где X, Y, R, R} и пунктирная линия имеют указанные значения окисляют ацетатом меди в спирте, и полученный альдегид или ацеталь обрабатывают двуокисью марганца в присутстВИИ цианистого калия в смеси уксусной кислоты и дихлорметана либо воды для получения соединений общей формулы I, где R - водород, либо спирта для получения соединений общей формулы I, где R алкил с 1-10 атомами углерода, с последующей этерификацией или переэтерификацией в случае необходимости, с последующим выделением целевых продуктов известными методами.
Соединения общей формулы I являются противовоспалительными средствами локального действия, которые могут быть использованы при лечении дерматитов псориазов,солнечных ожогов,нейродерматитов, экзем, и аногенитального зуда.
Пример 1. Метиловый эфир 9-фтор-1 ,2 ,3 ,«-тетрагидро-11/ -окси-3 ,20-диоксопрена-1 ,4-диен (1ба/, 17-Ь) нафталин-21-ОБОЙ кислоты.
1,0 г 9-ФТОР-1 ,2 ,з,-тeтpaгидpo-1 ф, ,1-диоксипрегна-1 ,4-диено (6ai, 17-b)нафталин-3,20-диона растворяют в 170 мл безводного-метанола при нагревании и раствор охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 250 мг гидрата ацетата меди и при перемешивании пропускают через раствор слабую струю воздуха. Через 10 мин исчезает исходный стероид и, как показывает анализ тонкослойной хроматографией (тех) образовывается менее полярное вещество. Метанол испаряют в вакууме при комнатной температуре и в осадок выпадает некоторое количество стероида. Концентрат разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Раствор хлороформа промывают разбавленным раствором хлористого аммония и водой,
сушат безводным сульфатом магния и после выпаривания получают 0,98 г 9-фтор-1 ,2 ,3 , -тетрагидро-Пр-оксипрегна-1 ,-диен( 1 6ot, 17-Ь)нафталин-21-аль-3 20-диона. Этот продукт дает отдельное пятно на тонкослойной хроматографии (смесь хлороформ - метанол в соотношении 3:7, силикагель). Однако ЯМР-спектр показывает, что продукт загрязнен небольшими количествами соответствующего 21-диметилацеталя.
Смесь 950 мг неочищенного альдегида, 50 мл безводного метанола, 50 мл
сухого дихлорметана, 0,9 мл ледяной уксусной кислоты, 200 мг цианистого калия и 2,1 г активированной двуокиси марганца перемешивают при комнатной температуре в течение 10;,ч. Затем смесь фильтруют через слой диатомовой земли. Осадок на фильтре снова суспендируют в хлороформе, кипятят с обратным холодильником и снова фильтруют. Фильтраты объединяют, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат безводным сульфатом магния и после выпаривания получают 0,86 г твердого вещества. Его растворяют в смеси дихлорметан - метанол. Дихлорметан удаляют нагреванием с обратным холодильником и в осадо выпадает 675 мг твердого вещества. Его снова подвергают очистке описанным способом и получают 630 мг целевого продукта. Т. пл. 319-32lc (с разложением), обесцвечивание начинается примерно с .
Пример 2. 1-Нетилэтиловый эфир 9-ФТО-1 ,2 ,3, -,тетрагидро-11р-окси-3,20-диоксопр егна -1 ,4-диен(16ji, 1 7-Ь)нафталин-21-вой кислоты.
Суспензию метилового эфира 9-фтор 1, 2 ,ЗЛ -тетрагидро-1 lf -окси-3,20-диоксопрегна-1,-диено(16, )нафталин-21-вой кислоты(+90 мг, см. пример 1) в сухом изопропаноле (30 мл свежедистиллированного из витков магния), содержащую 10 мг цианис того натрия, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 мин до появления прозрачного раствора. Анализ тонкослойной хроматографии на этой стадии показывает полное превращение исходного стероида в менее полярное соединение. Затем смесь выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, промывают разбавленным рассолом и водой; сушат безводным сульфатом магния и после выпаривания получают 516 мг целевого продукта. Кристаллизацией из этилацетата получают аналитические пробы целевого соединения в виде бесцветных игл (410 мг), т. пл. 2б927lc (с разложением), обеспечивание начинается примерно с .
