Способ получения производных пролина или их основных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D207/04 

Изобретение относится к спосо получения производных пролина, к торые могут быть использованы дл снижения повышенного давления. Известно ацилирование аминов х ангидридами кислот в воднощелочн растворе по методу Шоттен-рауман Цель изобретения - разработка основе известного метода способа получения новых соединений, обла ющих новыми свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных п лина общей формулы о ВЗ «2 li. t-Co-: --i-coo Я4$-{ ;н)-снгде. X - кислород или сера; п - О или 1; R - водород или алкил R - алкил, фенил или нил, замещенный галоген алкилом или алкок R - бодород, алкил ил трифторметил; , На, - водород; Н - водород, Q С алканоил бензоил или группа «5 R2 НгС -3-(Сн)„-сн-( COOR в том, что пролин о заключающимся щей формулы 3f, HITi-COOE/ где X,R и R имеют .указанные знач подвергают взаимодействию с галои ангидридом кислоты общей формулы ЕЗ R2 Е;-$-(СН)П-СН-СООН . где R - водород или R5 - СО; Rg - низший алкил, фенил или фенил - низший алкилен, и цел-евой продукт выделяют в своб ном виде или в виде соли, или, ее ли необходимо, соединение формулы где R , переводят в соеди нение формулы I, где R - водород действием водного раствора аммиак или соединение формулы I, где R/, водород, окисляют иодом для получения соединения формулы I, где R4 группа BS Bj - §-(н) -со-: с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде основно соли. Полученные соединения находятся в виде стереоизомеров или как их рацемические смеси. В данном случае они могут применяться как в виде рацемата, так и в виде одного из зеркальных изомеров. При использовании рацемического исходного материала стероизомеры, полученные в конечном продукте, можно отделять обычными методами хроматографии или фракционированной кристаллизации. Группа X - ,R;| также является источником-цис-транс изомеризма. Предпочтительно, чтобы центр асимметр.ии в кольце пролина имел L-KOHфигурацию, но если имеется-.асим летрячный центр в меркаптоацильной боковой цепи, что то кольцо имеет D-конфигурацию. Соединенце формулы I представляет собой основные соли с различными . неорганическими или органическими основами. Ион, образующийся неорганическими или органическими основами. Ион, образующий соли и полученный из таких оснований, мйжет представлять собой ион металла, на- пример ион алкминия, щелочных металлов, таких как натрий или калий, ионы щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, или ионы аминовых солей, многие из которых могут применяться для данной цели, например, аралкиламины, такие как дибензиламин, К(Ы-дибензилэтилендиё1мин, низшие алкиламины, такие как метиламин, трет-бутиламин, прокаин, низшие алкилпиперидины, такие как этилпиперидин, циклоалкиламины, такие как циклогексиламин или дициклогексиламин, 1-адамантанамин, бензатин, или соли, полученные из аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.п. Физиологически приемлемые соли, такие как соли натрия и калия, могут использоваться для медицинеких целей, как описываетса ниже, и являются предпочтительными. Эти и другие не обязательно физиологически приемлемые соли, используются при выделении и очистке продукта, пригодного для нижеизложенных целей, как это показан© на примерах с дициклогексиламиновой и циклогексиламиновой солями. Соли получают путем реакции кислотного соединения с эквивалентным количест.вом щелочи, дающей нужный щелочной ион, в среде, ,в которой соль осаждается или в водной среде с последующей лиофилизацией. Соль можно превратить в свободную кислоту обы-чным способом нейтрализации, например, бисульфатом калия, соляной кислотой и т.д. Предлагаемые соединения задерживают превращение декапентидангиотензина I ив ангиотенэйи: II и, следовательно, могут применяться для сни жения -повышенного давления. Эти сое динения воздействуют на последовательность превращений ренин- ангиотензиноген Т ангиотензин 1 4. ангиотензин II, з адерживая фермент, преобразующий ангиотензин, и тем самьв уменьшая или прекращая образование повышающего давление ангиотензина II. Таким образом, при введении эффективного количества состава, содержащего одно или несколько соединений формулы I или их физиологичес ки приемлемых солей, снижается повы шенное кровяное давление в организмах млекопитающих. Одной дозы, предпочтительно разделенной на 2-4 приема в день, из расчета от 0,1 до 100 мг на-килограмм веса в сутки, предпочтительно от 1 до 50 мг на кг в сутки, достаточно для снижения давления крови, как показали эксперименты на животных. Лекарство желательно принимать через рот, однако возможны также подкожные, внутримышечные инъекции и в брюшину. Предлагаемые соединения могут ис пользоваться для снижения кровяного давления в составах, приготовленных в виде таблеток,капсул или эликсиро для приема через рот или в виде сте рильных растворов или суспензий для инъекций. Примерно от 10 до 500 мг соединения или смеси соединений формулы I или физиологически приемлемой соли соединяют с физиологичес ки приемлемым носителем, инертным наполнителем, связующим, консерва.тором, стабилизатором, вкусовой добавкой и т.д. в одну дозу в соответствии с фармацевтическими требованиями. Количество активного вещества в этих композициях или составах должно быть таким, чтобы обеспечивать подходящую дозу в указанных пределах. Пример. 