Способ получения 3- кетоандростенов Советский патент 1985 года по МПК C07J1/00 C07J31/00 

Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений, а именно 3-кетоандростенов общей формулы -р где R, и R 2 - низший алкил, циклогексил, фенил; - двойная или простая связь, R - водород, при условии, что R j и R 2 различные , обладающих ценными фармакологически ми свойствами. Цель изобретения - получение новых стероидных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Пример 1. 17-(Этилтио)-9фтор-11 /3-окси-17- (метилтио) -андроста-1., 4-диен-З-он. A.11/3 -Ацетилокси-9-фторандрост 1,4-диен-З,17-дион. Раствор 9-фтор-1Ш-оксиандроста1,4-диен-З,17-диона (5,0 г) в смеси уксусной кислоты (60 мл) и уксусног ангидрида (60 мл), содержащего пара толуолсульфокислоту (2,5 г), выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют ацетат натТ1ИЯ (2,5 г) и полученную смесь концентрируют в вакууме при 35-40 0. Остаток разбавляют водой (150 мл)и твердую часть выделяют фильтрование промывают водой и сушат в вакууме до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого продукта (5,0 г) с соответствующими спектрал ными характеристиками. Исследования (силикагель, хлороформ - этилацетат, 95:5) показали присутствие небольшого количества исходного стероида в качестве единственной заметной примеси. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный из смеси ацетон - гексан, плавится при 173-174 B.11 -Ацетилокси-17, 17-бис(ме тилтио) 9-фторандроста-1 ,4-диен-З-он К раствору 11й-ацетилокси-9фторандроста-1,4-диен-З-она (5,0 г) 32 в смеси уксусной кислоты (25 мл) и дихлорметана (25 мл), содержащего метантиол (2,5 мл), добавляют перегнанный эфират трехфтористого бора (0,5 мл), а затем полученную смесь перемешивают в течение од-, ного часа.. Затем добавляют воду (150 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, насыщенным раствором NaHCO и водой, сушат над безводным сульфатом магния № выпаривают. Остаток адсорбируют на колонке с силикагелем (30 г). В результате последовательного элюирования колонки смесью хлороформ -.гексан (4:1), хлороформом и смесью хлороформ - этилацетат (95:5 и 9:1) получают прореагировавший стероид, содержащий производные тиола в качестве примесей (3,0 г), указанное в заглавии соединение (1,7 г) и непрореагировавший исходный материал. После кристаллизации 1,7 г материала из смеси ацетон гексан получают 1,2 г материала с т.пл. 220-222 С с соответствующими спектральными характеристиками. С. .Ацетилокси-9-фтор-1 7(метилтио)-андроста-1,4,16-триен3-он. 11р-Ацетилокси-17, 17-бис-(метилтио) -9-фторандроста-1 ,4-диен-З-он (1,1 г) суспендируют в сухом дизтилбензоле (30 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 20 мин, полученньй раствор охлаждают, выливают в колонку с силикагелем (15 г) и колонку элюируют последовательно смесью хлороформ - гексан (7:3), хлороформом и смесью хлороформом - зтилацетат (95:5) до выделения указанного в заглавии соединения (900 мг) и 1 1/3-ацетилокси9-фторандроста-1,4-диен-З,17-диона (120 мг). В результате кристалли-. зации 900 мг материала из смеси этилацетат - гексан получают 800 мг материала с т.пл. 192-194 С с соответствующими спектральными характеристиками. Д. 11/ -Aцeтилoкcи-17-(этилтиo)9-фтop-1 7-(метилтио)-андроста-1,4диен-3-он. К раствору 11/3-ацетилокси-9-фтор17-(метилтио)-андроста-1,4-диен3-она (632 мг) в сухом дихлорметане (20 мл), содержащем сухой этантиол (0,6 мл), добавляют эфират трехфтористого бора (0,25 мл). Спустя один час, полученную смесь добавля ют к раствору NaHCO} и экстрагирую хлороформом, Хлороформовый раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния к выпаривают до получения указанного в заглавии соединения (620 мг), загрязненного небольшим количеством 11/5-ацетилокси-9-фторандроста-1,4диен-3,17-диона. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный из смеси аце тон :гексан, имеет т.пл. 140-142 С и соответствующий ЯМР-спектр. Е. 17-(Этилтио)-9-фтор-11A-oкcи 17-(мeтилтиo)-aндpocтa-1 ,4-диен3-он. Раствор 11/3-ацетилокси-1 7-(этил тио) - Э-фтор-1 7 - (ме тилтио) -андроста 1,4-диен-З-она (620 мг) в смеси метанола (20 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) перемешивают в -атмосфере азота с ЗМ водной гидроокисью натрия (1,5 мл). Спуст 18 ч добавл ют небольшой избыток уксусной нислоть. Полученную смесь концентрируют в вакууме,, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, сушаг, выпаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем (10 г), элюируя колонку последовательно смесью хлороформ - гексан (4:1), хлороформом и смесью хлороформ - этилацетат (95:5) до выделе ния указанного в заглавии соединения (550 мг). После кристаллизации его из смеси этилацетат - гексан и сушки при 110°С, 0,3 мм рт.ст. в течение 7 ч получают аналитический образец с т.пл. 275 С с разлож нием (сжимается приблизительно с 200 С, плавление начинается приблизительно при 220 С и становится сильнее до тех пор, пока спонтанно не плавится при 275 С с разложением) с соответствующими спектральными характеристиками. ЯМРспектр показывает, что.имеется, в основном, смесь 1:1 двух 17-стерео изомеров. Элементный анализ, %: Найдено, %. С 64,16; Н 7,69; F 4,59; S 15,49. 534 йычислено, %: С 64,35; Н 7,61; F 4,63,- S 15,62. Пример 2. 17-(Этилтио)-9фтор-11/3-окси-17- (фенилтио ) -андроста-1,4-диен-З-он, изомер А. А. 11/3-Ацетилокси-9-фторандроста1,4-диен-З,17-дион. Раствор 20 г 9-фтор-11/3-оксиандроста-1,4-диен-З,17-диона, 120 мл ледяной уксусной кислоты, 120 мл уксусного ангидрида и 5 г пара-толуолеульфокислоты перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч. Полученный раствор гасят 5 г ацетата натрия. Растворитель частично удаляют в вакууме при 35-40 С и полученную взвесь разбавляют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, насыщенным бикарбонатом натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения указанного в заглавии соединения. Его кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан до получения 20 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 171-174 С с соответствующими спектральными характеристик ами. В. 11 -Ацетилокси-17, 17-бис(этилтио)-9-фторандроста-1,4-диенЗ-он. Раствор 20 г (55,5 ммоль) 11/3-ацетилокси-9-фторандроста1,4-диен-З,17-диона в 75 мл сухого дихлорметана и 75 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают с 10 мл этантиола и 2 мл эфирата трехфтористого бора при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 2,0 ч полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают водой, насьпценным раствором бикарбонат натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и вьтаривают в вакууме. Смолистый остаток растворяют в смеси 1;1 хлороформ - гексан и хроматографируют на колонке со 150 г силикагеля, элюируя ее последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1, 6:4 и 7:3), хлороформом, смесью хлорофо этилацетат (5:95 и 1:9) и смесью метанол - хлороформ (1:9) до получения 9,5 г непрореагировавшего 11р-ацетилокси-9-фтор-андроста-1,4диен-3,1 7-диона, .8,2 г прореагировавшего стероидального продукта и 5,2 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 246-250 С с соответствующими спектральными характеристиками.

