждении, Прибавляют 10 мин, поддерживая температуру ниже 30°С. Смесь

0 нагревают 20 мин до 60°С, после чего фазы разделяют. Органическую фазу концентри- руют до сухого остатка под вакуумом, получая 12,6 г сырого продукта, который, по данным ЭХВД, содержит 57,4% 6-бензоата

5 сахаролозы (выход 63,3%).

Методика ЭХВД-анализ-а. Образцы б-бензоата сахаролозы анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).

0 Компоненты образца разделяют на обращеннофазовой, октадецилсилановой ЖХВД-колонке, с градиентным элюирова- нием от 24% метанола (76% буфера 0,01 М К2НР04 с рН 7,5) до 69,5% метанола (40,5%

5 буфера). Детектирование по поглощению УФ-света при 254 нт. Образцы анализируют против стандартного 6-бензоата сахаролозы известного состава и чистоты для определения массового процентного состава.

0 Хроматографическую чистоту рассчитывают также из общего хроматографического профиля пиков.

Профиль реакции.

Изучен профиль реакции при SOCI25 ТСК-пиколиновом хлорировании 6-бензоата сахарозы. Реакцию проводят с использованием 50,0 г (1,0 МЭ) 6-бензоата сахарозы, 88,0мл (8,0 МЭ) 3-пиколина, 60.6 мл (7,5 МЭ) SOCI2 и 200 мл ТСЕ в соответствии с основными принципами описанной выше методики. Аликвоты реакционной смеси отбирают через определенные интервалы и анализируют с помощью ЖХВД на хлордезоксиса- харозные производные. Было обнаружено, что образование 6-бензоата сахаролозы (тосбена) достигает максимума через 1 ч кипячения с обратным холодильником при периоде повышения температуры 1 ч. Продолжение нагрева приводит к потере 6-бензоата сахаролозы и образованию других хлорированных продуктов.

Пример 9. Хлорирование 6-бензоата сахарозы тионилхлоридом и пиридином в 1,1,2-трихлорэтане: выделение 50 г кристаллического 6-бензоата сахаролозы.

6-Бензоат сахарозы (50,0 г, 1,00 МЭ) растворяют в пиридине (72,5 мл, 8,00 МЭ) при нагреве. Раствор охлаждают до комнатной температуры и по каплям, при перемешивании и охлаждении ледяной водой, прибавляют в раствор тионилхлорида (60,6 мл, 7,50 МЭ) в 1,1,2-трихлорэтане (200 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры 30°С. Прибавление занимает 17 мин. Результирующий оранжевый раствор линейно нагревают до 109°С в течение 40 мин, с выделением газа при 90°С. Смесь кипятят 70 мин с обратным холодильником и затем охлаждают до 40°С.

Смесь хлорирования (около 325 мл) переносят в капельную воронку и по каплям прибавляют к концентрированному водному аммиаку (190 мл), поддерживая температуру ниже 30°С охлаждением льдом; прибавление занимает 40 мин; Двухфазную систему нагревают при 60°С 1 ч при энергичном перемешивании. Фазы разделяют и водную фазу промывают 1,1,2-трихлорэта- ном (25 мл). Соединенные органические фазы фильтруют для удаления суспендированных твердых частиц и концентрируют под вакуумом до пены. Выход 55,6 г, 58,3 %, с корректировкой на 6-бензоат сахарозы. Анализ: 57,8% 6-бензоата сахаролозы, 5,8% дихлорированного 6-бензоата сахарозы и 16,3% тетрахлорированного 6- бензоата сахарозы.

Часть сырого продукта (25,0 г) растворяют в дихлорметане (100 мл) и при кипячении с обратным холодильником 30 мин обрабатывают активированным углем. Раствор фильтруют через слой цеолита, который промывают дихлорметаном (50 мл). Фильтрат концентрируют приблизительно до 80 мл и выпаривают 2 дня при комнатной температуре. Результирующие резиноподоб- ные кристаллы суспендируют в холодном дихлорметане (40 мл), фильтруют, промывают дихлорметаном (20 мл) и сушат. Выход:

8,62 г. Анализ: 89,5% 6-бензоата сахаролозы, 5,7% дихлорированных 6-бензоатоо сахарозы.