1-(З-ацетилтио-1оксопропил)-транс-4-метокси-Ь-пролинсх) Ы-ацетил-транс-З-гидрокси-Ьпролин. В суспензию, состоящую из 26f2 г (0,2 моля) транс-4-гидрокси-Ь-пролина в 400 мл уксусной кислоты, при непрерывном помешивании добавляют 26 мл ангидрида уксусной кислоты. Твердые частицы постепенно растворя ются после 2 ч перемешивания при комнатной температуре. Раствор переливают в двухлитровую колбу и растворитель выпаривают в рота ционном испарителем при температуре бани 45°С. Сиропообразный остаток (57,5 г)- разбавляют 100 мл эфира дл получения кристаллического твердого вещества. После охлаждения в течение ночи твердые частицы отфильтровывают , промывают холодным эфиром и высушивают в эксикаторе. Полученный материал (35,7 г) тонко измельчают, разводит в100 мл эфира, охлаждают и отфильтровывают, получая 33,8 г 98%-ного Ы-ацетил-транс-4-гидроксиL-пролина, 128-131° С. Перекристаллизация 0,5 г этого материала в 5 мл ацетонитрила дает 0,45 г бесцветного твердого вещест ва с т.пл. 130-132°С; уд. вес. Ct (концентрация 1% в EtOH). 5) К-ацетил-транс-4-метокси-Ь-про ЛИН, метиловый эфир. Смесь 30,0 г (0,17 -моля) N-ацвтилтранс-4-гидрокси-Ь-пролина и 130 г окиси серебра тонко измельчают в ступке и эту смесь перемешивс1ют в литровой колбе с 300 мл ацетона. Суспензию помешивают, добавляют частями 130 мл метилового йодида и охлаждают ниже 40°С холодной водой. После перемешивания в течение 7 ч смесь оставляют на ночь. Твердые частищл отфильтровывают, тщательно промывают ацетоном и фильтрат выпаривают в ротационном испарителе, получая 38,3 г сиропообразного остатка. Остаток снова растворяют в 350 мл ацетона и добавляют 130 г окиси серебра и 130 мл метилового йодида, после чего получают 41 г остатка. Пос)ледний перегоняют и получают 32,2 г дистиллята с т. кипения 130-140°С (0,3 мм). После вываривания в 30 мл циклогексана и охлаждения получают почти бесцветный метиловый эфир .К-ацетил-транс-4 метокси-Ь-пролина в твердом виде весом 31,4 г, т.пл. 7175°С. Перекристаллизация в 31 мл этилового ацетата дает 25,1 г (66%) бесцветного твеодого вещества с т.пл. 76-77 С; уд, вес. Ы-Л (концентрация 1% в Е ОН) Ь) транс-4-метокси-Ь-пролин. К помеши а емому раствору, содержащему 27,0 г (0,085 мл) гидроокиси бария 8НоО в 525 мл воды (приблизительно 3,3N) добавляют 11,0 г (0,05 моля) метилового эфира N-ацетилтранс-4-метокси-Ь-пролина. Полученный раствор перемешивают 18-20 С в течение 3ч, охлаждают и обрабатывают разбавленной серной кислотой (8,8 г концентрированной серной кислоты в 20 мл воды). Кислую суспензию оставляют на ночь. Смесь отфильтровывают через толстый слой целита и получают фильтрат молочного цвета, который выпаривают в ротационном испарителе при с помощью высоковакуугАного насоса и получают 121 г молочного остатка. Этот материал обрабатывают разбавленной серной кислотой (19,0 г конц. серной кислоты в. S мл воды) и полученную смесь перемешивают и охлаждают в течение 3 ч После охлаждения до 30°С в смесь порциями добавляют 48 г гидроокиси бария и с помощью раз бавленной серной кислоты поддерживают рН на уровне от 6,0 до 4,0. Смесь оставляют на ночь, после чего отфильтровывают через толстый слой целита., Молочный фильтрат выпарива.ют как раньше, получая 50 г бесцвет ного сухого остатка, который вывари вают в 200 мл горячего хлороформа и отфильтровывают через слой целита д удаления сульфата бария. Слегка мут ный фильтрат выпаривают в ротационном испарителе и получают желе- образный материал (17,7 г), разбавляют его в 100 мл эфира и после фил трации получают 7,5 г (94%) почти бесцветного твердого вещества с т.пл. (разложение). Этот материал разводят в 30 мл теплого ацетонитрила, охлаждают и после фил трации получают 4,0 (50%) бесцветно го твердого вещества транс-4-метокси-Ь-пролина с т. пл. 209-211С (ра ложение) ; tct-li -75° С (концентрация 1% в EtOH) . 2 ) 1-(З-ацетилтио-1-оксопропил)транс-4-метокси-Ь-пролин. Раствор, содержащий 3,5 г (0,024 моля) транс-4-метокси-Ь-пролина в 50 мл воды, перемешивануг, ох лаждают до 5° С и добавляют 3 г карбоната натрия. Зту смесь обрабатывают раствором 4,JO г (0,024 моля) З-ацетилтиопропионилхлорида в 5 мл эфира,в течение 10 мин, добавляя в это же время 3 г карбоната натрия для поддержания рН около 8,0. Смесь в течение 1 ч перемешивают в ле дяной 6arie и добавляют 25 мл воды. Затем добавляют разбавленную соляную кислоту (5 мл конц. соляной кис лоты в 25 лл воды, происходит выделение СО), Сильно, кислый раствор нас;ы1дают хлоридом натрия и экстраги руют с помощью 50 мл этилацетата (4 раза), Органические фазы соединя ют высушивают (МдЗОц.) , отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 6,0 г (90%) бесцветного сиропообразного 1-(З-ацетилтио-1-оксопропил)-транс-4-метокси-Ь-пролина Эту кислоту растворяют в 25 мл этил ацетата и добавляют 4,7 г дициклогексиламина, получая быстро затвердевающий раствор. Добавляют еще 15 мл этилацетата и вываривают смес в паровой, бане, затем охлаждают, .отфильтровывают и получают 8,7 г ди циклогексиламиновой соли с т. 172 с. После кристаллизации в 60 мл ацетонитрила получают 8,3 г (75%) бесцветного твердого вещества с т,пл. 171-173 С,-CeLl -35 С (концеитрация 1% в EtOH). Дициклогексиламиновую соль превращают в 1-(З-ацетилтио-1-оксопропил) -транс-4-метокси-1г-пролин, разведя 8,0 г соли в 60 мл этилацетата, охлажденного льдом, и добавляя в эту смесь небольшими порциями 60 мл 10%-ного биосульфата калия. Происходит четкое расслоение смеси, и слой воды экстрагируется с помощью 60 мл этилацетата (2Х). Органические фазы соединяют и высушивают (МдЗОц) , отфильтровьавают, растворитель выпаривают и получают 4,6 г (80%) бесцветного сиропа. П р и м е р 2. 1-(З-меркапто-1оксопропил)-транс-4-метокси-Ь-пролин. К 1-(З-меркапто-1-оксопропил)транс-4-метокси-Ь-пролину, полученному в примере 1 (4,6 г или 0,017 моля) , добавляют- холодный раствор 9 мл концентрированного аммиака в 22 мл воды. Растворение заканчивается через 30 мин и полученный раствор (в аргоне) оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Этот раствор охлаж.цают, экстрагируют с помощью . 