С. 11Й-Ацетилокси-17-(этилтио)Э-фторандроста-1,4,16-триен-З-он.

Суспензию 5,2 г 1lp-ацетилокси17, 17-бис-(этилтио)-9-фторандрост1,4-диен-З-она в 85 мл-сухого диэтилбензола перемешивают при 180 С (температура масляной бани) в течение 1 ч; суспензия постепенно переходит в гомогенньй раствор по мере нагревания. Полученньй раствор охлаждают до О С и выпавшую в осадок твердую часть отфильтровывают и сушат в вакууме до получения 3,6 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 211-215 С с соответствующими спектральными характеристиками.

Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 30 г силикагеля, элюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1) и хлороформом до получения еще 0,4 г указанного в заглавии соединения.

Д., 11/3-Ацетилокси-17-(этилти6)9-ФТОР-17-(фенилтио)-андроста-1,4диен-3-он.

Раствор 1,2 г (2,97 ммоль) 11й-ацетилокси-17-(этилтио)-9фторандроста-1,4, 16-триен-З-она, 18 мл сухого дихлорметана и и,8 мл тиофенола охлаяздают до -20 С в атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора. Раствор перемешивают при (-10) - (-20)°С в течение 2 ч.в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения смол Ее растворяют в смеси хлороформ гексан (1:1) и хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г), злюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1), хлороформом смесью хлороформ - этилацетат (95:5) и смесью хлороформ - метанол (9:1) до получения 1,0 г неочищенного указанного в заглавии соединения. Его растворяют в минимальном количестве этилацетата и оставляют при комнатной температуре на 2 дня. Твердую часть, выпавшую 5 в осадок, фильтруют до получения 480 мг указанного в заглавии соединения с т.пл. 152-158 0 с соответствующими спектральными характеристиками.

0 Е. 17-(Этилтио)-9-ФТОР-11/3-ОКси-17-(фенилтио)-андроста-1,4-диен3-он, изомер А.

Поток азота пробулькивают через раствор 560 мг 11й-ацетилркси-175 (этилтио)-9-фтор-17-(фенилтио)андроста-1,4.-диен-3-она в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (15 мл) и воды (1,0 мл) в течение 15 мин, затем добавляют гидроокись 0 натрия (12%, 1,2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч, подкисляют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения твердого продукта. Его промывают небольшим количеством воды до получения 480 мг указанного в заглавии соединения. В результате перекристаллизации из смеси ацетон - гексан получают 400 мг аналитического образца с т.пл. 272273 С с разложением, с соответствующими спектральными характеристиками.

Элементный анализ, %:

Найдено, %: С 68,37; Н 7,00, F 4,08; S 13,56.

C2jH,,FO,S2.

Вычислено, %: С 68,61; Н 7,04; 0 F 4,02; S 13,57.