Пример 3. Бутиловый эфир 9-фтор-1 ,2 ,3,4-тетрагидро-11 -окси- 3,20-диоксопрегна-1 , +-диено (Тбо, ),нафталин-21-овой кислоты.
800 мг 9-фтор-Г,2,3,-тетрагидро-1 1( ,21 -диоксипрегна-1 ,4-диено 5 З (16, )нафталин-3,20-диона растворяют в 150 мл Н-бутанола при нагре вании. Раствор охлаждают до комнатной температуры, дЪбавляют 250 мг гидрата ацетата меди и пропускают воздух в раствор при перемешивании в течение 30 мин. Большую часть нбутанола удаляют выпариванием в вакууме при 0-42с. Концентрат разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа объединяют, промывают разбавленным раствором хлористого аммония и водой, су- шат безводным сульфатом магния и после выпаривания получают 830 мг 9-фтор-l ,2 ,3 , -тетрагидро-111 -оксипрегна-1 ,-диено( Ibflf, 1 7-b) нафталин-21-аль-3,20-диона. Тонкослойная хроматография показы вает присутствие основного соединения, следов исходного вещества, и др гой примеси, менее полярной, чем исходное вещество, которое, по-видимому, является Э-фтор- ,2,3,-тетрагидро-1 1р-окси-21,21-ди-Й-бутокси прегна-1,4-диено(1бо, )нафталин-3,20-дионом. 840 мг полученной неочищенной смеси растворяют в смеси 20 мл сухог Н-бутанола и 50 мл дихлорметана. Добзвляют 0,8 мл уксусной кислоты, 200 мг цианистого калия и 2,0 г акти ной двуокиси марганца. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Затем смесь фильтруют через слой диатомовой земли. Твердый осадок промывают хлороформом, фильтруют и промывную жидкость объединяют промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и после выпаривания получают сырой продукт в виде смолы. Из нее основной компонент выделяют препаративной тонкослойной хроматогр фией: четыре пластинки 2,0 мм) силикагеля, проявленные смесью хлороформ этилацетат в соотношении 1:1, мг целевого продукта, и кристаллизацией из этилацетата получают 381 мг целевого продукта, т. пл. 245-2+6 С. Пример k. 1,1-Диметиловый эфир 9 Фтор-1 ,2 ,3 Ч -тетрагидро-11/%-окси-3,20-диоксопрегна-1 , -диеHo(l6aL, 17-Ь)нафталин-21-овой кислоА) Э-Фтор-1 ,2,3 ,«-тетрагидро-11Р-ОКСИ-З.20-диоксопрегна-1,4-диен (1бс1, 17-Ь)нафталин-21-овая кислота. Раствор 9-фтор-1,2 ,3, -тетрагидро-1 1р-оксипрегна-1 , -диено-(1бо/ и6 17-Ь)нафталин-21-аль-3,20-диона (3,0 г, см. пример 1) в смеси 150 мл дихлорметанз и 150 мл тетрагидрофурана, содержащий 3 мл уксусной кислоты и мл воды, перемешивают с 6 г активированной двуокиси марганца и 700 мг цианистого калия в течение 20 ч. Затем смесь фильтруют и твердый остаток промывают теплой смесью хлороформ - метанол (7:3)- Фильтрат и промывки объединяют и выпаривают в вакууме, Остаток промывают водой, сушат, очищают хроматографией, кристаллизуют из смеси метанол - хлороформ и получают целевое соединение, т. пл. 280281 С (с разложением). Б) 1,1-Диметиловый эфир 9-фтор-1 ,2 ,зЛ-тетрагидро-11| -окси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диено(16с/, 17-Ь)нафталин-21-овой кислоты. В суспензию 325 мг 9 Фтор-1 ,2 , З , -тетрагидро-11/ -окси-3,20-диоксопрегна-1 , -диен(1бА, 17-Ь)нафталин-21-овой кислоты в 60 мл сухого дисксана, содержащего 0,4 мл смеси катализатора серной и фосфорной кислот, полученного добавлением расчетного количества пятиокиси фосфора к 96%-иой серной кислоте (для взаимодействия со всей присутствующей водой), в сосуде высокого давления пропускают струю изобутилена (до поглощения 6 мл изобутилена). Реакционный сосуд закрывают и выдерживают суспензию при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 ч. Смесь затем переливают в 5,0 г гидроокиси ацетата натрия в 500 мл воды и экстрагируют последовательно хлороформом и этилацетатом. Экстракты промывают рассолом объединяют, сушат безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и получают мг целевого продукта с т.