25 этилацетата (2Х) и экстракт этилацетата удаляют, В раствор снова дббавляют 25 мл этилацетата и 17 мл соляной кислоты концентрации 1:1. Смесь встряхивают, сепарируют и водную фазу экстрагируют с помощью 25 мл .этилацетата (ЗХ) . Органические фазы соединяют, высушивают (MgSOi), фильтруют, растворитель удаляют в ротационном испарителе и получают 2,3 г (59%) бесцветного сиропа 1-(3меркапто-1-оксопропил)-транс-4-метокси-Ь-пролина, CoC-jj) (концентрац-ия 1% в EtOH); Rf 0,49(МеОН на силикагеле, проявляется с помощью нитропруссида). Вычислено (%): С 45,45 Н 6,57; N 5,87, S 13,48. СдН NOitS « 1/4НгО Найдено (%) С 45,42; Н.б,78; N 5,96, S 13,27. При насыщении водной фазы хлоридом натрия и экстракций с помощью 25 мл этилацетата (2Х) можно получить дополнительно 1,1 г п:ролукта (всего 3,4 JP - 87%) , Соль натрия образуется при давлении в сироп водного раствора бикарбоната натрия и вымораживании. П р и м е р 3 (Транс)(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил -4метокси-Ь-пролин. Раствор 4,3 г (0,029 моля) транс4-меГркси- -пролина в 50 мл воды перемешивают, охлаждают до и добавляют 3 г карбоната натрия. В этот раствор добавляют 4 5,2 г (0,029 моля) D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида в 5 мл эфира в течение 10 мин, добавляя в это же время 3 г карбоната-натрия для поддержания рН около 8,0. Эту .смесь перемешивают, охлаждают в ледяной бане в течение 1,5 ч, затем добавляют 25 мл воды И раствор 6 мл кон центрированной соляной кислоты в 25 мл воды (выделение СО). Получе.нннй сильно кислыйраствор экстр гируют с помощью 50 мл этилацетата (4 раза). Органические фазы соединяют , высушива ют (MgSOi) , отфильтр вывают, растворитель выпаривают и получают 6,1 г (73%) . (транс)-l-tD(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропилЗ4-метокси-Ь-пролина в,виде желтова того сиропа. Эту кислоту разводят в 50 мл этилацетата и добавляют раствор 4,О г дициклогексиламина в 20 мл этилацетата. Продукт начинае выкристаллизовываться в-растворе примерно через 1 мин. После охлаждения в течение ночи почти бесцвет ное твердое вещество отфильтровывают, выс-ушивают и получают 6,7 г т.пл. 175-177°С; М (конце трация 1% в BtOH). После кристаллизации в 60 мл ацетонитрила получают 5,6 г почти прозрачной дициклогексиламиновой соли в твердом состоянии (41%), т.пл. 179-181 с; ВД -62С (концентрация 1% в EtOH Дициклогексиламиновая соль преобразуется в кислоту при разведении 5,5 г соли в 50 мл этилацетата, охлаждении льдом и добавке 50 мл 10% бисульфата калия. Смесь расслаивается, и водную фракцию экстрагируют с помсйцью 50 мл этилацетата (2Х) . Органические фазы соединяют, высушивают (MgSOi() , фильтруют, вьотаривают растворитель и получают 3,4г . (41%) почти бесцветного (транс)-1-j 3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил 4-метокси-Ь-пролина в виде сиропа. П р и м е р 4. (Транс)-4-метокси 1-СО-3-меркапто-2-метш1-1-оксопрЬ пил -Ь-пролин. К (транс)-1-CD-3-(ацетилтио)-2метил-1-оксопропил1-4-метокси-1,-про лину (3,4 г) добавляют холодный раствор 8 мл концентрированного аммиака в 20 мл воды. Растворение заканчивается через 10 мин и полученный раствор (в аргоне) выдерживают при комнатной температуре 2ч, затем его охлаждают, экстрагируют с помощью 20 мл этилацетата (2Х) , добавляют 20 мл этилацетата и 15 мл соляной кислоты койцентрацией 1:1. Эту смесь насыщают хлоридом натрия слои разделяются и водную фазу экстрагируют 20 мл этилацетата (ЗХ). Органические фазы соединяют, высушивают (MgSO4), фильтруют, испаряют растворитель и получают 2,9 г(100% почти бесцветного (транс)-4-метокси-1-Св-3-меркапто-2-метил-1-оксо-пропил -L-пролина LoLl -80° С , (концентрация 1% в ) ; Rf 0,53/МеОН в силикагеле, проявляется с помощью нитропруссида Вычислено (%): с 47,69; Н 6,83; N 5,56,. S 12,73. H4;j .-l/4H2 0 Найдено(%): С 47,90; Н 6,84; N 5,85, S 12,76. П р и м е р 5. (Транс)-1-CD-3(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-4этокси-Ь-пролин. (Транс)-1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил)-4-этокси-Ь-пролин получают по способу, описанному в примере 3, используя вместо (транс)4-метокси-Ь-пролина эквивалентное количество транс-4-этокси-Ь-пролина. Продукт очищают как дициклогексиламинрвую соль, т.пл. 170-172с (выкристаллизовывается в изопропиловом спирте) ; Cctl -64С (концентрация 1% в EtOH) . Эту соль (7,75 г) превращают в свободную кислоту бисульфатом калия в растворе, как описано в примере 4, и получают 4,85 г почти бесцветного (транс)-1-UD-3-(ацетилтио)-2-метил1-оксопропил -4-этокси-Ь-пролина в виде сиропа. П р и м е р 6. (Транс)-4-этокси1-(П-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)1|-пролин. К материалу из примера 5 (4,85 г) добавляют холодный раствор 9 мл концентрированного аммиака в 22 мл воды (в атмосфере аргона). Смесь обрабатывают так же как в примере 4 и получают 4,2 г (100%) почти бесцветного (транс)-4-ЭТОКСИ-1-CD-3-меркапто-2-метил-1-оксоТ1ропил- Ь-про-лина в виде сиропа. Оа. -80- С (концентрация 1% в EtOH); Ri 0,64(МеОН на силикагеле определяется с помощью нитропруссида). Вычислено (%)i С 50,55; Н 7,33;, N 5,36, S 12,27. С4Д. Н Найдено (%): С 50,34; Н 7,34; N 5,39, S 12,11. П р и м е р 7. (Цис)(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-4 метокси-Ь-пролин. . сх) Ы-карбобензилЬкси-цис-4 гкдрокси-Ь-пролин. Ы-карбобензилокси-4-кето-Ь-пролин (10 г или 0,038 моля) растворяют в 300 мл метанола и добавляли 5,8 г (0,15 моля) боргидрида натрия в 20 мл воды. Получают 8,7 г пенистого продукта. Этот материал растворяют в 30 мл этанола, обрабатывают 3,5 г циклогексиламина в небольшом количестве этанола и разбавляют до 500 мл эфиром. После затравливания и протирки быстро выкристаллизовывается и отделяется циклогексиламиновая соль в количестве 10,8 г; т.пл. 163-165 0. Затем эту циклогексиламиновую соль