Пример 3. 17-(Зтилтио)-8фтор-11 -окси-17-(фенилтио)-андроста-1,4-диен-З-он, изомер В.

А. 11й-Ацетилокси-17, 17-бис5 (фенилтио)-9-фторандроста-1,4-диен3-он..

Раствор 8,5 г 11 и-ацетилокси-9фторандроста-1,4-диен-З,17-диона (пример 1 А) в 60 мл сухого дихлор0 метана и 60 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают с 8,0 мл тиофенола и 1,5 мл зфирата трехфтористого бора при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3,5 ч.

5 Полученный раствор разбавляют

дихлорметаном, промывают водой, насьш1енным бикарбонатом натрия и водой, сушат над безводным сульфа7

том натрия и выпаривают в вакууме. Смолистый остаток растворяют в смеси хлороформ - гексан (7:3) и хроматографируют на колонке с силикагелем (100 г), элюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (7:3), хлороформом, смесью хлороформ - этилацетат (9:1) и хлороформ - метанол (9:1) до получения 4,8 г непрореагировавшего 11 ацетилокси-9-фтор-андроста-1,4-диен3,17-диона, 3,0 г прореагировавшего стероидального продукта и 1,5 г указанного, в заглавии соединения с т.пл. 233-235 С с соотве ствующими .спектральными характеристиками.

B.11/5-Ацетилокси-9-фтор-17(фенилтио)-андроста-1,4,1б-триен3-он.

Суспензию 1,5 г 1Ш-ацетилокси17, 17-бис-(фенилтио)-9-фторандроста-1,4-диен-З-она в 25 мл.сухого диэтилбензола перемешивдют при 185-190°С (температура масляной бани) в течение 1 ч. Суспензия постепенно переходит в гомогенный раствор в процессе нагревания. Полученный раствор охлаждают до О С. Выпавшую в осадок твердую часть отфильтровывают и сушат в вакууме до получения 0,9 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 228229 С с соответствующими спектральными характеристиками.

Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 25 г силикагеля, элюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1) и смесью хлороформ - этиладетат (1:9 до получения еще 0,25 г указанного в заглавии соединения.

C.1 ф-Ацетилокси- 7-(этилтио)9-фтор-17-(фенилтио)-андроста1,4-диен-З-он, изомер В.

Раствор 1,0 г 11Д -ацетилокси9-фтор-17-(фенилтио)-андроста-1, 4,6-триен-З-она, 12 мл сухого дихлорметана и 0,5 мл этантиола охлаждают до -10°С в атмосфере азота Затем добавляют эфират трехфтористго бора. Полученный раствор перемешивают при в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Полученный раствор разбавляют дихлорметаном, промвают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпари893538

вают в вакууме до получения пенообразного твердого продукта. Его растворяют в хлороформе и хроматографируют на двух предварительно 5 обработанных пластинках силикагеля для тех (Е. Merk, 20 см-20 см«2мм, смесь этиладетат - хлороформ 1:4 для проявления) до получения 800 мг слегка загрязненного соединения, 10 указанного в заглавии. Его кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан до получения 500 мг указанного в заглавии соединения с т.пл. 145НВ С с соответствующими спектральtS ными характеристиками.

Д. 17-(Этилтиo)-9-11/ -oкcи-17(фенилтио)-андроста-1,4-диен-З-он, изомер В.

Поток азота пробулькивают сквозь 20 раствор 545 мг 1ф-aцeтилoкcи-17(этилтиo)-9-фтop-17-(фeнилтиo)aндpocтa-1 ,4-диен-З-она в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (15 мл) и воды (1,0 мл) в течение 25 15 мин. Затем добавляют гидроокись натрия (12%, 1,2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч, Полученный раствор подкисляют уксусной кислотой и растворитель выпаривают в вакууме до получения твердого продукта. Его смачивают небольшим количеством воды и фильтруют. Твердую часть перекристал,. лизовывают из смеси ацетон - гексан до получения 370 мг аналитического образца с т.пл. 263-264 0 с разложением, с соответствующими спектральными характеристиками, д Элементный анализ, %:

Найдено, %: С 68,73, Н 6,81; F 4,04; S 13,52. .

Вычислено,%: С 68,61i Н 7,04, 5 F 4,021 S 13,57.

Пример 4. 17-(Бутилтио)17-(этилтио)-9-фтор-11 -оксиандроста- 1 ,4-диен-З-он.

А. 11 -Aцeтилoкcи-17-(бyтилтиo)g 17-(этилтио)-9-фторандроста-1,4-диен-З-он.

