Способ получения производных пролина Советский патент 1984 года по МПК C07D207/16 

Изобрете 1ие отчюсится к област получения новых производных прели которые могут быть нспользованы в медицине. Извест 1а реакция ацилирования азотсодержащих соединений галоидaiirHApiyiarai кислот С 13. Целью изобрете {ия является раз ботка на основе известного метода способа получения новых соединени обладаю 15- х ценными фармакологичес кими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных пр липа общей сЬормулы KlXi X2R Ki}-S CH7 CH--CO-T4 низший ал водород 5 кил; R и R,, - низший ал кил или R. и RO вместе зх дят в полиметилено R, - низший алкил. 3амещенный низший алкил; ноил или группа,, о разующая 5 и с -c-.i-oi метри ный дисул1)фи ный продукт общей формулы -S-Clig-CH-CO-N-CODEX и X одинаковы, кислород сера заключающимся в том, что зам аенный пролин общей формулы COOR X - имеют ука где R, R,,, R,.,. занные значения, подвергают вааим действию с хлорангидРИДОМ кислоты общей формулы -CVij- СН 68 где RJ и R , имеют указанные значения,, с последующим вьщелением целевого продукта или соединения общей формуль (I) J R,, - низший алканоил, ги,цролизуют и затем окисляют иодом для получения Ькс -симметричного д и с ул ьфид н о г о пр од ук та Соединения формулы (т) подавляют пр в е р а ще н не д е к а п е п т ид н о го а н ги о т е н зина L в ангиотензин поэтому они полезнг, для лечения гипертонии связанной с ангиотензином. Действие фермента ренина на ангиотезиногеНд псевдоглобулин в плазме крови, приводит к образованию ангиотекзина 1, который превращается под действием аигиотензинпревращающего фермента (А.СЕ) в ангиотензин II, Последний является: активным сосудосуяоивающим веществом которое считается возбудителем различных форм гипертонии у различных видов лeкoпит юro -IX, например у крыс и собак. Предлагаемые соединения смешиваются в последова.телькость превращенг я ангиотен- зиноген 5 (реник) ангиотензин I - акгиотензиипревращающий фермент (АСЕ) апгиотензин 11, подавляя ангиотензинпреврацающий фермент и уменьшая или исключая образование вещества.; повыmaionieio кровяное давление, ангнотензина II Таким образом, путем введения состава, содержащего одно или набор соединений формулы (I),. облегчают протекание гипертонии, связанной с ангиотензиноМг, у млекопитаюд1иХ; страдаюпцих от нее... Для снижения кровяного давлепия пригодна однократная доза,, предпочтительно состоящая из 2-4 отдельных ежедневных дозировок,назначаемая на основании 0,1-100 мг/кг лсивого веса в день (l-IS мг/кг гкивого веса в день). Вещество вводят орально,но можно использовать парентеральные пути введения (подкожный, внутримьшечный, внутрршенный или внутрибрюшинный) . В таблице указаны предлагаемые соединения ,которые примерно в 3-5 раз являются более активными по сравнению с каптоприлом 2 что определено Э данными, а также имеют более длительньм срок действия (процент ингибирования определен спустя 24 ч после ввода крысам дозированных количеств соединения) . Чем ниже концентрация, тем более активно соединение, чем выше процент ингибирования.остаюЩийся спустя 24, тем более длительный срок действия имеют соединения .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЖИЛ общей формулы I HiXi Х2% R: COOK Ktj-S-CH7-CH-CO--N водород или низший алR где кил -, низший алкил или R, R и R. и R вместе входят в полиметиленовую цепь до завершения 5- или 6-членного кольца низший алкил, галоидзаR, мещенньБ низший ал кил. К. - водород, низший алканоил или группа, дающая бис -симметричный дисульфидный продукт общей формулы II j -S-CHg-СН-СО-КL- COOR X и Xj одинаковые, кислород или сера, отличающийся , что замещенньй пролин общей формулы III RiXi XeRe - COOR UNСО где R, R, R,j, XT и Xg имеют укаR.. R. занные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулы IV Ri,-S-CH2-Cli-COOH €Д где RJ и R имеют указанные значения Од dd 00 с последующим вьщелением целевого продукта или соединения общей формулы (I) , где R. - низший алканоил, гидролизуют и затем окисляют иодом для получения Бис -симметричного дисульфидного продукта.

Соединение

™,

СООН

HS-CH2-CH CO-N (каптоприл)

8

СНз

1

СООН 0,0008

CHo-CH-CO-N

О

СНз

СООН 0,002

Н§-СНо-СН-СО-1Т

0. .0

СНз

СООН 0,002

HS-CHg-CH-CO-N 3, представляет собой кон испытаниям (мг/мл), об ангиотёнзинпревращающе лика . Процент ингибирования щегося спустя 24 ч в к после внутревенного вл Дозировка соединения 10 мг7кг эквивалент каптоприла. Пример 1. 7(3), 8SJ-7-(Ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил-1,4-диокса-7-азаспиро-(4 ,4)-нонан-8-карбоновая кислота. А. К-Карбобензилокси-4-окси-L-пролин. 26,5 г (0,20 моль) 4-окси-Ъ-пролина и 32,8 мл (0,23 моль) бензилхлороформата подвергают реакции в 200 мл воды и 100 мл ацетона в присутствии 20 г (0,02 моль) бикарбоната калия и 69,2 г (0,50 моль) карбоната калия, а затем обрабатывают 90 мл концентрированной соляной кис лоты, чтобы получить N-карбобензилокси-Ь-пролин. Этот продукт

Процент ингибирования

Чо

0,005

10

16

52 ацию соединения, подвергаемого ивающую 50%-ное ингибирование нзима,изолированного от легких кротензинпревращагощего энзима,остаю, измеряется через давление крови я ангиотензинз I. подвергают реакции с циклогексилaMiHOM, чтобы получить циклогексил-аминовуто соль в количестве 69 г, т.пл. 193-195°С. Соль (34 г) нейтрализуют N-соляной кислотой, получая 27 г свободной кислоты в виде бесцветного стекла, i - 70 (с, 1% в хлороформе). Б. Н-Карбобензилокси-4-кето-L-np олин. 21,5 г (0,81 моль). N-карбобензилокси-4-окси-Ь-пролина окисляют, в 1,2 л ацетона с помощью 83 мл 8 N :фомовой кислоты в серной кислоте, Для того, чтобы способствовать последующей фильтрации солей хрома, к ацетоновому раствору добавляют 30 г целита (диатойовой земли)

перед введением-окис.гштеля,, используя ноздуиную мешалку, Реак1 ;ионную смесь омфпл/зтровьшают и ацетоновый фильтрат концентрируют примерно до 300 мл, после чего разбавляют 1 л хлороформа. Раствор промывают 300,мл насыщенного хлористого натрия- (четьфе раза), сушат (MgS04)5 отфйльтроБывают и выпаривают раствор ителгь,, получая Ы-карбобензилокси 4 кето--Ъ--пролип (2258 г), которьш за,крпсталлизовыва1от из просто.го эфира (50 мл) - гексана (150 мл)„ получая 17,2 г(81%) продукта; T.n.iu 99101°C,o;:i (с, 1% в хлороформе) .