обрабатывают 30 мл соляной кислоты (раствор 2N) и экстрагируют этилацетатом (4 раза по 50 мл), получая 8 г стекловидного N-карбобензилокси-цис4-гидрокс1 -Ь-пролина.

S) Ы-карбобензилокси-цис-4-метокси-L-пролйн, метиловый эфир.

К-карбобензилокси-цис-4-гидрокси-L-пролин (13,9 г или 0,052 моля) обрабатываюг 40 г окиси серебра и 40 млметилйодида (2 раза) в ацетоне (первый раз 100 мл, второй 120 мл), как описано в примере iS, и получают 17,5 г (100%) метилового эфира Ы-карбобензилокси-цис-4-метокси-Ь-пролина в виде желтого масла

ft) Ы-карбобензилокси-цис-4-метокси-Ь-пролин.

Метиловый эфир N-карбобензилоксицис-4-метокси-Т-1-пролина (17,5 г, пример,но 0,052 моля) растворяют в 135 М метанола, добавляют по каплям 32 мл (0,064 моля) гидроокиси натрия 2 ;Ч при температуре -1 до , затем в течение 1 ч выдерживают при и в течение ночи при комнатной температуре. Удалив около половины растворителя в ротационном испарителе, в раствор разбавляют 300 мл воды, промывают эфиром (промывочный раствор удаляют) , подкисляют при охлаждении -12,5 мл-соляной кислоты концентрацией 1:1, поддерживая рН на уровне 2, и экстрагируют этилацетатом (4к150 м Экстракты соединяют, высушивают (MgSO), фильтруют, испаряют растворит ль и получают 15 г оранжевожелтрго сиропа. Сироп разводят в 60 мл,этанола, обрабатывают 6 г циклог.ексиламина в 10 мл этанола и разбавляют до 900 мл эфиром.- После затравливания и протирки отделяется кристаллическая циклогексиламиновая соль К-карбобензилокси-цис--4-метокси-Ь-пролина, которая после охлаждения в течение ночи весит 10,2 г; т,пл. 148-150°С (твердая при ) ; CdJ -35С (концентрация 1% в этаноле) . После рекристаллизации в 40 мл ацетонитрила получено 8,8 г почти бесцветного твёрдого вещества; т. пл. 150-152 С (субл. при 145°); Di-lj). -34°С (концен трация 1% в этаноле) .

Циклогексиламиновую соль обрабатывают соляной кислотой и получают 6,9 г (48%) Ы-карбобензилокси-цис. 4-метокси-Ь-пролина в виде ветложелтого вязкого сиропа; Cctl -32 С (концентрация 1% в этаноле). 2. ) Цис-4-метокси-Ь-пролин. Смесь, состоящую из 6,8 г N-карбобензилокси-цис-4-метокси-Ь-пролин210 мл метанола и воды в пропорции 2:1 и 2,3 г 5%-ного Pd-C, помещают в гидрогенизатор и выдерживают там в течение 4 ч под давлением водог д

в 3 атм. Затем смесь отфильтровывают, чтобы удалить :катализатор, филтрат выпаривают и получают J,ib г сероватого твердого вещества;т.пл. (разложение). После кристаллизации в растворе метанола эфира получают бесцветный цис-4-метокси-Ьпролин; т.пл. 224-22бс (разложение) ; С (концентрация 1% в метаноле).

Вычислено (%): С 49,64; Н 7,64; N 9,65.

СйНл N05

Найдено (%): С 49,63; Н 7,71; N 9,54.

д.) (ЦисУ-1-1:п-3- (ацетилтио) -2-мети1-оксопропил1-4-метокси-Ь-пролин.

Цис-4-мет6кси-Ь-пролин (3 г или 0,021 моля) и 4,2 г (0,023 моля) D-3-ацетилтио-2-метилпропионилхлорида в 5 мл эфира вступает в реакцию в 60 мл воды в присутствии бикарбоната натрия, как описано в примере; 3 . Для доведения рН до 8,5 и -поддержания его н& уровне 8,4-7,5, во время ацилирования, требуется примерно 20 мл 25%-ного карбоната натрия. Полученный неочищенный вязкий продукт (6,4 г) растворяют в 50 мл этилацетата и обрабатывают раствором 3,9 г циклогексиламина-в 20 мл этилацетата. В растворе выкриталлизовывается продукт, который отфильтровывают, высушивают и получают 6,6 г дициклогексиламиновой соли; т.пл. 172-174°С (сублим. при 170° С) Гса| (концентрация 1% в этаноле) . 6,5 г .этого материала подвергаютрекристаллизации в 35 мл ацетонитрила и получают 6 г бесцветной твердой дициклогексиламиновой соли; т.пл. 173-175 0 (сублим. при 170°С) ; Cot: -бОс (концентрация 1% в этаноле).

Вычислено (%) : С 61,24,; Н 9,00; N 5,95, S 6,81.

С Н#, NOj S С, Hj, N ,

Найдено (%) : С 61,16; Н 8,81; N- 5,95, S 6,67.

По способу, описанному в примере 3, дициклогёксиламиновую соль превращают в кислоту, разведя 5,9 г соли и 60 м этилацетата с последующим охлаждением в ледяной бане и обработкой 60 мл 10% б1 сульфата калия. Слои разделялись и водная фаза экстрагировалась с помощью 50 мл э(гилацетата (4 раза) . Органические фазы соединяют, высушивают (MgSOv), фильтруют, растворитель вьтаривают получают 3,5 г (60%) бесцветного (бис)-1-ID-3-(ацетилтио)-2-метил-1- оксОпропил -4-метркси-Ь прелина; т.-пл. 9,0-92°С Coi-ll -139С (концентрация 1% в этаноле); R 0,62 (метйнол в силикагеле).