Раствор 11Э-aцeтилoкcи-17-(этилтиo)-9-фтopaндpocтa-1 ,4,16-триен-З.она (700 мг, см, пример 1ГС и

н-бутантиола (271 мг) охлаждают и пе55ремешивают в бане при (-40) - (-45)С, добавляют свежеперегнанный эфират / трехфтористого бора (0,3 мл). Спустя 2 ч, при (-40) - (-45)°С раствор постепенно нагревают до 10 С в течение 1,5 ч. Затем смесь разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно насьпценным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом и выпаривают, в результате чего получают неочищенный указанный в заглавии продукт. Этот материал хроматографируют на колонке с силикалегем (20 г), элюируют колонку смесями хлороформ - гексан (1:1, 1:4), хлор формом и смесью хлороформ - этилаце тат (95:5) до получения указанного в заглавии соединения. Исследования ЯМР-спектра и поведения ТСХ показывает, что в этом материале имеются значительные количества исходного стероида, который трудно отделим от более полярного изомерного продукта в исследованных системах тех. В этих ТСХ условиях достигаетс частичное разделение двух 17-изомеров, В. 17-(Бутилтио)-17-(этилтио)9-фтор-11В-оксиандроста-1,4-диен3-он. 11М-Ацетилокси-17-(бутилтио) 7-(этилтио)-9-фторандроста-1,4диен-3-он (9.25 мг) растворяют в сме си метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл). Раствор перемешивают продувают азотом и добавляют 3, ОМ гидроокись натрия. Спустя 2 ч добавляют небольшой избыток уксусной кислоты и затем полученную сме концентрируют в вакууме. Ее разбавл ют водой (150 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения указанного в заглавии соединения (870 мг). Исследование ЯМР-спектра и поведения тех этого соединения показывает наличие некоторого количества 17-(эт тио)-9-фтор-11р-оксиандроста-1,4, 16-триен-З-она и двух 17-стероизом ров указанного в заглавии соединения. Этот материал наносят на 42,0 мм Мегк пластины силикагеля и пластины проявляют дважды смесью хлороформ - этилацетат (7:3). Продукты с верхней 1/3 и нижних 2/3 ши рокой полосы выделяют отдельно, экс рагируя смесью хлороформ - метанол (3:1) до получения соответственно 310 340 и 527 мг твердого продукта. После кристаллизации 340 мг твердого , продукта из смеси этилацетат - гексан (1:1) и сушки (10СЯс, 0,3 мм рт. ст. , 20 ч) получают аналитический образец указанного в заглавии соединения (281 мг) с т.пл. 118-125с с соответствующими спектральными хара теристиками. Элементный анализ, %: Найдено, С 66,10; Н 8,19, F 4,01; S 13/98. C,jH,FO,S2. Вычислено, %: С 66,33;- Н 8,24; F 4,20; S 14,16. Пример 5. 17оС-(Этилтио)9-фтор-11А-ОКСИ-17-(метилтио)-андроста-1,4-диен-З-он. A.11/ -Ацетилокси-17о| -(этилтио)9-фтор-11-окси-17-(метилтио)-андроста-1,4-диен-З-он. Раствор 11/3-ацетилокси-9-фтор17-(метилтио)-андроста-1,4,16-триенЗ-она (2,1 г) в сухом дихлорметане (45 мл), содержащий сухой зтантиол (1,5 мл), охлаждают в бане при температуре, около -40с (баня с сухим льдом -ацетонитрилом), добавляют эфират трехфтористого -бора (1,5мл). Спустя 2 ч при -40 С реакцию гасят, добавляя 10%-ный раствор карбоната натрия при интенсивном перемешивании при низкой температуре. Затем смесь нагревают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты объединяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения указанного в заглавии соединения с количественным выходом (2,38 г). После кристаллизации этого твердого продукта из смеси ацетон - гексан получают аналитический образец (1,8 г) с т.пл. 170172 С с соответствующими спектральными характеристиками. B.17м-(Этилтио)-9-фтор-11 -окси-17-(метилтио) андроста-1,4-диенЗ-он.Раствор 11/3-aцeтилoкcи-17й-(этилтиo)-9-фтор-17 - (метилтио)-андроста1,4-диен-З-она (1,85 г) в смеси метанола (15 мл) перемешивают с ЗМ раствором гидроокиси натрия (2,5 мл) в течение ч. Затем добавляют умеренный избыток уксусной кислоты и полученную смесь концентрируют в вакууме до получения взвес (около 10 мл). Ее разбавляют ледяной водой, выпавший осадок выделяют фильтрованием, промывают водой и. сушат до получения указанного в заглавии соединения (1,62 г). После кристаллизации его из смеси ацетон гексан получают аналитический образец (1,25 г) с т.пл. 218-220с, повторпри повторном отверждении и НОМ плавлении при 261-265 С с разло жением и обесцвечиванием. Элементный анализ, %: Найдено, %: С 64,7; Н 7,61; F 4,85,- S 15,59. 77 22 с 64,35; н 7,6i; Вычислено, 7, F 4,63; S 15,62. . Пример 6. 17й-(Этилтио)-9 фтор-1Ш-окси-17-(метилтио)-андрос 1,4-диен-З-он. А. 11 -Ацетилокси-17 -зтилтио-9 фтор-17-(метилтио)-андроста-1,4диен-3-он. Раствор 1,71 г (2,5 ммоль) 11/3ацетилокси-17-(этилтио)-9-фторандр ста-1,4,16-триен-З-она в 15 мл сух го дихлорметана и 3,4 мл раствора метилмеркаптана в .дихлорметане (1,82 г в .10 мл сухого дихлорметана) охлаждают до -40 С (баня ацето нитрил - сухой лед) в атмосфере азота, затем добавляют эфират трех фтористого бора (0,7 мл). Раствор перемешивают приблизительно при -40 С в атмосфере азота в течение 3 ч, гасят- насыщенным раствором бикарбоната натрия при -40 С при интенсивном перемешивании, разбавл ют хлороформом, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натр и выпаривают в вакууме до получени 1,0 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 185-186 С с соответствующими спектральными характерис тиками. В. 17р-(Этилтио)-9-фтор-1 17-(метилтио) андроста-1,4-диен-Зон. Поток азота пробулькйвают через раствор 1,0 г 11A-aцeтилoкcи-17 3( этилтио)-9-фтор-17-(метилтио)андроста-1,4-диен-З-она в смеси те рагидрофурана (30 мл), метанола (25 мл) и воды (2 мл) в течение 15 мин. Затем добавляют гидроокись натрия (12%, 2,5 мл). Этот раствор перемешивают при комнатной темпера 312 туре в атмосфере азота в течение 2ч, подкисляют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения взвеси. Ее повторно растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и. выпаривают в вакууме до получения указанного в заглавии соединения (855 мг). После кристаллизации из смеси ацетон - гексаи получают 710 мг аналитического образца с т.пл. 258-259 С с разложением, с соответствующими спектральными характеристиками. Элементный анализ, %: Найдено, %: С 64,57; Н 7,42, F 4,79; S 15,65. .FOzS. Вычислено, %: С 64,35, Н 7,61; F 4,63; S 15,62. Пример 7. 17ot-(Этилтио)11А-ОКСИ-17-(метилтио)-андроста1,4-диен-З-он. A.11/}-Окси-17-(метилтио)андроста-1,4,16-триен-З-он. Суспензию 11Й-ОКСИ-17, 17-бис(метилтио)-андроста-1,4-диен-З-она (2,6 г) в сухом диэтилбензоле (120 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в бане при температуре около 200 С, затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и после зтого в бане со льдом до получения указанного в заглавии соединения в виде иголок (2,1 г) после фильтрования и промывки гексаном. Фильтрат затем хроматографируют на колонке с 30 г силикагеля до получения еще 100 мг продукта. Полный выход сбставляет таким образом 2,2 г продукта с т.пл. 240-241 С с разложением с соответствующим ЯМР-спектром. B.17(ii-(Этилтио) -11уЗ-окси-17(метилтио)-андроста-1,4-диен-З-он. Суспензию 115-окси-17-(метилтио)андроста-1,4,16-триен-З-она (1,0 г) в 70 мл дихлорметана, содержащего этанол (1,12 г , 1,36 мл) охлаждают и перемешивают в бане при -78с (ацетон - сухой лед) и добавляют эфират трехфтористого бора (860 мг,0,76 мл). Спустя -2 ч реакцию гасят, добавляя раствор гидроокиси натрия (2,0 г) в смеси метанол:вода (1:1; 30 мл) при интенсивном перемешивании. Затем полученную смесь нагревают до комнатной темпе13