В. К-Карбобензилокси 4 54--этилен 1Иокси-Ь--пролин.

riarpenfio перемеашваемую смесь 12,8 г (0,ОЛ9 моль) К-карбобензилокси-А-кето-Ь-пролина, 53 мл (0,095 ) этиленгликоля п 0.35 г |1-толуолсулыЬокислоть, HjO в 1j31 л бензола, и полученньм раствор кппктят с обратным холодиогь.ником в течение 7 ч (образующуюся вод собирают в аппарате Дин-Старка)После вьдерживания в тече{ие .ночи при комнатной чемпературе отделяют нилсний гликолевый слой и бензольный раство з пром7.1ваю 150 мл насьицен-ю-го игористого натрия, сушат (MgSO,j) и выпаривают растворггрель, получая 14,6 г К-карбобензилокси 4 ,4-з-тилендиокс 1-Ь-пролина в виде сиропообразного остатка. Пес л ед и и и р а с т в оряют в 60 МП этанола, отфильтровываюТз обрабатывают 5 г циклогексил-амина и разбавляют эфиром, Пос.че затравки раствора кристаллами и трения выпадает закриста.гигизовавшаяся соль циклогексиламина,, вес поспе охлаждения в течение ночи 9 г т.пл. 179 -180С (затверд, 173с). Материал перекристаллизовывают из а д е т о ИИ тр ил а, т , пл . 182-18 4 С (затверд. 179°С) 21 (с,1% в этаноле).

Соль циклогексиламина (8,4 г) суспет1зируют в 40 мл этилацетата, перемешивают, охлаждают и обрабатывают 40 мл 1N соляной кислоты. Слои разделяют, водную фазу экстрагирушт допо1пп-1тельны.м количеством этилап,етата (3 -40 мл), смешанные органические слои сушат (MgS04) и растворитель выпарг-изают до конца ,при 0,2 м-и Сиропообразный остаток,

который начинает кристаллизоваться растирают под эфиром, эфир вьтариваютд полу--1ая 6,4 г (42%) почти бесцветного М--карбобензилокси-4,4этилендиокси-Ь-пролина, т,пл, 101103-С (затверд. 98°C),cll2 - 34° (с, 1% в СИСЕз)Г, 4 5 4-Этилендиокси 1..-пролин, Раствор 3,2 г (0,124 моль) N-карбобензилокси-4,4 этилендиокси-Ь- Пролипа в 100 мл смеси метаполвода (2:1) обрабатывают 1 г 5%-ного яа.о.падиево-угольного катализатора и трясут на гидрогенкзаторе Нарра в течение 6 ч. Катализатор отфштьтровывают в атмосфере азота, промывают метанолом и смешанные фильтраты вьшаривают до конца при О Л-0,2 мм. получая 1,7 г (94%) бесцветного твердого вещества, 4,4-этр1лендиокси--Ъ-пролика; т.пл. 245247 -0 (разлож,) ; 32° (с, 0,5 в 1:1 МеОН-НзО).

Д, 7(3), З-(Ацетилтио)--2-метил-1 -оксопропил J-1 ,4 ДИокс-7 азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновая

КИСЛОТЯ

Перемепиваемый раствор 3,2 г 4 .4--этилендиокси-Ь-пролина (10,0185 моль) в 50 мл воды охлаждают до и обрабатывают порциями твердого карбоната натрия до рН 8,5 Затем при непрерывном пере leшивaнии и охлаждении добавляют по порциям раствор 3,7 г (0,020 моль) D - 3 -а н,е тил т и о 2 -метил пр опа н оил хл о -1Л простого эфира, при

рида в

этом поддерлсивают рН 8,Ь с помощью растворакарбоната натрия (примерно 14 мл). Через 1 1/4 ч раствор обрабатывают 50 t-ш этилацетата, перемешивают, о итаждают, осторожно подкисляют соляной кислотой (1:1) до рН 2,0, насьпцают хлористым натрием и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (3-50 мл), смешанные органические слои сушат (MgSO,() и растворитель выпаривают до конца при 0,2 мм. Твердый остато растирают под эфиром и вьшаривание повторяют, 5,9 г (100%) (7(3), (ацетилтио)2-меТШ1-1-оксопропил1 1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновой

.пл„ 108-111 с.

кислоты,.

Продукт превращают в соль дициклогексиламина с помощью 3,4 г ди71

иклогексиламина в 70 мл этнлацетаа. После затравки раствора кристалами и натирания осазвдается кристалическая соль, ее перекристаллизоывают из 95 мл ацетонитрила, выод 6,7 г.т.пл. 187-189 С (затверд. ), oL - 59(с, 1% в этаное) .

Соль дициклогексиламина превраают в свободную кислоту, суспензиуют ее в этилацетате и обрабатывая 75 мл 10%-ного бисульфата каия, перемешивая до тех пор, пока не получают два слоя. После отделения водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 - 75 мл), органические соли смешивают, сушат (MgSO) и астворитель выпаривают, получая 4,1 г бесцветной 7(8), (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновой кислоты, т.пл. (затверд, 11 7°С) , 15 J 118° (с, 1% в этаноле).

Пример 2. 7(S),(3-Меркапто-2-метил-1-оксопропил)-1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновая кислота.

Аргон пропускают через холодньй раствор 8,5 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 20 мл воды. Затем добавляют 4,0 г (0,013 моль) 7(5),(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновой кислоты из примера 1Д и смесь перемешивают в ледяной бане в течение нескольких минут, а затем при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Раствор обрабатыт вают 30 мл этилацетата, охлаждают, перемешивают и подкисляют 16 мл соляной кислоты (1:1). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительной порцией 30 мл этилацетата (дважды), этилацетатные экстракты смешивают, сушат (MgSO) и растворитель выпаривают, получая 7(8),83}-7-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновую кислоту в виде твердого остатка. Продукт растирают под эфиром и повторяют выпаривание. Затем продукт растирают с 30 мл гексана, охлаждают в TeieHHe 1 ч, отфильтровывают под аргоном и сушат под вакуумом, получая 2,7 г бесцветного твердого вещества, 7(8),(3-мер15668d

капто-2-метил-1-оке опропил)-1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)-нонан-8-карбоновую кислоты, т.пл. 131133°С (затверд. 125°С) ,d. - 66

г (с, 1% в этаноле).

П р и 1 е р 3. (S).(3-Ацетилтио ) -2-метил-1 -оксопропил -А, 4-диметоксц-Ь-пролин.

А. Н-Карбобензилокси-4,4-диметок10 си-Ь-пролин,метиловый сложный эфир.