Вычислено (%): С 49,81; Н 6,62; N 4,84.

Раствор 2,5 г материала из примера 4 в 25 мл воды обрабатывают 0,84 бикарбоната натрия. Раствор сушат вымораживанием и получают натриевую соль (транс) -4-мётокси-1- ;п-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь-пролина.

Аналогично, используя цис-материал из примера 8, получают натриевую соль (цис-4-метокси-1-СО-3-меркапто2-метил-1-оксопропилl-L-пролина.

Пример 26, 1-(4-Меркапто-1оксобутил)-цис-4-метокси-Ь-пролин.

О.) (Цис) -1- (4-ацетилтио-1-оксобутил)-4-метокси-Ь-пролин.

.В результате взаимодействуя эквивалентного количества (цис)-4-метокси-Ь-пролина с 4-ацётил,тиобутилхлоридом в соответствии с методикой описанной в примере 1, получают (цис)-1-(4-ацетилтио-1-оксобутил)-4метокси-1|-пролин.

S-) 1- {4-Меркаптр-1-оксобутил) цис-4-метокси-Ь-пролин.

Гидролиз (цис)-1-(4-ацетилтио-1оксобутил)-4-метокси-Ь-пролина в . водном растворе аммиака в соответствии с методикой примера 2 дает 1-(4-меркапто-1-оксобутил)-цис-4метокси-Ь-пролин.

П р и м е р 27. 1-(L-3-меркапто2-этил-1-оксопропил)-транс-4-метокси-О-пролин.

Д.) (Транс)-1-LL-(3-ацетилтио)-2этил-1-оксопропил Т-4-метокси-В-пролин. .

По способу, описанному в примере 1, но применяя (транс)-4-гидроксиD-пролин вместо (транс)-4-гидроксиL-пролина в примере (X получают (транс)-4-метокси-В-пролин. При взаимодействии этого соединения с L- (3-ацетилтио) -2 -этилпропионилхлоридом, как описано в примере 3, получают (транс)-l-tL-(З-ацетилтио)2-этил-l-oкcoпpoпилl-4-мeтoйcи-Dпролин.

S) 1-(Ь-меркапто-2-этил-1-оксо- пропил)-транс-4-метокси-П-пролин.

Гидролиз (транс)-1-tL-(3-ацетилтио) -2-этил-1-оксо-пропил1-4-метоксиD-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой примера 4 дает 1-(1.-3-меркапто-2-этил-1оксопропил)-транс-4-метокси-0-пролин

П р и м е р 28. 1-(2-Меркапто-1оксоэтил)-транс-4-метокси-Ь-пролин.

сх) (Транс)-1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил)-4-метокси-Ь-прОлин.

По способу, описанному в примере 1, но используя 2-ацетилтиоацетилхлорид вместо 3-ацетилтиопропионилхлорида, получают (транс)(2-ацетилтио-1-оксоэтил)-4-метокси-Ь-пролин.

f) 1-(2-Меркапто-1-оксоэтил)транс-4-метокси-Ь-пролин.

Гидролиз транс-1-(2-ацетилтио-1оксоэтил)-4-метокси-Ь-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой из примера 2 дает 1-(2меркапто-1-оксоэтил)-транс-4-метокси-Ь-пролин.

Пример 29. 1-(2-Меркапто-1оксоэтил)-цис-4-метокси-Ь-пролин. ,

OL) (Цис)-1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил)-4-метокси-Ь-пролин.

По способу из примера 28 цис-4метокси-Ь-пролин обрабатывают раствором 2-ацетилтиоЬц етилхлорида в пр сутствии карбоната натрия и получают (цис)-1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил)метокси-Ь-пролин.

S) 1-(2-Меркалто-1-оксоэтил)-цис4-метокси-Ь-пролин.

Гидролиз (цис)-1-(2-ацетилтио-1оксоэтил)-4-метокси-Ь-пролина в водном растворе аммиака дает 1-(2-меркапто-1-оксоэтил)-цис-4-метокси-Ьпролин.

Пример 30. 1-(2-Меркапт6-1оксоэтил)-цис-4-метилтио-Ь-пролин. (X) (Цис)-1-(2-ацетилтио)-1-оксоэтил)-4-метилтио-Ь-пролин.

В результа.те взаимодействия эквивалентных количеств (цис)-4-метилтиL-пролина и 2-ацетилтиоацетилхлорид в .соответствр и с методикой примера 1 получен (цис)-1-(2-ацетилтио1-оксоэтил)-4-метилтио-Ь-пролин.

S) 1- (2-Меркапто-1-оксоэтил) -цис4-метилтио-Ь-пролин.

Гидролиз (цис)-1-(2-ацетилтио-1оксоэтил)-4-метилтио-L-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой примера 2 дает 1(2-меркапто-1-оксоэтил)-цис-4-метилтио-Ь-пролин.

Пример 31. 1-(D-3-меркаптоЗ-метил-1-оксопропил)-цис-4-С4-пентинилтио)-L-пролин.

О.) (Цис) -l-tD-3- (ацетилтио) -3-метил-2-оксопропил1-4-(4-пентилтио)L-пролин.

В результате взаимодействия (цисЫ-ацетил-4-меркапто-Ь-пролина с 5хлор-1-пентином в ацетоне в присутствии окиси серебра в соответствии с методикой примера iS образуется 4-пентиниловый эфир (цис)-N-ацетил4-(4-пентилтио)-L-пролина. Затем ег гидролизуют, как описайо в примере 1в и .получают (цис)-Ы-ацетил-4-(4пентилтио)-L-пролин. Взаимодействие этого соединения с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио)-3-метилпропионилхлоридом в соответствии с методикой примера 3.приводит к образованию (цис)-1-CD-3-(ацетилтио3-метил-1-оксопропил1-4-(4-пентинилтио)-L-пролина.