ратуры, разбавляют 20%-ной соляной кислотой (50 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовьй раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводньм сульфатом магния, выпаривают и остаток хроматографируют «а колонке с силикагелем (20 г), элюируя ее хлороформом и смесью хлороформ - этилацетат (9:1) для удаления некоторого количества присутствующего 17-кетона. Полученное указанное в заглавии соединение (1,03 г) кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан и сушат (75 С; 0,3 мм рт-ст, 7 ч) до получения аналитического образца указанного в заглавии соединения (850 мг), т.пл. 176-178 С с соответствующими спектральными характеристиками ,

Элементный анализ, %: Найдено, %: С 67,54 Н 7,92; S 16,26.

22

Вычислено, %: С 67,30; Н 8,22; S 16,33.

Пример В. 17/5-(Этилтио)11Й-ОКСИ-17-(мeтилтиo)-aндpocтa1 , 4-диен-З-он .

A.17-(Этилтио)-11Б-оксиандрост1,4,16-триен-З-он.

Суспензию 4,4 г 17 ,17-бис-(этилтио)-11/ -окснандроста-1,4-диен-Зона (см. пример 2) в 100 мл сухого дизтиленбензола перемешивают при 190-195 С (температура масляной бани) в течение 1,5 ч. Суспензия пр нагревании превращается в раствор, полученный раствор охлаждают до 0°С. Твердый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме до получения 3,0 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 21б-218°С с соответствующими спектральными характеристиками. Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля, элюируя последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1) и хлороформ - зтилацетат (9:1) до получения еще 0,5 г указанного в заглавии соединения.

B.(Этилтио)-11 9-окси-17(метилтио)-андроста-1,4-диен-З-он.

Суспензию 1,0 г 17-(этилтио)11В-оксиандроста-1,4,16-триен-З-она в 30 мл сухого дихлорметана и 1,5 мл раствора метилмеркаптана в

8935314

сухом дихлорметане (1,34 г в 10 мл сухого дихлорметана) охлаждают до -78°С (баня сухой лед - ацетон) в атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,4 мл), и суспензия постепенно переходит в раствор. Этот раствор перемешивает при -78 С в атмосфере азота в течение 5 ч, гасят 5 мл

О раствора гидроокиси натрия в метаноле (2,0 г гидроокиси натрия в 40 мл метанола) при -70 С при интенсивном перемешивании, разбавляют хлороформом и выливают в,воду.

t5 Хлороформовый раствор вьщеляют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, в вакууме до получения 1,1 г пенообразного твердого продукта. Опыт в малом масштабе с использованием 100 мг 17-(зтилтио)11 -оксиандроста-1,4,16-триен-З-она дает 100 мг материала, идентичного по данньм тех и ЯМР.