Приме р 10. Хлорирование 6-бензоата 5 сахарозы тионилхлоридом и пиридином в 1,2-дихлорэтане.

Раствор низкокачественного 6-бензоата сахарозы (20,0 г, 1,00 МЭ, анализ: 80,5% ; 6-бензоата сахарозы, 18,5% сахарозы) в пи0 ридине(30,8 мл, 8,50 МЭ) по каплям прибавляют к охлажденному перемешиваемому раствору тионилхлорида (24,6 мл, 7,50 МЭ) в 1,2-дихлоратане (80 мл) в течение 20 мин, поддерживая температуру ниже 15°С. Пол5 уча ют густую белую пасту, которую оставляют на 15 мин нагреваться до комнатной температуры, и затем осторожно нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Кипячение с обратным хо0 лодильником продолжают 13ч, контролируя ход реакции методом ТСХ (см. методику в примере 5).

Реакционную смесь охлаждают до 10°С и прибавляют 80 мл смеси концентрирован5 ный водный аммиак:метанол 1:1, поддерживая температуру ниже 30°С. Смесь нагревают при 50°С 1 ч и затем прибавляют воду (40 мл). Фазы разделяют и водную фазу . экстрагируют 1,2-дихлорэтаном при 50°С,

0 Объединенные органические фазы экстрагируют водой (40 мл) и концентрируют до масла (31,0 г) под вакуумом.

Масло превращают в сахаролозу деаци- лированием в метанольном метилате на5 трия по стандартной методике и получают коричневую пену, содержащую 8,25 г сахаролозы с выходом 57,7% из 6-бензоата сахарозы.

П р и м е р 11. Хлорирование сахарозы

0 тионилхлоридом и пиридином в 1,1,2-трихлорэтане,

Гетерогенную смесь сахарозы (1 г) и пиридина (2,3 мл, 10 МЭ) обрабатывают тионилхлоридом (1,7 мл, 8 МЭ) в

5 1,1,2-трихлорэтане (4 мл) при 0°С. Реакционную сйесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем нагревают 16 ч при 95°С. Раствор нейтрализуют метаноль- ным аммиаком, концентрируют до сиропа и

0 ацилируют уксусным ангидридом и пиридином 6 ч при комнатной температуре, Раствор концентрируют, помещают в эфир, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до сиропа (1,5 г).

5 ГЖХ-анализ показывает, что это смесь парацетатоа 4Д1 ,6 -тетрахлор-4,6,1,6- тетрадеэоксигалактосахарозы (26.4%), 4,6,6 трихлор-4,б,6 -тридезок.сигалэкто- сахарозы (8,3%) и б,6 -дихлор-6,6 -дмдезок- сисахарозы (17,0%).

П р и м е р 12. Хлорирование 6-ацетата сахарозы.

6-Ацетат сахарозы (500 г, чистота около 80%) растворяют в пиридине (950 мл) и раствор добавляют в перемешиваемый раствор тионилхлорида (730 мл) в 1,1,2-трихлорэта- не (ТСЕ, 2000 мл) в течение 90 мин, поддерживая температуру ниже 20°С. Затем реакционную смесь нагревают до кипения 2 ч и кипятят 90 мин с обратным холодильни- ком (112°С). Смесь затем охлаждают приблизительно до 10°С и в течение 30 мин прибавляют воду (1000 мл), поддерживая температуру ниже 20°С. Затем в течение 60 мин прибавляют аммиак (уд. вес 0,880, 1700 мл) и воду (500 мл), поддерживая температуру ниже 30°С. Затем смеси дают отстояться, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют смесью ТСЕ и пиридина (4:1, 500 мл). Соединенные органические экс- тракты концентрируют при 55°С приблизительно до отбора 1,5 л дистиллята и охлаждают приблизительно до 20°С. Затем прибавляют уксусный ангидрид (500 мл) и смесь нагревают до 60°С. Затем дополни- тельно отгоняют растворитель (1000 мл), прибавляют ксилол (2000 мл) и отгонку продолжают до удаления еще 1000 мл дистиллята, Прибавляют еще 1000 мл ксилола, смесь охлаждают приблизительно до 25°С и прибавляют воду (1000 мл). Смеси дают отстояться и охлаждают ее до 5°С 2ч. Продукт собирают, промывают ксилолом (500 мл) и сушат (псевдоожиженный слой при 40°С). Выход 570 г (влажный); 524 г (сухой); моляр- ный выход 65%. Анализ: 78,5% {методом ЖХВД по примеру 4) с 13% кристаллизационного ксилола.