Перемешиваемый раствор 7,8 г (10,03 моль) N-карбобензилокси-4-кето-Ь-пролина из примера 1 в 60 мл метанола обрабатывают 96 мл

5 триметилортоформата, затем 0,6 мл концентрированной серной кислоты и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре.

Блгдно-желтый раствор перемеши20 вают,обрабатывают 1,5 г карбоната калия, затем 30 мл воды, и основной объем растворителя удаляют на роторном испарителе, получая сиропообразный остаток, который встряхи25 вают с 30 мл воды и 30 мл хлороформа . После разделения слоев водную фазу экстрагируют дополнительным хлороформом (3-30 мл) и смешанные органические слои промывают 45 мл

2Q насыщенного раствора хпористого натрия и сушат (Mg80ц.) .Выпаривание растворителя дает 8,4 г (88%) Н-карбобензилокси-4,4-диметокси-Ъ-пролин, метилового сложного эфира.

Б. Н-Карбобензилокси-4,4-диметокси-Ь-пролин.

Сложный эфир (8,4 г,О,026 моль) из части А растворяют в 80 мл метанола, обрабатывают по каплям при

температуре от -1 до 4 С 18 мл

(0,036 моль) 2 N раствора гидрата окиси натрия, вьдерживают при О С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. После удаления примерно половины растворителя на роторном испарителе раствор разбавляют 150 мл воды, промывают 100 мл эфира (промывки вьтивают), подкисляют при охлаждении 63 мл 1:1 соляной кислоты до рН 2 и экстрагируют этилацетатом (4 750 мл). Смешанные экстракты промывают 50 мл насьш;енного раствора хлористого натрия, сушат (MgSO) и растворитель вьшаривают, получая 8,0 г бледно-желтого вязкого масла. Масло растворяют в 35 мл этанола, обрабатывают 3,0 г циклогексиламина в 10 мл этанола и разбавляют до

500 мл эфира. При затравке крпстал-jiaf ni и pacTiipani-nj вьщеляатся кристаллтгчестсая соль М карбобепзилокси- 4 (дт1метокси -Ъ--пролиициклогексилаья-)па нес после охпалф;ения в течепие510чи 7,0 г, , 157- 159°С (затверд. 1 51О , оС -34°(с, 1%в этаноле) Этот материал перекрис1аллизовьюают из 100 мл ацетонитрилаS ползучая соль в виде бесп, в е т j- о г о т 3. ер ш г о з е ще с i- в а. т.пл. 158-160 С (затверд, 154°С).

Н-Карбобеязи.покси-4 .,Ч-дима1окси -L-лролиациклогексиламиногую соль суспелзируют в ДО мл этила.цетата, переь5еш 1вают и обрабать вают 25 MTI IN раствора, соляной кислоты. После лолу гвлия прозрачных слоев IDE pa зделяи) подлую фазу экстрагиpyioi- дололЕМтельпы: этилацетатоьг (3 - ЧО мл),, смешанные органическтте слон сушат (KgSO,;) и выпаривают растаотлгггль до коптда прп 0,2 мл и 40 С« /% 2 г (70%у 5 с пил о КС и 4 ,. 4-г имеТОАСи--1,--пролкпа в виде бладцо-желтого вяз1;ово 4,4 -л),иметокси--1.,Пролин , Таствор Ы-карбобензшюксИ-: ,- -диметокс1г-Ь-пролииа (72 г, 0,022 моль) в 210 мл смеси мета;гол-1юда (2;1) об К1батг пзают 2,j г 5%-лого палладироваилово угля и трясут па видрогеиизаторе Парра з телеи1- е 6 л. Катализатор с)тфильтро вывалот в aiMocdxipe азота, про1--Я;1-вают ме1-аг олог-и смеггалные фильтрат выпарива,) I до ко}1да лри (}.,2 кл получая ча,ст1лп1О кписталля1еск1:;и остаток. Этот остаток растворязот в 200 мл мптгиюла t; пов оряют вьиоривалпе. Пссле растирания твердово вещества под эфиром (вьлшриваиие слова повторяют) иолучают 3,6 в (95%) почти бесдве1 юго 4,, 4-диметосн-Ь-лролила тлтл,, 192-194°С (разложи) fij 47 (С;, I % в метаноле).

Образец5 перекристаллизован ьм из металол-эфира бесцветел и ила-вится при 197-t98°C (разлож.) , &.. - (с, 1% в металоле) ,

Г. (S) -1 (Метилтио)--2-метил-1 --оксоироиил J-4 ,4- ДИметокси-L-npoJU-ni.

Перемешиваемый раствор 3,3 г (0,019 MOJib) 4,4 -диметокси-Ъ-проли10

доводят значекие рН до 8,5 путем добавления 25% раствора карбоната Натрия (вес/объем). Затем при непрерывном леремешивании и охлансдении добавляют ло иордия1М раствор ЗдВ г (О,,021 моль) В-3-ацетр1лтио 2--метилпроланонлхлорида в 5 мл эфира, при поддерш-звают рН карбоната л атрия. Когда значение рН стабилизируется при 852--8;.4 (примерно 15 иеремешивалие и: охларщение продолj;;:aioT еще 1 -ч. Затем раствор промывают 50 м.);. зтилацетата;---(промь вку гиппивают) 5 наливают в:оверх 50 yni этила;);етата S охлалсдают . пергмепп важт., осторожно подкисляют 1:1 раствором соляной кислоты до рН 2,0, ласыщают -шористым натрием и разделяют слои. Полную фазу экстрагируют а:оао.плителькым этилацета ом ( м смешанлые органические слои сушат 1Мц80 р к растворитель выпаривают до колда при 0,2 мм, получггя б, г сиропообразного продлпста. Этот сиро

6-1) г беошетлой соли (S) (,ацетилтио)-2 -iverHj ;-- оксопротт(-гл --4 ,, 4 -ди тетокс1-; -Ь-Лр олив, дидиклогексиламииа в виде двух лордий (3/ и 3„4 г) 5 T.nji. 158--160с (затверд„ 145 С) - 71 (с,, 1% Б эта1;оле)

После перекристалл 1задии из 20 м горячего зтилаце7гта - 60 мл гекса1-.В. лолучалот бесдветлую твердую соль весом 6.0 „ т.лл. 158-166 С (затверд, ), М| - 69° (с, 1% в зталоле),

Соль дидиклогексиламина превраща и сдюбодиуга кислоту посредством суслелзирования 5,0 г соли в 50 мл зтиладетата, охлалщения и обработки 60 мл 10%-ного раствора бисульфата калия,, при этом получают 2 ирозрачiibix слоя. После разделения экстрагиругот водную фазу этиладетатом (3 50 MJ;:)j, смешанные органические слои сушат (MgS04) и вьшаривают расворитель до к о в: да при 051-0,2 мм лри 45С, получая 4,1 г (69%) (S)„ 1 (ацетилтио) -2--метил-1 -оксопропил1-4,4-диметокси-Ь--прол:лна в виде B5i3Koro почти стеклообразного материала, о-. - Г 2 (с,, 1% в этаноле).