25 Пример 9. (11/3, 17об)-17(Бутилтио)-9-фтор-11-окси-17-(метилтио.)-андроста-1 ,4-диен-З-он.

Суспензию 696 мг (2 мноль) 9-фтор-1 1 окси-17-(метилтио)-андро30 ста-1,4,16-триен-З-она в 20 мл сухого дихлорметана и 2,14 мл (20 ммоль) 1-бутандиола охлаждают до -78 С (в бане ацетон- - сухой лед) в атмосфере азота. Затем до- бавляют эфират трехфтористого бора (0,5 мл). Суспензия постоянно становится гомогенным раствором. Этот раствор перемешивают при в атмосфере азота в течение четырех

д часов, гасят 4,5 мл 5% гидроокиси натрия в метаноле при низкой температуре, при интенсивном перемешивании, разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения пенообразного твердого продукта. Его растворяют в хлороформе и хроматографируют на двух предварительно обработанных пласg тинках силикагеля для ТСХ ( 20 см «20 см-2 мм), 1,4 смесь зтилацетатхлороформ в качестве проявителя) до выделения 460 мг(52, 4%) указанного в заглавии соединения, гомогенJJ ного по данным ТСХ. После кристаллизации из смеси ацетон - гексан получают 370 мг (42,2%) аналитического образца с т.пл. 188-191 С,

15

с соответствующими спектральными

характеристиками.

Элементньй анализ. %: Найдено, С 65,89; Н 8,05;

F 4,27,- S 14,44.

CiiHjsFOzS 2

Вычислено,%: С 65,72; Н 8,04;

F 4,33; S 14,62.

Пример 10. (11/i, 17я)9-Фтор-11-окси-17-(метилтио)-17(пропилтио)-андроста-1,4-диен-З-он

A.11/3-Ацетилокси-9-фтор-1 7f (метилтио)-17-(пропилтио)-андроста1,4-диен-З-он.

Раствор 500 мг (1,28 ммоль) 11/5- ацетилокси-9-фтор-17-(метилтио) -андроста-1,4-16-триен-З-она и 1,5 мл 1-пропантиола в 15 мл сухого дихлорметана охлаждают до (баня сухой лед - ацетон) в атмосфере азота. Затем добавляют эфират трехфтористого бора (0,32 м Этот раствор перемешивают при температуре приблизительно- в течение 6 ч, гасят 2 мл гидроокиси натрия в метаноле (2 г в 30 мл метанола) при -78с, разбавляют хлороформом, промывают водой, суша над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения пены. По данным ЯМР-спектра в нем присутствует около 30-40% непрореагировавшего исходного стероид Используя его в качестве исходного материала, повторяют описанный опыт с теми же количествами реагентов в тех же условиях до получения 550 мг (92,1%) указанного в заглавии соединения (гомогенного по данным тех) с соответствующими спектральными характеристиками.

B.(11/3, 17)-9-фтор-11-окси17-(метилтио)-17-(пропилтио)андроста-1,4-диен-З-он.

Поток азота пробулькивают через раствор 550 мг (1,8 ммоль) 11р-ацетилокси-9-фтор-17/3-(метилтио)-17(пропилтио)-андроста-1,4-диен-З-он в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (20 мл) и воды (1,0 мл) в течение 15 мин. Затем добавляют гидроокись натрия (12%-; 1,2 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, подкисляют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения взвеси. Взвесь разбавляют хлороформом.

8935316

промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения указанного в заглавии соединения с 5 небольшим количеством примесей. Его растворяют в смеси хлороформ - гексан 9:1 и хроматографируют на колонке с 15 г силикагеля, элюируя ее смесью хлороформ - гексан 9:1

О и хлороформом до получения 460 мг (91,8%) материала, гомогенного по данным тех.

После кристаллизации из смеси этилацетат:гексан получают 380 мг

15 (75,8%) аналитического образца с т.пл. 194-197 С с соответствующими спектральными характеристиками.

Элементный анализ, %: Найдено, Z: С 64,91J Н 7,63;

20 F 4,47; S 15,05. Cy Ej FOySy.

Вычислено, %: С 65,05; Н 7,83; F 4,47,- S 15.,10.

Пример 11. (П Ацетил25 окси-17об(этилтио)-6,9-дифтор-17(ме тилтио)-андроста-1,4-диен-З-он. А. 11 -Ацетилокси-6,9-дифтор17-бис-(метилтио)-андроста-1,4-диенЗ-он.