0 1- р-3-меркапто-2-метил-1-ок-сопропил)-цис-4-(4-пентинилтио)-Lпролин. Гидролиз (цис)-1-tD-3-(ацетилтио З-метил-1-оксопропил -4-(4-пентинил тио)-L-пролина в водном растворе ам миака , как описано в примере 4, дает 1-(0-3-меркапто-3-метил 1-оксопропил)-цис-4-{4- ентинилтио)L-npo П р и м е р 32. (Цис)-4-6ензилтио-1-CD, L-3 меркапто-3-этил-1-окСО пропил) -L-пролин. Х) {Цис) -1-р,Ь-;3- (ацетилтио) -3этил-1-оксопропил1-4-бензилтио-Ьпролин. . в результате взаимодействия (цис Ы-ацетил-4-меркапто-Ь-пролина с бен зилхлоридом в ацетоне в присутствии окиси серебра, как описано в примере ID , образуется бензиловый эфир {цис)К-ацетил-4-бензилтио-Ь-проли на. Эфир гидролизуют, как описывается, в примере 16 и получают (цис)Ы-ацетил-4-бензил-тио-Ь-пролин, Вза имодействие этого соединения с экви валентным количеством D,(ацетил тио) -валерилхлоридом, как описано в примере 3, приводит к образованию (цис)-1-D. L-3-(ацетилтио)-3-этил 1оксрпропил-4-(бензилтио)-L-пролина ,&)(Цис)-4-бензилтио-Х-ЦП,Ь-З-мер капто-3-этил™ 1-оксопропил1.-L-пролин Гидролиз (цис)-1-0, L-3(ацетилтио)3-этил-1-оксопропил-4-(бензилтио) -L-пролина в водном растворе ам миака в соответствии с примером 4 дает {цис)4-бензилтио-1 0 Ь 3-меркапто-З-этил-1-оксопропил)-L-пролин П р и м е р 33. 1, 1-Дитиоди-EID-3- у1еркапто-2-метил-1-ок сопропил бис- (транс) -4-мeтилтиo-L-пpoлин Продукт из примера 21 обрабатывают раствором йода.в эта-ноле, как описывается в примере 24., и получают 1,1-дитиоди-(1-В-3-меркапто 2метил-1-оксопропил)-бис-(транс)-4метилтио-Ь-пролин. П р и м е р 34. (Цис) 1-О-3-(бен зоилтио)-2 метил-1-оксопропил-4-метил-тиo-L-пpoлин, Взаимодействие эквивалентных количеств (цис) -4-мel илтиo-L-пpoлина и D-3-(бензоилтио)-2-метилпропионилхлорида J. как описано в npi-iMepe дает (цис)l-D-3(бензоилтио)-2-метил-l oкcoпpoпил-4-мeтилтиo-L-пpoлиi .. П р и м е р 35. (Транс)-l-(D-3 (фенилацетил)-2-метил-1-оксопропил 4 мeтилтиo-L-пpoлин, Взаимодействие эквивалентных количеств (транс)4-мeтилтиo-L-пpo лина и D-3-(фенилацетилтио)2 метил пропионилхлорида, как описано в при мере 3, приводит к образованию (транс) l-ilD-3- (фенилацетил)-2-ме тил-l-oкcoпpoпилl-4-мeтилтиo-L-пpb1Шна-„Ц р и м е Р,36, (Цис)-4-(4-фторфенокси)-1-(В-3-меркапто-2-метил-1оксопропил)-L-пролин. а.) (Цис) -4- (4-,фторфенокси) -L-пролин. В раствор, состоящий из 8,4 г (0,024 моля) бензилового эфира, Nкapбoбeнзoкcитpaнc-4-гидpoкcи-L-пpoлина -4,0 г (0,036 моля) 4-фторфенола и 9,27 г (0,036 моля) трифенилфосфина в 75 мл сухого тетрагидрофурана, добавляют по каплям в течение 1 ч 6,2 г (0,036 моля) диэтилазобикарбоксили-та в 25 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивается в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривают до сухого остатка и добавляют 100 мл.эфира. Ocagденные трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксила.т Отфильтровывают. В хроматографической колонке .(силикагель) выделено 8,1 г смеси, содержаще а около 70% бензилового эфира; Ы-карбобензокси-цис-4-(4-фторфенокси)-Ь-пролина. Раствор 7,5 г полученной смеси, содержащей бензиловнй эфир, гидрируют под давлением, при комнатной темп-е-ратуре 0,8. г 10% Pcl/C. Во время реакции образуется белый осадок. После того, как присоединение водорода заканчивается, смесь отфильтровывают и твердый остаток от фильтрования выщелачивают 3 раза по 125 мл горячего метанола. Раствор метанола выпаривают до сухого остатка и получают 3,2 г цис-4-(4 фторфенокси)L--ITpoлинa с т.пл. 2.35-23б°С. Вычислено (%)S С 57,14; Н 5,48; N 6,06, F 8,22. GV, H. 1/3 . Найдено (%) . С 56,94; Н 5,19; N 5,94, F 7,97 о 6) -1- В-З-(ацетилтио)-2 метил-1оксопропил- -цис-4- (4-фторфенокси) L-пролин. В суспензию, состоящую из 2,25 г (0,01 моля) (4-фторфёнокси).L-пролина в 125 мл сухого пиридина, при комнатной теьотературе добавляют 1,0 г (0,01 моля) триэтиламана и 2 г (0,011 моля) D-3-(ацетилтио)-2 метил пропионилхлорида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь вкпариваю т до сухого остатка. Остаток в воде, покрытий Эфиром, подкисляют 10% соляной кислотой. Слой воды несколько раз экстрагируют эфиром, слои эфира соединяют, промывают водой, высушивают (NaSOii-) , выпаривают до сухого остатка и пол5таают 3,9 г. При хроматогра-.фии остатка на 250 мл силикагеля с эфиром получают фракцию, содержащую нужный продукт. Колонку промывают метанолом, промывочный раствор повторно хроматографируют в коротСд2. Н,,5 NOgS Найдено (%): С 49,85; Н 6,66; N 4,97. Примере. (Цис)-4-метокси1- С.О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин. (Цис)-1-to-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1|-4-метокси-1.-пролин 2,9 г (0,01 моля) гидролиэуют в 15 мл воды, содержащей 6,5 мл концентрированного аммиака, как оп сано в примере 4, и получают 2,.3 г (93%) очень вязкого (цис)-4-мeтoкcи-l-CD-3-мepкaптo-2-мeтиЛ-l-oкcoпpoпил1-L-пpoлинa, который через некоторое время становится воскооб разным; Cctl -88° С (концентрация 1% в этаноле). OL ) (Цис)-4-метокси-1-СО-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин, 1-адамантанаминовая соль. Раствор,состоящий из 0,55 г (0,0022 моля) цис-4-метокси-1-1о3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ьпролина в 16 мл этилацетата, обрабатывают в -атмосфере аргона теплым раствором 0,34 г. (0,0022 моля) 1адамантанамина в 10 мл этилацетата соль выпадает в осадок. После 3 ч в холоде бесцветное твердое вещест во отфильтровывают в атмосфере аргона, промывают холодным этилацета том и высушивают в вакууме в течен 20 ч, после чего получают 0,7 г (79%) , 1- адомантанаминовой соли (цис) -4-метокси-1-110-3-меркапто-2метшт-1-оксопропил1-Ь-пролива;т.пл. 215-217 0 (сублим при 210°С, разлагается при ; CoLlf -60°С (концентрация 1% в метаноле). I .. Пример 9. (Цис)-4-метокси1- (З-меркапто-2 -метил-.-оксопропил L-пролин. d) (Цис)-4-метокси-1-СЗ-(бензои тио)-2-метил-1-оксопропил -L-проли в результате взаимодействия хло рида З-бензолилтио-2-метилпропановой кислоты,полученной при взаимодействии З-бензолилтио-2-метилпроп новой кислоты с тионилхлоридом) с циc-4-мeтoкcи-L-пpoлинoм в соответ ствии с общей методикой, описанной в примере 3, получают (цис)-4-метокси-1-3-(бензоилтио)-2-метилоксо пpQпил-L--пpoлин. S) (Цис)-4-метокси-1-(3-мepкaптo-2-мeтил-l-oкcoпpoпил) -L-пролин. В результате гидролиза .(цис)-2метокси-1-«13- (бензоилтио) -2-метил1-оксопропил -L-пролина с водным раствором аммиака, в соответствии с общей методикой примера 4, получ (цис)-4-метокси-1- 3-меркапто-2-ме тил-l-oкcoпpoпил -L- пролин. Пример 10. (Транс)-I-LD-З(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил 4-пpoпoкcи-L-пpoлин. : о.) N-aцeтил-тpaнc-4-пpoпoкcи-Lпролин, пропиловый эфир. В результате взаимодействия N-ацетил-тpaнc-4-гидpoкcи-L-пpoлинa из примера lex с 110 г окиси серебра и 110 мл пропилйодида в 300 мл ацетона, как описано в примере iS, получено 19,6 г (41%) светлого желто-оранжевого пропилового эфира Nацетил-(транс)-4-пpoпoкcи-L-пpoлина; т.кип. 155-165С (0,2 мм). &) N-aцeтил-тpaнc-4-пpoпoкcи-Lпролин. Раствор 6 г (0,15 моля) гидроокиси натрия, в 150 мл воды смешивают с 19,4 г (0,007 моля) пропилового эфира Ы-ацетил-транс-4-пропоксиL-пролин и получают светло-оранжевый раствор, который выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и экстрагируют с помощью 60 мл этилацетата (промывку удаляют). Затем подкисляют соляной кислотой концентрацией 1:1, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют с применением 50 мл хлороформа (3 раза). Органические фазы соединяют, высушивают (MgSOi.) , отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 12,6 г коричневого масла. Его растворяют в 80 ,мл этилацетата и обрабатывают раствором 10,7 г дициклогексиламина в 20 мл этилацетата.Соль выкристаллизовывается при комнатной температуре. Дицйклогексиламиновую соль охлаждают в течение ночи, отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом, после чего получают 17,3 г почти бесцветной твердой дициклогексиламиновой соли; т.пл. 148-153 с. Рекристаллизация этого материала в 125 мл этилацетата дает 14,5 г бесцветной дициклогексиламиновой соли с т.пл. 157-159 0; Coi-l -30° С (концентрация 1% в этаноле). Вычислено (%): С 66,63; Н 10,17; N 7,07. Схо N0.0 Нгз N Найдено (%):-О 66,47; Н 10,22; N 7,06. Дицйклогексиламиновую соль (14,4 г) превращают в свободную кислоту путем тонкого измельчения, р азвед€ния в 100 мл этилацетата и добавления 100 мл 10% бисульфата калия небольшими .порциями. Органическая фаза отделяется, и водная фаза экстрагируется с помощью 100 мл этилацетата (2 раза). Органические фазы соединяют, высушивают (MgSO) , отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 6,7 г (41%) Naцeтил-тpaнc-4-пpoпoкcи-L-пpoлинa в виде светло-коричневой жидкости. ft) (Транс)-l-tlD-3-(ацетилтио)-2мeтил-l-oкcoпpoпилl-4-пpoпoкcи-Lпролин.