Г р и .м ер 4. (5)1-(3-Меркапто-2-метил-1-оксоиропил)-4 54-диметоcn-L-npojn-iH.

11 1

Аргон пропускают через холодный раствор 8,5 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 20 мл воды в течение 0,25 ч. Указанный раствор затем добавляют при охлаждении и в атмосфере аргона к 4,1 г (0,013 моль (S) -1 - 3- (ацетилтио) -2-метил-1 -оксипропилЗ А ,,4-диметокси-Ь-пролина, смесь перемешивают в ледяной бане до тех пор 5 пока не получают бледножелтый раствор (примерно 15 мин). Перемешивание в атмосфере аргона продолжают при комнатной температуре еще в течение 2 ч, затем раствор экстрагируют 30 мл этилацетата (эту и последующие операции проводят насколько эт.о возможнов атмосфере аргона). Водный слой охлаждают, перемешивают, наслаивают с 30 мл этилацетата и подкисляют по частям примерно 16 мл этилацетата и примерно 16 мл 1:1 раствора соляной; кислоты. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют дополнит.ельнь м этилацетатом (3 30 мл), смешанные этилацетатные слои сушат (MgS04) и выпаривают растворитель, получая 3,5 г (100%) (S)-1 -(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-4з4-диметокси-Ь-пролина в виде бесцветного вязкого сиропа, сИ - 72°(с, 1% в этаноле).

Последний (3,4 г) растворяют с 20 мл этилацетата, натирают, разбавляют 30 мл гексана и охлаждают, получая бесцветное твердое веп ество весом 2,6 г, т.пл. 108-110°С, 77° (с, 1% в этаноле) .

Пример 5. (5)(ацетил тио)-2-метил-1-оксопропил 4,4-диэтокси-Ь пролин.

А. К-карбобензилокси 4,4-диэтокси-Ь-пролин, этиловый сложный эфир.

Согласно примеру 3 А, используя триэтилортоформат вместо триметилортоформата, а этанол вместо метанола, получают 10,8 г N-карбобензилокси-4,4-диэтокси-Ь-пролин, этилового сложного эфира в виде желтого масла.

Б. N-Kapбoбeнзилoкcи-4,4-диэтокси-Ъ-пролин.

Неочищенный сложный эфир из части А (10,8 г, 0,13 моль) омыляют 70. мл Ш раствора гидрата окиси натрия согласно примеру 4 Б,для растворения добавляют 30 мл этанола порциями по 10 мл, получая 10,5 г

5668

12

желтого вязкого масла. Это масло растворяют в 100 мл эфира и обрабатывают и;иклогексиламином (3,0 г). При затравке кристаллами и растирании

выпадает 8,3 г кристаллической соли М-карбобензилокси-4,4-диэтокси-Ь пролин, циклогексиламиназТ.пл. 123иВ°С (зат-верд. 114°С), М.- 12 (с, 1% в этаноле). Этот материал

перекристаллизовывают из 20 мл ацетонитрила, получая 7,0 г соли в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 125-128°С (затверд. П5°С), 32 ° (с ,- 1 % в, этаноле) .

Соль Ы-карбобензилокси-4,4-диэтокси-Ь-пролин, циклогексиламина суспензируют в 40 мл этилацетата, перемешивают и обрабатывают 20 мп 1М раствора соляной кислоты. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата ( мл), органические соли смешивают, сушат (MgSO. ) и выпаривают растворитель, получая

5,6 г (56%) К-карбобензилокси-4,4 диэтокси-Ь-пролина в виде светложелтого масла.

В. 4,4-Диэтокси-Ъ-пролин. Раствор Н-карбобензилокси-4,4-диэтокси-Ь-пролина (5,6 г, 0,017 моль) в 180 m смеси 2:1 этанол-вода обрабатьшают 2 г 5%-ного палладиево-угольного катализатора и встряхивают в атмосфере в течение 3 ч, Неочищенное частично зат-, вердевшее вещество натирают сначала под этанолом, затем под эфиром при соотБетству1€щем выпаривании, при этом 3 г (91%) почти бесцветного твердого вещества 4,4-диэтокси-Ь-пролина, т.пл. 172174С (разлож.), перед этим постепенно темнеет и спекается с 1° - 40 (с, 1% в метаноле).

Элементный анализ.

Найдено,%: С 52,22-, Н 8,59 N 6,69. ,25 HjO

Вычислено,%: С 52,03; Н 8,49; N 6,74.

Г. (S)(Ацетилтио)-2-метил 1-оксопропил -4,4-диэтокси-Ъ-пролин.

4,4-Диэтокси-Ъ-пролин (2,9 г, 0,014 моль) из части В и 3 г

(0,017 моль) В-3-ацетилтио-2-метилпропионилхлорида, растворенные в 3,5 мл эфира, подвергают реакдаи

13

в 35 мл воды в присутствии карбонат натрия по примеру 3 Г, чтобы получить 5, г бледно-желтого вязкого масла. Этот маслянистый продукт обрабатывают в 40 мл этилацетата 2,6 г дициклогексиламина и разбавляют 60 мл гексана, получая в двух порциях 4,9 г (S)-1-Г(3-ацетш1тио)-2-метил 1-оксопропил -4,4-диэтокси-L-пролиндициклогексиламиновую соль т.Ш1. 135-138°С (затверд. 132°С), После перекристаллизации из мл горячего этилацетата - 45 мл гексана получают бесцветную твердую соль весом 4,2 г, т.пл. 138-1 40-С затверд 135°C),ci - 63° (с, 1% в этаXJJ

поле).

Элементный анализ.

Найдено,%: С 61,48, Н , N 5.25; S 5,91 ,

- С H,

Вычислено,%: С 61,33 Н 9,15;

N 5,30; S 6,06.

Дициклогексшшминовую соль преврщают в свободную кислоту путем суспензирования 4,2 г этой соли в 40 мл этилацетата, охлаждения и обработки .40 мл 10%-ного раствора бисульфата калия, при этом два слоя. После отделения воднута фазу экстрагируют этилацетатом (3 г 50 мл), смещенные органические слои высушивают (MgSO) и выпаривают растворитель, получая 3,0 г (61%) (3)(ацетилтио)-2-метил-1-океопропил3-4,4-диэтокси-Ь-пролина в виде бледно-желтого вязкого .сиропа.

Пример 6. (8)-4,4-Диэтокси-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-Ъ-пролин.