ггл. С (с разложением, обесцвечивание начинается примерно при ) после кристаллизации из смеси ацетона с гексаном. Пример 5- 2,2-Диметилпропиловый эфир 9-ФТОР-1,2,3,-тетрагидро-1 1р-окси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диен(1бо, 1 7Ь)нафталин-21-овой кислоты. Раствор метилового эфира 9-фтор-1 ,2,3 , -тетрагидро-1 113-окси-3,20гдиоксопрегна-1,-диен(1бс 17-Ь)нафтапин-21-овой кислоты в 20 мл сухого диоксана и 15 мл сухого пиридина нагревают с обратным холодильником с 2,2 г иеопентилового спирта и 100 мг цианида натрия в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный раствор выпа ривают в вакууме и остаток раствориют в хлороформе. Хлороформный . раствор промывают разбавленным раствором хлористого натрия и водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси хлороформа и гексана (9:1) и хроматографируют на колонке силикагеля. Элюированием смесью хлороформа с гексаном (9:1) получают мг вещества Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 60 мг чистого целевого соединения с т. пл. 329-331 С (с разложением). Пример 6. Метиловый эфир 9-фтор-1ф-окси-З,20-диоксопрегна-1 .-диен-Тбо, 17-Ь (циклогексен) 3 ,20-диона. 9-Фтор-11 (-окси-3,20-диоксопре1- на-1 , -д| ен-16с, 1 7 Ь{циклогексен) 3,20-дион-.и 300 мг ацетата меди в 150 мл метанола перемешивают при комнатной температуре 1 ч, пропуская через раствор струю воздуха. Растворитель выпаривают в вакууме при 30 С Остаток разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, а затем этилацетатом. Растворы хлороформа и этилацетата промывают водным раствором хлористого аммония и водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и объединяют, что дает 1,3 г твердого вещества.- ЯМР-спект этого продукта показывает, что он является примерно эквимолярной смесью производных 21-альдегида и 21-диметил ацетата исходного стероида. 1,3 г твердого продукта описанной реакции перемешивают в смеси 50 мл сухого метанола и 50 мл сухого дихлор метана при комнатной температуре в те чение 16 ч с 2 г активированной двуокиси марганца, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 200 мг цианистого калия. Суспензию фильтруют через слой и промывают хлороформом. Фильтрат и промыв ную жидкость объединяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме и получают 1,1 г твердого ве щества. Его снова растворяют в хлоро форме и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 35 г. Элюирование хлороформом дает 30 мг материала Кристаллизацией из смеси ацетона с гексаном получают 650 мг целевого сравнения, т. пл. 25б-258°С. Пример 7- 1-Метилэтиловый эфир 9 фтор-11р-окси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен(1б 0, 7-d)циклoгeкceн-21-овой кислоты. Раствор мг метилового эфира 9 фтор-11|5-окси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диен( 1бО, ) циклогексен-21 -овой кислоты (см. пример 1) и 85 мг цианистого натрия в б5 мл сухого изопропилового спирта перемешивают в атмосфере азота при в течение 16 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и промывают 25;мл воды. Водный слой насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлороформом. Хлороформные растворы объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси хлороформа с гексаном (7:3) и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 25 г. Элюирование смесью хлороформа с гексаном (7:3) дает 370 мг материала. Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 300 мг целевого соединения с т. пл. 226-27 С. Пример 8. Бутиловый эфир 9 -фтор-11р -окси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диен( I6of, ) циклогексен-21-овой кислоты. Смесь 1 г 9 фтор-11p -21-диoкcипpeгнa- ,-диен(1бс, ) -циклогексен-3,20-диона и 250 мг ацетата меди в 50 мл дихлорметана и 30 мл н-бутанола перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, пропуская через раствор слабую струю воздуха. Поскольку скорость окисления крайне низкая, то дихлорметан испаряют и заменяют на 50 мл Нбутанола. Добавляют еще 200 мг ацетата меди и реакцию продолжают 1,5 ч, в течение которых исчезает исходное вещество. Растворитель выпаривают в вакууме при и остаток разбавляют 200 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, а затем этилацетатом. Растворы дихлорметана и этилацетата промывают раствором 10 ного хлористого аммония и водой, объединяют, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 1,2 г твердого вещества. ЯМРспектр этого вещества показал, что оно представляет примерно эквимолярную смесь 21-альдегид- и 21-н-бутилацетальпроизводных исходного стероида. 