Пример 13 (а). Получение 4, 6-ди-О- ацетилсахарозы.

К раствору 6-ацетата сахарозы (10 г) в пиридине (65 мл) прибавляют изопропени- лацетат (30 мл) и липазу Р Amano (20 г) и реакционную смесь выдерживают 6 дней при 60°С. ТСХ показывает смесь 1:1 6-0-аце- тилсахарозы и 4, б-ди-0-ацетилсахарозы и более подвижного компонента, предположительно триацетата сахарозы. Фермент отфильтровывают и фильтрат концентрируют до половины объема. Прибавляют све- жий фермент {15 г) и пиридин (20 мл) и реакционную смесь нагревают 24 ч при 60°С. ТСХ (этилацетат:ацетон:вода 8:6:1) показывает выход около 80% 4,6-ди-О-ацетил- сахарозы с небольшими количествами 6-0-ацетилсахарозы и двух более неподвижных компонентов, Фермент отфильтровывают, фильтрат концентрируют до сиропа совместной отгонкой с толуолом, элюируют из колонки с силикагелем ацетоном и затем

ацетоном с 1% воды и получают 4.6-ди-0- ацетилсахарозу (5,2 г, 47%).

Г р и м е р 13. (Ь). Превращение 6,4 -ди- ацетата сахарозы в сахаролозу.

Раствор 6,4 -диацетата сахарозы (100 мг) в пиридине (0,5 мл) обрабатывают тио- нилхлоридом (0,2 мл) в 1,1,2-трихлорэтане (1,5 мл) снача.ла 0,5 ч при 0°С, затем 4 ч при 95°С. Реакционную смесь разбавляют мети- ленхлоридом (20 мл), промывают холодным водным раствором карбоната натрия и затем водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют совместной отгонкой с толуолом и затем обрабатывают 1М раствором метилата натрия в метаноле (рН 10,0) 4 ч при комнатной температуре. ТСХ-анализ (этилацетат:ацетон:во- да 8:6:1) выявляет сахаролозу как основной продукт, который очищают хроматографи- рованием и си лика геле и охарактеризовыва- ют 1Н-ЯМР-спектроскопией,

Сравнительный пример 1. Хлорирование 6-ацетата сахарозы тионилх- лоридом и пиридином в 1,2-дихлорэтане с использованием 9 МЭ тионилхлорида и 5 МЭ пиридина на МЭ-6-ацетата сахарозы.

6-Ацетат сахарозы (5 г, чистота около 80%) помещают в пиридин (5,6 мл, 5 МЭ) и по каплям в течение 30 мин прибавляют в перемешиваемый раствор тионилхлорида (9,1 мл. 9 МЭ) в 1,2-дихлорэтане (25 мл), поддерживая температуру -5°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и за 1 ч нагревают до кипения с обратным холодильником (83°С). Раствор кипятят 20 ч с обратным холодильником и затем концентрируют до половины объема. Концентрат прибавляют к холодной смеси аммиака (уд. вес 0,880,20 мл) и метанола (20 мл) и нагревают 45 мин при 45°С. Затем раствор концентрируют до сиропа и экстрагируют смесью бутанона (50 мл) и насыщенного водного хлорида аммония (50 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют бутаноном (50 мл), органические фазы объединяют, обеспечивают ионообменной смолой Duollte DMF (H+/OH) и концентрируют до сухого остатка. ЖХВД-анализ остатка по методике примера 1 показывает превращение 6-ацетата сахарозы в сахаролозу и 6- ацетат сахаролозы. вместе около 5%.