Аргон пропускают через холодный раствор 5,5 мл концентрированного раствора гидрата окиси аммония в 13 мл воды в течение 0,25 ч. Последний затем добавляют при охлаждении в атмосфере аргона к 3,0 г (0,0086 моль) (8)(ацетилтио)-2-метил-1-океопропилJ-4,4-диэтокCH-L-пролина и смесь обрабатывают по примеру 4, получая 2,4 г (92%) (3)-4,4-диэтокси-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-Ь-пролин в виде почти бесцветного вязкого сиропа, 64° (с, 1% в этаноле

Элементный анализ

Найдено,%: С 50,68; Н 7,96i N 4,78 S 10,07.

C,,HzjN05-0,25 HjO

15668

14

Вьтислено,%: С 50,38; Н 7,64; N 4,52; S 10,35.

Пример 7. 2(S),(Ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил J -6,10-диокса-2-азаспиро-(4,5)декан-3-карбововая кислота.

А. М-Карбобензилокси-4,4-триметилендиокси-L-пролив.

Взаимодействием 8,2 г (0-,031 моль)

Q N-кapбoбeнзилoкcи-4-кeтo-1-пpoлинa с 45 мл (0,62 моль) 1,3-пропандиола в 450 мл бензола в присутствии 500 мг пара-толуолсульфокислоты получают 12,3 неочищенного вязкого продукта

5 сложного эфира. Этот продукт омыляют 70 мл 1 N раствора, гидрата окиси натрия, получая 10,6 г неочищенного М-карбобензилокси-4,4-триметилендиокси-Ь-пролина в виде желQ того масла. Последнее растворяют в 40 мл этанола - 400 мл эфира и обрабатывают 3,2 г циклогексиламина, получая 10,1 г соли N-карбобензилокси 4,4-триметилендиокси-Ь-пролин,

5 циклогексиламина, т.пл. 163-165°С (затверд. 160°С), - 27° (с, 1% в этайоле), Кристаллизация 9,8 г соли на 300 мл ацетонитрила дает 9,5 г бесцветной твердой соли циклогексилр амина, т.пл, 165-167°С (затверд. 162С) cij2j - 27° (с, 1% в этаноле) .

Соль циклогексиламина (9,0 г) суспензируют в 40 мл этилацетата, перемешивают, охлаждают и обрабатывают 45 мл IN раствора соляной кислоты. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (3 40 мл), д смешанные органические соли сушат (N§504) и выпаривают растворитель, получая 7,1 г (75%) стеклоподобного М-карбобензилокси 4,4-триметилендиокси-Ь-пролина.

Б. 4 ,4-Tpимeтилeндиoкcи-L-пpo ЛИН.

Раствор 7,1 г (0,022 моль) N-карбобензилокси-4,4-триметиленокси-Ь-пролина в 200 мл смеси 2:1

метанол-вода гидрогенизируют в присутствии 2 г 5%-ного палладиевоугольного катализатора, получая 3,8 г (93%) почти бесцветного 4,4-триметилендиокси-Ь-пролина,