1,2 г твердого вещества, полученного в результате описанной реакции, растворяют в 50 мл сухого дихлормета на и 30 мл сухого М-бутанола и перем шивают при комнатной температуре око ло 16 ч с 2 г активированной двуокис марганца, 1 мл ледяной уксусной кисл .ты и 200 мг цианистого калия. Сухую хлоркальциевую трубку присоединяют к колбе для исключения контакта с влагой. Через 20 ч добавляют еще 2 г активированной двуокиси марганца в 200 мг цианистого калия. Суспензию перемешивают при комнатной температу ре в течение 7 ч, фильтруют через слой Hyflo и тщательно промывают дихлорметаном. Фильтрат и промывные жидкости объединяют и промывают насы щенным раствором бикарбоната натрия и водой и выпаривают в вакууме. Целе вое соединение не удается успешно выделить в чистом виде на предварительно покрытой силикагелем пластине методом тонкослойной хроматографии. Его можно отделить От примесей на предварительно покрытой силикагелем пластине Е. Mercka (2 мм, подвижная фаза - смесь метанола и хлороформа в соотношении 2,5:7,5) и,получить в виде пены весом 400 мг. Кристаллизацией из смеси этилацетата и гексана получают 330 мг целевого продукта, т. пл. 203-209JC. Пример 9. Метиловый эфир 9-фтор-11 -окси-1 ,2 -диметил-3,20-диокоспрегна-1 ,4-диен(1бс(, 17-d)циклогексён-21-овой кислоты. Раствор 4,9 г 9-фтор-11р,21-окси-1,2-диметил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен-(1бс-, 17-d)циклoreкceнa и 1,1 г ацетата меди в 800 мл метанола подвергают взаимодействию с воздухом в соответствии с описанной в примере 1 процедурой и получают 5 г приме но эквимолярной смеси 21-альдегиди 21-диметилацетальпроизводных исходного стероида. 4,5 г твердого вещества, полученного в результате реакции, перемешивают в смеси 250 мл сухого метанола и 250 мл сухого дихлорметана при ком натной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота с 7 г активированной двуокиси марганца, 4 мл ледяной уксусной кислоты и 700 мг цианистого калия. Полученную суспензию фильтруют через слой диатомовой земли и промывают смесью хлороформа и метанола в соотношении 9:1. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и выпаривают в вакууме. Получают 5,6 г твердого вещества. Это вещество растворяют в смеси хлороформа и ге ксана (9:1) и хроматографируют на iO(J г колонке силикагеля. Элюирование смесью хлороформа и гексана (9:1) дает 4,2 г продук та, 1,5 г которого кристаллизуют из смеси ацетона и гексана и получают 900 мг чистого целевого соединения, т. пл. 25б-25&с. Пример 10. Этиловый эфир 9-фтор-11/ -окси-1 ,2 -диметил-3 20-диоксопрегна-1,4-диено(1бс, ) циклогексен-21.-овой кислоты. А) 9-ФТОР-11 -окси-1 ,2-диметил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен{ 16cf, 17-d)циклoгeкceн-21-oвaя кислота. 2,5 г раствора метилового эфира 9-фтор-11 р-окси-1,2-диметил-3,2.0-диоксопрегна- Т, 4-диен (16cd, 17-d) цикяогексен-21-овой кислоты в смеси 110 мл метанола и 200 мл тетрагидрофурана перемешивают с 640 мг раствора гидроокиси калия в 10 мл воды в течение одного часа в атмосфере азота. Реакционную смесь затем подкисляют хлористоводородной кислотой и выпаривают в вакууме. Полученный шлам смешивают с водой и фильтруют, получая 700 мг целевого соединения, т. пл.. 234-238 С. Фильтрат выпаривают в вакууме и промывают смесью хлороформа и метанола (4:1). Растворители выпаривают и получают 1,4 г гидратированной формы целевого соединения, т.пл, 215-240 С. Е) Этиловый эфир 9-фтор-1 1р-окси-1 ,2-диметил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен(1бсЦ 17-d)циклoгeкceн-21-озой кислоты. К суспензии 235 мл 9 фтор-11|i-oKси-1 ,2-димётил-3,20-дио1 сопрегна-1,4-диен (, 7-d)циклoгeкceн-21-овой кислоты в 5,0 мл сухого дихлорметана последовательно добавляют 0,5 мл триэтиламина и 0,068 мл хлористого триметилацетила. После перемешивания полученного раствора в течение 15 мин добавляют 0,116 мл абсолютного этилового спирта. Через три часа смесь подкисляют соляной кислотой,-выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экст-,.