Ы-ацетил-транс-4-пропокси-Ь-пролин (6., 4 г или 0,03 моля) обрабатывают раствором 10 г концентрированной серной кислоты в 100 мл воды. Полученную смесь перемешивают и охлаждают в течение 3 ч. Затем раство охлаждают до , добавляя небольшими порциями 12 г карбоната натрия для получения рН около 8,0, и обрабатывают раствором 5,4 г (0,03 моля

N-3-ацетилтио-2-метилпропионилхлорида в 5 мл эфира в течение 10 мин, добавляя в это же время 7 г карбоната натрия для поддержания рН около 8,0. Смесь перемешивают в ледяной бане в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч Затем продукт отделяют и очищают в виде дициклогексиламиновой соли способом, описанным в примере 3, и получают 6,3 г дициклогексиламиновой соли с т.пл. 165-167с (из ацетонитрила) ; Lo(.j -56°C (концентрация 1% в этаноле).

Вычислено (%) : С 62,62; Н 9,30,) N 5,-61; S 6,43.

САЦ Н23 NOsS H2iN,

Найдено (%): С 62,35; Н 9,48; N 5,88, S 6,45.

Дициклогексиламиновую соль (6,1 превращают в свободную кислоту пу.тем разведения ее в 60 мл этилацетата, охлаждения в ледяной ба.не и обработки 60 мл 10% бисульфита, кали Слои разделяют, и водную фазу экстргируют с помощьк 60 мл этилацетата (2 раза). Органические фазы соединяют, высушивают () , отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 4,0 г (42%) (транс) й3- (ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил З-пропокси-Ь-пролива в виде почти бесцветного сиропа.