5 т.пл. 234-236С (разлож.), предшествует постепенное потемнение и спекание; dl - 36° (с, 0,5% в смеси 1:1 метанол-вода). 15 Элементный анализ Найдено,%: С 51,42, Н 7,11N 7,40 Вычислено,%: С 51,33-; Н 7,00N 7,48, В. 2(5), (Ацетилтио)-2-метил-1-оксопропилЗ 6,10-диокса-2-азаспиро-(4,5)декан-3-карбоновая кислота. 4,4-Триметилендиокси-Ь-пролин (3,7 г, 0,02 моль) ацилируют с помощью 4,0 г (0,022 моль) хлористого В-3-ацетилтио-2-метилпропионила в 50 мл воды в присутствии карбо ната натрия по примеру 1Д, получая 7.3г стеклоподобнрго неочищенного продукта. Продукт превращают в его дицикло гексиламиновую соль с помощью 3,6 дициклогексиламина в 70 мл этилацетата. При затравке и натиранием осаждается кристаллическая соль, что дает 7,5 г соли, дициклогекси1 м на, т.пл. 168-170°С (затверд. 166° ЫЗд) - 59° (с, 1% в этаноле).Перекристаллизация из 30 мл ацетонит рила дает 6,5 г бесцветной твердой соли, т.пл. 169-1 71 °С, о/j 63° (с, 1% в этаноле). Для того, чтобы соль дициклогек амина превратить в свободную кисло 6.4г соли суспензируют в 75 мл этилацетата и обрабатывают 75 мл 10%-ного бисульфата калия и переме вают до тех пор, пока не получают два слоя. После разделения водную фазу экстрагируют этилацетатом ( мл), органические соли смеши вают, высуишвают (MgSO) и раствор тель выпаривают, получая 4,3 г (67%) стеклоподобной 2(S),(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -6,1О-диокса-2-азаспиро-(4,5)декан-3-карбоновой кислоты Пример 8. 2(8), 3SJ-2-(З-Меркапто-2-метил-1-оксопропил)-6,10-диокса-2-азаспиро-(4,5)д кан-3-карбоновая кислота. 2(8),(Ацетилтио)-2метил-1-оксопропил -6,10-диокса-2-азаспиро-(4,5)декан-3-карбонову кислоту (4,3 г, 0,013 моль) гидро лизуют 8,5 мл концентрированного аммиака в 20 мп воды по примеру 2 получая О,9 г бесцветного твердого продукта, otP - 64 (с, 0,5% в этаноле). Дополнительные 0,8 г 8 продукта получают посредством экстракции водной фазы хлороформом, о(7 66 . Две порции растворяют в хлороформе, выпаривают, натирают под эфиром и повторяют выпаривание, 1,7 г (46%) 2(8), (3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-6,10-диокса-2-аэаспиро-(4,5)декан-3-карбоновой кислоты, т.пл. 169171 0 (затверд. 167°С), cij 71 (с, 1% в метаноле). Элементньш анализ. Найдено,%: С 49,67; Н 6,67, N 4,93, S 11,10 .т, Вычислено,%: С 49,81; Н 6,62; N 4,84; 8 11,08. Пример 9. 7(8), (Ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -7-аза-1,4-дитиоспиро-(4,4)нонан-8-карбоновая кислота. А. N-кapбoбeнзилoкcи-4,4-этилeндитио-Ъ-пролин, метиловьй сложный эфир. Перемешиваемый раствор 3,9 г (0,014 моль) Н-карбобензилокси-4-кеTO-L-пролин,метилового сложного эфира в 60 мл хлористого метилена обрабатывают 3 мл (0,036 моль) этандитиола, охлажденного до 8 С, и в атмосфере аргона 2 мп (0,024 моль) эфирного трехфтористого бора. После .удаления охлаждающей бани бледно-желтый раствор перемешивают еще в течение 1 ч и оставляют стоять при комнатной температуре. Раствор перемешивают, обрабатывают несколькими кусками толченого льда, а затем 20 мл воды. Через 30 мин слои разделяют и водную фазу (50 мл) экстрагируют дополнительной порцией хлористого метилена (3x30 мл). Смешанные органические слои промывают 50 мп насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают (N§804) и растворитель выпаривают на роторном испарителе, получая 6 г (100%) бледно-желтого масла, N-карбобензилокси-4,4-этилендитио-Ь-пролин, метилового сложного эфира. Б. М-Карбобензилокси-4,4-этилендитио-Ь-пролин. Метиловый сложный , полученньй в виде продукта в части А (7,4 г, примерно 0,018 моль) растворяют в 65 мл метанола, обрабатывают по каплям при температуре от -1 до 4 С 14,5 мл (0,029 моль) 2N раствора гидрата окиси натрия 5 вь;держивают при . 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре. Црсле удаления пример поло.пииы растворителя на роторном испарителе раствор разбавляют 125 мл воды, промывают эфиром (про мывки вьи1ива от) 3 подкисляют при ох ла вдени.и 5 ш 1 г 1 раствора соляной кислоты до рП 2 и проводят экстрак цию этила 1;етатом (4 х 50 мл) , Смеша ные экстракты промывают 50 мл насы щен}юго раствора хлористого натрия высушивают (iM.gSO) и выпаривают ра воритель, получая б г бледно-желто го .вязкого маслгг. Это масло раство ряют в 25 мл этанола, обрабатывают 1,8 г циклогексиламина в 5 MJI эта-нола и разбавляют до 300 мл эфиром Лри затравке кристаллами и натирании выпад.аст кристагитическая соль циклохексиламина 5 что дает после охлалсдепия в тв -ение ночи 5; 7 г со Н карбобензилоксн 4,4-этршендитиО -1,-пролин, циклогексршамина, т . пл . 205 2 О 7 ° С (з а т в ерд,. 2 01 С) , Перерфисталлизация из 50 мл этаH07fa - 400 мл эфира дает 4.; 9 г бес цветной твердой соли, т.пл.207-209С (затверд. 201С)Доб (с, 1% в хлороформе), Содь диклогексргламина (а.8 г) суспензируют в 25 мл этилацетс-.та; перемешинают и обрабатывают 25 мл IN раствора сол;П1ой кргслотьи После uony iemin двух прозрачных слоев их разделяют, фазз экстрагир уют д оп ол I Hi т ел ь п ым к олич е с т в о м этилацстата (3 - 25 мл), смешанные оргаиичеоа-ю слои, высугшвают (MgSO и вьшаризают раствор.ите.л.Ь5 получая 3,8 .г- (62%) N-карбобензилокси--4,4-эти.1шндитио Ъ-пролина в виде бледпо-же.;;то1о вязкого сиропа, В. 4 5 4-Этилендитио Ъ Пролина гидробромид. М Карбсбепзилоког-4 ,4-этилендитио-1./--пролин (3,7 г, 0,11 моль) обрабатывают 20 мл бромистого зодоро/да в уксусной кислоте (30-32%), плотно затыкают и перемешюзают маг1п-1тной ь ешалкой. Смешивание затруднено из-за вязкости исходного материала, последний перемешивают насколько это возможно шпателем. При этом начинает выпадать кристал лический продукт, Ilocnen Toiiflie порции бромистого водорода добавляют в уксусную кислоту через 15 мин 818 (10 мл) и через 25 1чин (5 1чл) и перемеихивание продолжают в целом 35 ьи-ш. Для завершения осажд.ения продукта добавляют эфир (250 Nm) и после охлаждения в течение 15 г-п-ш отфршьтровывают в атмосфере азота материал кремового цветад промывалот эфиром и высушивают в вакууме получая 2.7 г 4 ,,4 зтилeнди.тиo-L-пpo.пинa гидробромида, т.пл. 240242 0 (разложЛр спекание и потемнение примерно при 200°С5 (с,, О,,5% в смеси 1 Г| : шороформ - мета но.ч) , Г. 7(5), 83 -7-ГЗ-ЧАдетилтио)2 -метил-1--оксонропил -7-аза--1 дЧ-дитиоспиро-(4 э4)нонан 8-карбоновая кислота . Пере меыиваемьй раствор 2,6 г (О,, 0091 моль) 4 ,;4-эти.пендитио-Ь - пролин, гидр о бромид а в 25 ип воды охлаждают до 5°С и доводят до рН 8,2 путем добавления раствора 1сгрбоната натрия (вес./объем) . При непрерывном перемешивании и охлаждени -:; добавляют по пордиям раствор 1;9 1 (О„01 моль) Б-3-адетилтио-2Когда з:начер ие рН стабилизируется при 8,,2-8з5 (примерно через 15 мин),; псреме11В1вание и охлаящение продолжа;от еыЕ в течегше 1 ч -, Затем раствор промь}вают 25 рш этилацетата (npoHbHsKJi вьгпивают); расслаивают с 25 мл этиладетата. оулалш.ают перемешивают, осторожно ло.цкисляют 1:1 соляной кис1.отой до рН 2j,О, насьЕцают хлористым натрием и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют дополнител.ьным количеством этила.н,етата (3 25 мл)5 смешанные органические слои высуш-Евают (М.ЗОд) и растворитель выпаривают до конда нри 0,2 мл, получая 2,6 г сиронообразного продзкта, который начинает кристаллизоваться, Г ослед)ий обрабатывают в 30 мл этилацетата 1,5 г дидиклогексиламина., получая 3,0 г бесцветной соли дидиклогексила:--1ина, т .пл . 176178°С (затверд. 1 ), Л j - 55° (с, 1% в этаноле). Этот материал размельчают в ступе по.п. 15 мл ацетонитрила, охла}щают в течение 1 ч, отфильтровьшаю-т, промыва от 5 мл холодного ацетонитрила и эфи19

ром и высуигивают, получая 2,9 г дициклогексиламнновой соли,т.пл. 17179°С (затверд. 72°C},d - 56° (с, 1 % в этаноле).

Элементный анализ.

Найдено,%: С 56,21 Н 8,18; N 5,05-, S 18,00,

C. -

ВычисленоД: С 56,56; Н 7,98; N 5,28-, S 18,12.

Для превращения указанной дициклгексиламиновой соли в свободную кислоту суспензируют 2,8 г этой соли в 30 мл этилацетата, охлаждают и обрабатываЕОТ 30 мл 10%-ного раствра бисульфата калия, получая два прозрачных слоя. После разделения водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 . 30 мл), смешанные органические соли высушивают (MgS04) и выпаривают растворитель до конца при 0,1-0,2 мм и 45с5 получая 2,0 г (63%) бесцветного твердого вещества, (5), 8S,-:7-1 3-(aцeтилтиo)-2-мeтш -1-oкcoпpoпилЗ-7-aзa-1 -дитиоспиро-(4,4)нонан-8-карбоновой кислоты, т.пл. 125-126°С (затверд. 122 С) eilf - 101° (с, 1% в этаноле)

Пример 10. 7(5), 8S -7-(3-Меркапто-2-метил-1-оксопропил)-7-аза-1,4 дитиоспиро-(4,4)нонан-8карбоновая кислота.