30 4,0 г 6oi, 9«-дифтор-11/5-окси-17, 17-бис-(метилтио)-андроста-1,4-диенЗ-она кипятят с обратным холодильником при в атмосфере азота в пиридине (120 мл) и уксусном

35 ангидриде (60,0 мл) в течение 19ч. Со временем смесь становится темнокоричневой. Спустя 19 ч смесь охлажг дают и выпаривают до получения коричневого сиропа. Его растворяют

40 в 200 мл 10%-кого раствора НС1 и осуществляют четыре промывки (200 мл каждая), хлороформовые экстракты собирают, промывают 800 мл воды, сушат .над безводным

45 сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, приготавливая для обработки в колонне. Используют две гравитационные колонны (50 г силикагеля Бакег 60-200 мешей,

50 5%:95% этилацетат:хлороформ в качестве подвижной фазы для выделения целевого продукта) и фракции, содержащие продукт, собирают и выпаривают до получения пены, которую

55 перекристаллизовывают из смеси этилацетат: гексан. Данные ЯМР и ТСХ (7:3 хлороформ - этилацетат) находятся соответственно с указанным в заглавии соединением, кристаллы сушат (40°С, 15 мм рт.ст., 6 ч) и взвешивают (1,3 г; 29,5%). В. 11А-Ацетилокси-6(У, 9-дифтор 17-(метилтио)-андроста-1,4,16-триен-З-он. 1.2 г соединения А кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 -ч при 195С в диэтилбензоле. После охлаждения выпадают в осадок коричневатые кристаллы, которые фильтруют и сушат (50 С, 15 мм рт.ст,, 12 ч). Фильтрат поме щают в гравитационную колонку с 15 г силикагеля Вакег для выделени диэтилбензола. Подвижной фазой 5% этилацетат:95% хлороформ элюиру ют целевой продукт. Данные ЯМР, тех и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ТСХ, 7:3 хлороформ этилацетат) находятся в хорошем соответствии с продуктом пиролиза Полньй выход 1,062 г, .99%. С. 1 1/3-Aцeтилoкcи-17o6-(этилтиo ) - 6 о(, 9 -дифто р-1 Jjb- (ме тилтио) андроста-1,4-диен-З-он. 817 мг (2,0 моль) соединения В растворяют в 30,0 мл сухого дихлор метана при механическом переметивании в атмосфере азота. К гомогенной смеси при -78 С (баня сухой лед - ацетон) добавляют этилмеркаптан (1,3 мл, 18,0 ммоль), а затем зфират трехфтористого бора (1,13 мл, 9,0 ммоль). Со временем появляется интенсивная желтая окра ка, а спустя 9 ч реакцию гасят 100 мл (1:1) водагметанольный раст вор при -78 С. Затем полученной см си дают нагреться до комнатной тем пературы перед экстрагированием хлороформом (4 промывки по 200 мл каждая), хлороформовые слои собира про.мывают 800 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения коричневатого масла. По данным аналитической выс коэффективной жидкостной хроматографии (с 1 мг/мл CH.jCNC|g j4 Бондапак колонна) выявлено наличие шести соединений, тогда как ТСХ (7:3 хлороформ - этилацетат) дает только одно пятно. Результаты высокоэЛфективной жидкостной хроматографии следу щие: 3 Интерпретация пика Время удерживания, мин 1/2,8 Исходный материал 17-кетон - немного 17-кетон примеси немногоТо же, немного 4/14,9 Винилсульфид - немного 5/19,8 Этил, метил (целевой продукт) - основное 6/27,2 Дизтил - основное Последовательного разделения достигли, используя препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (Уотерс 500, обратная фаза C|g Бондапак колонна, подвижная фаза 55%, ацетонитрил 45%; 0,05 М дикислый фосфат натрия скорость потока 250 мл/60 с. 60 мг смеси вводят в колонку и собирают 38 фракций всего, причем -во фракциях 25-29 собран чистьш целевой продукт. Затем эти фракции сушат до нескольких мл объема и кристаллизуют при охлаждении. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат (15 мм рт.ст. 80°С 12 ч) и взвешивают (50 мг). Аналитическая высокоэффективная жидкостная хроматография дает единичный пик при .19,8 мин, соответствующий -целевому продукту. Д. 1 Т/ -Ацетилокси-1 7od-(этилтиo)6,8-дифтop-17y -(мeтилтиo)-aндpocтa1 ,4-диен-З-он. 50 мг соединения С растворяют в 4,0 мл смеси (1:1) метанол - ТГФ раствор с магнитной мешалкой и в атмосфере азота. Затем вводят 0,1 мл 3,0 М раствора гидроокиси натрия, в результате чего смесь становится бледно-желтой. Спустя 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют хлороформом (3 промывки 50 мл каждая). Хлороформовый слой промывают 150 мл воды, выливают, высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают до твердого продукта, который перекристаллизоБывают из этилацетата, в результате чего получают аналитический образец (35 мг, 77%), который высушивают (15 мм рт.ст., , 12 ч) и обнаруживают, что он имеет соответствующие спектральные характерис тики. Элементный анализ, %: Найдено, %: С 61,77; Н 7,11; S 14,73, F 8,61. . Вычислено, %: С 61,65, Н 7,05; S 14,96; F 8,87. Температура плавления 176-180 С Пример 12, (11 17,)-17(циклогексилтио)-9-фтор-11-окси-17(метилтио)-андроста-1,4-диен-З-он. А. 11/3-Aцeтилoкcи-17-(циклoгeкcилтиo)-9-фтop-17-(мeтилтиo)-aндpocтa-1 ,4-диен-З-он. К раство-ру, перемешиваемому магнитной мешалкой в атмосфере азота, содержащему 11 -ацетилокси-9-фтор17-(метилтио)-андроста-1,4-диен-З-о (1,13 г, 3,0 ммоль), растворенному в сухом перегнанном дихлорметане (45,0 мл) при -78 С (баня сухой лед - ацетон), добавляют циклогексилмеркаптан (1,83 мл, 15,0 ммоль) а затем эфират трехфтористого бора (1,0 мл, 8,0 ммоль). Образец вьщеляют и записывают на аналогическом высокоэффективном хроматографе ( Бондапак) спустя 4 ч 40 мин реакционного времени. Присутствие некоторого количества исходного материала дает возможность реакции продолжаться еще 3 ч 40 мин перед тем, как ее погасят насыщенным раст вором при 0°С. Смеси дают нагреться, а затем экстрагируют ее хлороформом, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают до желтого масла (1,0 г, 68,2%). Анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией показал только один основной пик со временем удерживания 44,61 мин. Получение (11,17)-17-(циклoгeкcилтиo) -9-фтор- 1 1 -ок си- 1 7 - (ме тилтио)-андроста-1,4-диен-З-она. Соединение А (1,0 г растворяют в сухом тетрагидрофуране(48,0 мл), метаноле (24,0 мл) и воде (6,0 мл) при перемешивании с помощью магнитной мешалки в атмосфере азота. По каплям добавляют 3 н. раствор гидроокиси натрия (3,0 мл), что вы320зывает окрашивание раствора в оранжево-коричневый цвет. Проверка ТСХ спустя 105 мин показала, что исходньй материал полностью превратился в целевой продукт. Спустя 120 мин реакционного времени смесь экстрагируют хлороформом (3-150 мл). Хлороформовые экстракты объединяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме до твердого желтого продукта. Его растворяют в 30,0 мл кипящего этилацетата и помещают в холодильник на ночь для кристаллизации. Образуются похожие на колонию кристаллы вместе с гелеобразным веществом. Кристаллы отфильтруют и промывают холодным этилацетатом до получения аналитического образца (0,614 г, 67,0%, сушат 48 ч при 75 С в высоком вакууме) указанного в заглавии соединения с соответствующими спектральными характеристиками. Элементный анализ, % Найдено, %: С 66,92; Н 7,93; S 13,50; F 4,12. C H rO-jSjF. Вычислено, %: С 67,20} Н 8,03; S 13,80; F 4,09. Температура плавления 288-290 С. Пример 13. (1 1/9,17oi) 2,9Фтор-11-ОКСИ-17-(1-метилэтилтио)17-(метилтио)-андроста-1,4-диен3-он. К перемешиваемому раствору 2,26 г 1 1/ -aцeтилoкcи-9-фтop-17(мeтилтиo)-aндpocтa-1 ,4-диен-З-она в 90 мл сухого СНзСЦ, температуру которого поддерживают прн , добавляют 3 мл изопропилтиола, а затем 2 мл в атмосфере азота. Температуру раствора поддерживают при -78 С в течение 7 ч, после чего реакцию гасят 5%-ным NaOH. Продукт экстрагируют четырьмя порциями этилацетата по 50 мл. После испарения.высушенных экстрактов ЕтОАс получают масло, которое превращается в твердьгй продукт при обработке смесью этилацетат - эфир. Выход 1,5 г. Время удерживания 19,52 мин, 94%, по данным ГЖХ (C,g Ц-Бондапак) . К раствору 0,8 г вышеуказанного ацетата в 20 мл МеОН и 10 мл ТГФ добавляют 10 мл 3 н. NaOH в атмосфере азота, полученную смесь пере211