ракты объединяют, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают препаративной тонкослойной хроматографии для выделения 97 мг целевого соединения, т. пл. 198-200С.
Пример 11. 1,1-Диметиловый эфир 9 фтор-1 ф-окси- ,2 -диметил-3,20-диоксопрегна-1 ,-диен(1бс, )циkлoгeкceн-21-oвoй кислоты.
Раствор 700 мг 9 фтор-11|)-окси-1,2 -диметил-3,20-диоксопрегна-1,-диен(1бо1, )циклoгeкceн-21-oвoй кислоты (см. пример 10А) в 60 мл сухо го диоксана, содержащего 12 мл изобутилена и 0,7 мл катализатора, состоящего из серной и фосфорной кислот (приготовлен добавлением пятиокиси фосфора к серной кислоте), выдерживают в сосуде высокого давления при комнатной температуре в течение 2 U. Затем пропускают струю сухого азота через раствор для удаления избытка изобутилена и смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Стероид выделяют экстракцией хлороформом и хлороформный раствор прпромывают водой, сушат безводным сульфатом магния и растворитель выпариваю т. 7бО мг остатка хроматографируют на колонке с силикагелем и выделяют 500 мг целевого соединения, т. пл. 209 210е, после кристаллизации из смеси ацетона и гексана.
Пример 12. 2,2-Диметилпропиловый эфир 9 фтор-11р -окси-3,20-диоксипрегна-1 ,4-диен( l6cL, 17-d}циклoгeксен-21-овой кислоты.
25 мг раствора метилового эфира 9-фтор-111 -окси-3,20-диоксопрегна-1 , -диен( l6cLj 17-Ь)циклогексен-21 -овой кислоты в 2,0 мл сухого диоксана, содержащего tOO мг сухого неопентилового спирта и 5 мг цианистого натрия, кипятят с обратным холодильником в безводных условиях в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой сушат безводным сульфатом магния, выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и хлороформа. Получают 23 мг целевого соединения, т. пл. с разложением, обесцвечивание начинается до достижения точки плавления).
Пример 13. Октиловый эфир dlf, 1б1).-фтор-1 2 ,3,4 -тетрагидро-11-окси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен(1.6о(, 1 7-Ь)нафталин-21-овой кислоты.
500 мг (0,95 ммоль) раствора 1метилэтилового эфира.(11, l6ai)-9гфтор-1 ,2 ,3 ,4-тетра-П -ркси-3,20-диоксопрегна-1 ,-диен( 6cL, )нафталин-21-овой кислоты и 0 мг цианист того натрия в Q мл сухого октанола-1 перегнанного над гидридом кальция, перемешивают при в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают остаток, который растворяют в смеси хлороформа и гексана () и хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г). Элюирование смесью хлороформа с гексаном (7:3) ,дает мг (97). .продукта. Кристаллизацией из смеси ацетона и. гексана получают 70 мг ( целевого продукта, т. пл. 215-21бС.
Формула изобретения
Способ получения стероидных (}М, 17р)-циклогексен- или нафталин-21-карбоновых кислот или их сложных эфиров общей формулы I
водород или алкил с 1 10 атомами углерода; водород или фтор; водород или фтор; водород или метил, или
совместно с двойной связью, с которой они соединены, образуют бензольное ядро;
я линия означает возможсвязь. отличающийся тем, что соединение общей формулы II где X, Y, R, R пунктирная линия име-5 ют указанные значения, окисляют ацетатом меди в спирте и полученный альдегид или ацеталь обрабатывают двуокисью марганца в присутствии цианистого калия в смеси уксусной кислоты и дихлорметана либо воды для получения соединения общей формулы I, где R - водород, либо спирта для получения соединений общей формулы I, где R - алкил с 1-10 атомами углерода, с последующей этерификацией или переэтерификацией в случае необходимости после чего полученные продукты выделяют. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. D erasst С. Steroid Reactions. Part 2, p. 132, S. J., (1963),