Аргон пропускают через холодный раствор 3,5 мл концентрированного аммиака в 8,5 мл воды в течение 15 мин. Последний раствор затем добавляют при охлаждении и в атмосфер аргона к 1,9 г (0,0054 моль) 7(5), 3-(ацетилтио)-2-метнл-1-оксопропил -7-аза-1,4-дитиоспиро-(4,4нонан-8-карбоновой кислоты и смесь перемешивают в ледяной бане до получения раствора. Перемешивание в атмосфере аргона продолжают при комнатной температуре еще в течение 2 ч, затем раствор экстрагируют 15 мл этилацетата в атмосфере аргона. Водный слой охлаждают, перемешивают, расслаивают с 15 мл этилацетата и подкисляют по порциям примерно 6,5 МП раствора 1:1 соляной кислоты. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (3 .-15 мл), смешанные ацетатные

слои высушивают (MgS04) и растворитель выпаривают, получая стекло15668

20

подобный остаток, который затвер .девает при натирании под эфиром. Повторяют выпаривание и бесцветный продукт суспензируют в 30 мл гексана, отфильтровывают и высушивают под вакуумом, получая 1,4 г (84%) 7 (S), 8S -7-(3-мepкaптo-2-мeтил-1-oкcoпpoпил)-7-aзa-l ,4-дитиоспиро-(4,4)нонан-8-карбоновой кислоты, т.пл. 116-118°С (затверд. 105°С), о(2ь 44°(с, 1% в этаноле). Элементный анализ. Найдено,%: С 42,70; Н 5,71; N 4,45; S 31,16,- SH 100%. C.H.

Вычислено,%: С 42,97; Н 5,57; N 4,56-, S 31,29; SH 100%.

Пример 11. (8S)-7- 3-(Ацетилтио.) -2-трифторометил-1 -оксопропил1-1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновая кислота изомеры А и Б

1

Л. В,Ь-3-(Ацетилтио)-2-трифторометилпропионовая кислота.

1-Трифторометилкарриловую кислоту (Ю г, 0,071 моль) охлаждают в ледосолевой бане, перемешивают и обрабатывают по порциям 5,7 мл (0,075 моль) 97%-ной тиолуксусной кислоты. После добавления желтую )идкость перемешивают на холоде в течение 1 ч, оставляют нагреваться до комнатной температуры и перегоняют, получая 14 г (0,1%) D 5 L-3-(ацетилтио)-2 трифторметилпропионовой кислоты в виде светложелтого масла, т,кип. 149-153°С/13 мм, материал затвердевает при вьщерживании на холоде.

Б. D,L-3-(Ацетилтио)-2-трифторометилпропионилхлорид.

D,L-3(Ацетилтио)-2-трифторметилпропионовую кислоту (7 г,О,032 моль) обрабатывают 18 мл (0,25%) дважды перегнанного хлористого тионила и

смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После удаления избытка хлористого тионила на .роторном испарителе остаток перегоняют, получая 6,8 г В,Ь-3-(ацетилтио)-2-трифторометилпропионилхлорида в виде бледно-желтого масла, т.кип. ВО-82°С/16 мм.

В. (88)(Ацетилтио)-2-трифторометил 1-оксипропил -1,4-диокса-7-азаспиро-(4,4)нонан-8-карбоновая кислота (изомеры А и В).

4,4-Этилендиокси-Ь-пролин (2,4 г, 0,014 моль) В,Ъ-3-(ацетилтио)-2жпого эфира из примера ЗА, 2,4 г 0,032 моль) 1 ,2-пропандиола, О,ч г .-юногидрата и -толуолсульфокислоты . толуола нагревают д,о тег-тературы флегмы (Г10-112°С), Скорость возврата флегмы регулируют таким образом, чтобы растворитель медленно отгонялся с помощью трубки Лнн-Стар ка в градуированной цилиндр. После собирания 80 мл растворителя в реакдионкую колбу через дополнительную коронку добавляют такой же объем свехего растворителя. Эту процедуру удаления и замены 80 мл растворителя повторяют четыре раза в течеяне полного времени кипячения под флегмой (1,25 ч) .

После выстаивания в течение ночи смесь промывают водой (2 100 мл), смешанные промывки экстрагируют 100 мл толуола, смешанные органические слои высушивают (1-1§304).и раст.воритель вьиаривают на роторном испарителе до конца при 0,2 мм, получая 8,2 г (99%) N-карбобензилокси-4 ,4-( 1-метилендиокси)-Ь-прол1-1н метилового сложного эфира в виде желтого вязкого масла,

Б. М-Карбобег13илокои-4 ,,4-( 1-метилэтилендиокси)-Ь-пролин.

Неочищенный метиловый сложный Э1. 5 полученньй из части А (8,2 г, 0,025 моль) растворяют в 80 мл метарола, обрабатывают по каплям при емпературе от 1 до 4 С 18 мл (0,026 моль) 2 N раствора гидрата окиси натрия, вьщерживают при О ( в течение 1 ч и при комнатной Teviпературе в течение ночи. После удаления примерно половины раствори ля на роторном испарителе раствор разбавляют 150 мл воды, промывают 100 мл эсЬира (промывки выливают),подкисляют при охлаждении 6,3 мл раствора 1:1 соляной кислоты до рН 2 и экстрагируют этилацетатом (4-.75 мл). Смешанные экстракты промывают 50 мл насыщенного хлористого натрия, высу.лиЬают (MgSO) и выпаривают растворитель, получая 8 г красно-оранжево;о вязкого масла.Это масло растворяют В 50 мл ацетонитрила,нагревают,пе 1эемешива от и обрабатывают 3,8 г 1-адамантанамина. Твердая соль быстро отделяется. После охлаждения в те4°-. материал отфильтровывают, промывают холодным ацетонитрилом и эиррм и высуиивают под вакуумом, получая 10,3 г неочиш:енноГ: соли адамантапамнна, т,пл. 202-204°С (разлож i д -13° (cj 1% в метаноле). После распграния с 50 мл кипящего ацетоь:тг:- :;л; -л охла;кдения пап чают бледнокоричневую тверд-ую соль весом 9, г, т.пл, 202-204 С (разлож.), ci -13 (с 5 1% в метаноле).

Указанную соль адамактамина сусnei;3i-;pyioT в 40 мл этилацетата, пере|-:ешивают и обрабатывают 1 N раствором соляной кислотЫс. Когда образуются два прозрачных слоя, их разделяют и воднзю фазу экстрагируют дополнительм ;.- количеством зтилацетата ( г-ш),. смешанные органические слои высушивают (MgS04) и растворитель вьшаривают до конца при 0,2 мм и 40°С, пол1,п:1ая 5,8 г (72%) К -карбобензилокси-4 54- ( 1 -метилэтилен1;.яО -:сиj-L-ijpo:iKHa в виде желтоора1г,::евого вязкого сиропа.