Сравнительный пример 2. Хлорирование 6-бензоата сахарозы 1,07 МЭ тионилхлорида и 0,1 МЭ 3-пиколина на МЭ оксигрупп в 1,1,2-трихлорэтане.

6-Бензоат сахарозы (2,50 г, 0,10 МЭ) растворяют в 3-пиколине (4,40 мл, 0,8 МЭ) и по каплям в течение 5 мин при 15°С прибавляют в раствор тионилхлорида (30,3 мл, 7,50 МЭ) в 1.1,2-трихлорэтане (100 мл). Затем к

раствору в течение 30 мин при 15°С частями прибавляют твердый 6-бензоат сахарозы (22,5 г, 0.90 МЭ, т.е.еее в сумме 1,0 МЭ гептаоксисоединения). Повышение температуры не наблюдается. 6-Бензоат сахарозы растворяется легко с образованием прозрачного бледно-голубого раствора с обильным выделением газа. Смесь нагревают с обратным холодильником до кипения (110°С) 50 мин и кипятят с обратным холодильником 7,2 ч,контролируя ход реакции с помощью ТСХ (см. методику по примеру 4).

Наблюдается значительное разложение, и из-за этого реакция прекращается через 7,2 ч.

Смесь хлорирования охлаждают до 20°С и по каплям в течение 1 ч прибавляют концентрированный водный раствор аммиака (200 мл),, охлаждая смесь до 30°С. После перемешивания 4 ч при комнатной температуре прибавляют воду (100 мл) и разделяют фазы. Органическую фазу концентрируют под вакуумом до черного масла (11,1 г), содержащего 22,2% 6-бензоата сахаролозы, а в качестве остальной части - остаточный пиколин и различные продукты разложения,

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить сахаролозу более простым способом с высоким выходом.

Формула изобретения

Т. Способ получения сахаролозы, включающий взаимодействие 6-защищенного производного сахарозы с хлорирующим агентом в присутствии азотного основания в среде хлорированного углеводорода с последующим удалением 6-заместителя, о т- л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве хлорирующего агента используют тионилхлорид, в качестве хлорированного углеводорода частично хлорированный этап, в качестве азотного

5. основания пиридин или алкилпиридин и процесс проводят при отношении молярных эквивалентов тионилхлорида к свободным оксигруппам 6-защищенного производного сахарозы 0,9:1 - 1,2:1. и отношении молярно го эквивалента основания к каждому молярному эквиваленту свободных групп 1:1- 1,4:1,

2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что отношение молярных эквивалентов

5 тионилхлорида к каждому молярному эквиваленту свободных оксигрупп равно 1:1 - 1,1:1.

3.Способ по пп. 1и2, отличаю- щ и и с я тем, что отношение молярных

0 эквивалентов основания к каждому молярному эквиваленту свободных оксигрупп равно 1:1 -1,3:1.

4.Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ющ и й- с я те№. что акачестве частично хлорирован5 ного этана используют 1,1,2-трихлорэтан.

5.Способ по пп. 1-4, отличающий- .с я тем, что в качестве 6-защищенного производного сахарозы используют 6-сложный

.эфир, 6-простой эфир или 6,4-диэфир саха- 0 розы.

6.Способ по пп. 1-6, отличающийся тем, что в качестве 6-защищенной сахарозы используют 6-ацетат, 6-бензоат сахарозы или рафинозу.

5 П р и ори.тет по признакам:

16,09.88-хлорирование 6-защищенных производных сахарозы.

27.09.88-получение 4,6-диэфиров сахарозы.

Использование: в качестве подслащивающего средства. Сущность изобретения: продукт сахаролоза, выход 94%. Реагент 1: 6-защищенное производное сахарозы. Реагент 2: тионилхлорид. Условия реакции: в присутствии основания пиридина или алки- пиридина, в среде частично хлорированного этана при соотношении молярных эквивалентов тионилхлорида, основания и каждого молярного эквивалента свободных оксигрупп 6-защищенного производного сахарозы, равном 0,9-1,2:1-1,4:1 соответственно. 5 з.п.ф-лы, 1 табл.