мешивают в течение ночи, частично испаряют и продукт осаждают водой. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из этилацетата до получения 0,6 г продукта с т.пл. 285-287 С

Испытания на противовоспалительную активность стероидов изобретения проводили на крысах с помощью смеси кретоновое масло H-SO , индуцирующей отек (эдему) кожи.

Испытания с использованием смеси кротоновое масло - серная кислота, индуцирующей отек котки на крысе.

8935322

ТТоказали способность стероида ингибировать. образование отека, вы. званное смесью кротоновое масло Н SO на спинке крысы. Стероиды 5 применяли местно за два часа до применения смеси кротоновое масло H-SO,. Спустя три часа после применения смеси кротоновое масло HgSO, участки на спинке возбуждались, определяли вес и проводили сравнение между стероидами и контрольными участками, обработанными носителем.

Результаты испытаний приведены 15 в таблице.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-КЕТОАНДРОСТЕНОВ общей формулы где R, и RJ - низший алкил, циклогексил, фенил, -:: двойная или простая связь, R - водород при условии, что R и R2 различные, заключающийся в том, что соединение формулы RI ,х 1 RO. где R, и имеют указанные«значения; R - ацетильная группа, (Л подвергают взаимодействию с соединением формулы R2-SH, где Rgi имеет указанные значения, причем R itR,, в среде органического растворителя в присутствии эфирата трехфтористого бора при температуре от -80 С до комнатной температуры с последующим . снятием ацетильной группы. эо ;о :o :л из