В. 4 S 4 -(1-Метилэтилендиокси)-L-пролин.

Раствор указанного N-карбобенЗИ.ТТОКС1Г-4 ,4 - (1 -метилэтилендкокси)-Ь-прслина (5.6 г, 0.017 моль) в 150 .т cbiecH 2:1 метанол-вода обрабкп-т лцт 1,6 Г 5%-ного палладиевоугольного катализатора и ветрякивгпгт IJ атмосфере водорода при давленмм 3 атм в течение 5 ч. Катали-зауор отфильтровывают в атмосфере азота, промс1вают метанолом и смеиганные ри.г; 5граты вьларивают до конца пртт С, ;-0,2 м:-,, юочучая кристаллм-. ческий остаток. Последний суспензируют 11 200 1чл г-;етакола, повторяют выпартглаиме. 3,0 г (94%) блсг,;:о-коричкевого 4 54-( 1-метилэти ле ц соксгО-ь-пролина, т.пл. 219зло;-;:.),, перед этим посте12-

пенно темнеет и спекается , foi-1 1, -22 С (с 5 i% в смеси 1:1 этанол-вода).

Г. 7(S), 83 -7-Гз-(Ацетилтио-2-лгети,поксопр опил 1-1 ,4-диокса-7-аз ас пир о-(4 ,4 )понан-2--метил-8.-карбоновая кислота.

4 ,, 4-( 1 -Метилэтилевдиокси)-Ъ-пролин (2,8 г, 0,015 моль) подвергают. реакции с 3,0 г (0,017 моль), хлористого 1 -3-ацетилтно-2-метилпропионила в 40 мл воды по примеру 1Д, пол viaя 5,0 г вязкого желтого продукта.. Последний обрабатывают 2,8 г ди1П1клогексиламина в 45 мп этилацетата, получая 4,2 г почти бесцветной дициклогексилаьшновой соли 7(S), 3-(ацетилтио)-2-мет1-ш-1 оксопропил -,1 .иокса-У-азаспиро-СА ,,) попал 2-метил-8-карбоновой кислоть, т лит; 170-1 72С (затверд, 168°С)5 cill, 53° (с, 1% в этаноле), IlcicJie кристаллизации из 12 м:; адетогачтрила получают бесцветную твйрду:0 соль весом 3,|85 г (51%)5 т . пл . 1 7 О -1 7 2 с (3 а т п ерд . 6 В С)., (с 5 1 % в этаноле).

Найдено,%: С 60,93; П 8,72; N 5,43- S 6,35.

С.,Н„, C. ,

Вычислено, %: Н 8 „65; Ы 5,465 S 6,26,

Соль дип.иклогексиламина превращают в свободную кислоту, суслен31-труя 3,8 г соли в этиладетате и обрабать ва; A3 м,г 10%-ного раствори бисульЬатЗ ка1Л1я, перемешивая сьтесь до тех пор. пока не получают два слоя, После разделе Лчя водную фазу экстрагируют этиладетатом ( мл),, органтаческие слои смеnifBaioT, высупивают (MgSO,,) к растторителт, выпаривают, получая 2,, 5 г (51%) бесдветной твердой 7(3)., 8S |-7- 2-(адетилтио) 2--мети1 -;; - (4 ,4) допаД -2 мет1Л-8-карбононой кисло: ы, т,Ш1. 65--68 С (затверд, 48°С), -100° (с, 1% 3 этаноле) ,

Д, 7(S) ,8S -7-(3-Меркапто-2--метил-1 -о ссопрод11Л-1 ,4--др Окса 7- -азаспиро- (4,4) ноиа1г-2-метил-8--карболовая кислота„

Продукт из части Г гицро н зукУ конце1-;Тр1- рованнь м аммиаком по примеру 2, получая 2,05 г ,7(8)5 (3-меркапто 2--метил- 1 -о; со-пр огп 1Л) - 1 5 4 -д иокс а - 7 -а з а с in-sp о -() нопаи-2--метил-8 -карбонозой КИСЛОТЬ в виде вязкого бесцветного масла, d (с, 1% в этаноле).

П р и м ер 15. (S.,S,S5S) Л- 4HTno6v c (2-ь етил-1-оксо-3 ,, 1 -тго(5 пандиилJ 6i- c- I 1 54 -диокса-7-азаспиро (4 ,.4)ноиан-8-карболовая кисло-i-a

7 (S) , 8S -7-- (З-меркапто-2-ме-тил- I океопропил)-1 ,,4--диокса-7-азасп 1ро-(ч- „4 ):;:оиан-8-карбояовую кислоту (3,0 Г; П, 1.ол-ь) из

пиимера 8 раствс ряют в 80 i-iii воггы и доводят рН до 6,5 с по чо1ць;ц 11и1,рата окиси натрия. К зто:;у иереfieniaHHOMy раствору добавляют по кппплм в пелом П мл 0,5 раство

V;a йода в 95% этанола (ь .3ч г йо .).,а/50 Mi jiacTBOva) , при э:ч;к под.ic pjiGfBaioT значеЕП-ге рН ,,5 с по мо:1:ь;о N riacTBOpa гидрата окиси ;;атри 1, Чепез 15 с.1й.ць: избытка

йо,да уда.;;л:от с иокоагью рп збав.нен ного тиосу.гьфата натрия и раствор кондеитрируют примерно до 50 мн охлаждают и подкисляют 1:1 раст вг;ро -1 сстлуиюй КИСЛОТЬ.. Лобав.ня|от

.;.;. ори с тый ;.а:И.;тйя (30 ;..in) и смесь HacbiniaiOT 5о;ористым натрием, перемеч иваг Т и р.азделяю слои, 1 одлу1о Лазу экстрагируют дополн ительньм количеством xjiopi-iCToro мегилет-г.з

( 5.-.20 ;.;.:) . Ci -e i;ir;Hoie органические с.1ои (MgSO,;) и раствори-гел :. оыпа1:; :вают до :со;:и.а ггои О,, 2 ын, .рупкий остаток растираог под эЛ;иром и поиторяют сьП1а 1изан:ие, 2,8 г б.иеднО-желтого твердого оста., 11атериал noBiopiK) оаслвоijKioT в 50 j-Ji хлооистого г етилзка, ;п)ом :1вают во.аой (3,-чО мп) , c;-isnja nnjie в од и 1:1 G c.noi-f снова ззсстрап-р ют

20 мл хлористого метилена и .iicyiiHBa;i:T смешанные слои (MgStX))- В1 ;наривание и растипание с эфипом дает 2,2 г (73%) кремового аморфного Т зердо; о вещества (SjSjS.S)-/, 7- ди гиобис: - 2 -мег1Иг-1 --оксо -3. i пропандиил). -Оис 1 , V-диокса7-азасги ро- (4 ,4) li о на.н-8-кар б о новой кислоты, т.пл. бЬ-бЗ С (.нспенива