, П ри м е р 11. 1-(D-3-меркапто2-метил-2-оксопропил)-транс-4-пропокси-Ь-пролин.

В результате гидролиза 4,0 г (транс) -l-tD-3-(ацетилтио)-2-метил 1-оксопропил1-4-пропоксй-Ь-пролина 8 мл концентрированного аммиака в 20 мл воды в атмосфере аргона, как описано в примере 4, получено 3,42 (97%) 1- 11О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил} -транс-4-пропокси-Ь-пролина в виде почти бесцветного сиропа; Ldl -72°С (концентрация 1% в этаноле).

Вычислено (%)S С 51,49; Н 7,74; N 5;05, S 11,46,

С HiiNO4S 1/4 .

Найдено (%): С 51-66; Н 7,76; N 5,94; S 10,51.

Пример 12, 1-(3-меркапто-1оксопропил) -цис-4-метокси-Ь- 1ролин.

о.) 1-(З-метилтио-1-оксопропил)цис 4-метокси-Ь-пролин.

По способу, описанному в примере 1$ , цис-4-метокси-Ь-пролин обрабг1тывают раствором 3-ацетилтиопропилхлорида в присутствии карбоната натрия и получают 1- (3-ацетилтио-1-оксопропил)-цис-4-метокси-Ьпролин,

S-) 1- (З-меркапто-1 -оксопропил) - цис-4-метокси-Ь-пролин.

1-(З-ацетилтио-1-оксопропил)цис-4 метокси-Ь-пролин подвергают гидролизу в водном растворе аммиака как описано.в примере 2, и получают 1- (З-меркапто-1-оксопропил)-цис-4метокси-Ь-пролин.

П р и м е р 13. (Цис)-4-метокси1-CD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь-пролин.

(X) Цис-4-этокси-Ь-пролин.

По способу, описанному в примере 7 , включая от (d) до (г), не применяя- йодистый этил вместо йодистого метила в примере (8) , получают (цис) -4-эт6кси7.Ь-пролин.

, g-) (Цис)-1-OD-3-(ацетилтио)-2мет ил-1-оксопропил -4-этокси-Ь-ПЕ ол

(Цис)-4-этокси-Ь-пролин вступает в реакцию с раствором D-3-ацетилтио2-метилпропионилхлорида и в присутствии карбоната натрия, как описано в примере 7cj и образуется (дис)1-{;:В-3- (ацетилтио) -2-метил-1-оксопропилТ -4-этокси-1.-п{юлин.

б) (Цис)-4-этокси-1-СО-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь-пролин.

Цис-1-СО-3-(ацетилтио)-2-метил-1оксопропилД-4-этркси-Ь-пролин гидролизуетсяв растворе водного аммиака, как описано в примере 8, и образуется (цис)-4-этокси 1-Ш- меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ьпролин.

Пример 14. (Транс)-4-амилокси-1-to-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь-пролин.

I :. .а.) (Транс) -4-аллйлокс Ь-п15олин, По способу, описаннсаду в примере 16 г но применяя бромистый аллил вместо йодистого метила, получают аллиловый эфир (транс)-К-ацетил-4аллил-Ь-пролина, Затем его гидролизуют, как сЙ1исано р примере 16 , и получают (транс)-4-аллилокси-Ьпролин.

Б-) (Транс)-l-tD-3-(ацетилтио)2-метилт1-оксопропил -4- аллилокси-Ь-пролин.

В результате взаимодействия (транс)-4-аллилокси-Ь-пролина из примера Q. с эквивалентньм количеством D-3-(ацетилтио)-2-метипропионш1хлорида, как описано в примере 3, образуется (транс)-l-tD-3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил -4-аллилокси-Ь-пролин. fe) (Транс)-4-аллилокси-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-npoлин. (Транс)-l-tD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -4-аллилокси-11-пролин гидролизуется в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и образуется (транс) -4-аллилокси-1-1 0 3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ьпролин. Пример 15. 1-СО 3-меркапто2-метил-1-оксопропил1-транс-4-пропаргилокси-Ь-пролин. &) (Транс)-4-пропаргилокси-Ьпролин. По способу, описанному в примере 1 & , но применяя бромистый пропаргил вместойодистого метила, получают пропаргиловый эфир tтранс)-Nацетил-4- пропаргил-Ь-пролина. Затем его гидролизуют, как описано в примере 1 g ;i и получают (транс)-4-пропаргилокси-Ь-пролин. S) (Транс) -1-CD-3- (ацетилтио) -2метил-1-оксопропил1-4-пропаргилоксиL-пролин. В результате взаимодейстивя (транс)-4-пропаргилокси-Ь-пролина из примера с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида, как описано в призере 3, тюлучают (транс)-1-CD-3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил -4-про паргилокси-Ь-пролин. б) 1-(О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-транс-4-пропаргилокси-Ьпролин. (Транс)-1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил-4-пропаргил-Ь-проЛИН гидролизуют в водном раСТВОрб el миака, как описано в примере 4, и п лучают 1-СО-3-меркапто-2-ме ил-1оксопропил1-транс-4-пропаргилоксиL-пролин. П р и м е р 16. (Транс)-4-бснэилокси-1-(О-3-меркапто-2-мет1 л-1-о.к С пропил)-Ь-пролйн. а,) (Транс) -4-бензилокси-Ь-пролин По способу, описанному в примере IS / но применяя хлористый бензил вместо йодистого метила, получают бензиловый эфир (транс)-N-ацетил-4-бензилокси-Ь-пролина. Затем его .гиДЕ олизуют, как описано в примере 1 6, и получают (транс)-4-бензилокси-Ь-пролин. $) (Транс)-1-рЗ-3-(ацетилтио)-2метйл-1-оксопропил -4-бензилокси-Ьпролин. В результате взаимодействия (транс)-4-бензилокси-Ь-пролина из примера OL с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида, как описано в примере 3, образуется транс-1-10-3-(ацетил- тио)-2-метил-1-оксопропил1 -4-бензилокси-Ь-пролин. 6)(Транс)-4-бензилокси-1-tD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропилl-L-пролин. (Транс)-1- D-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-4-бензилокси-Г,пролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают (транс)-4-бензилокси-1-СР3-меркапто-2-метил-1-оксопропил 1-Ьпролин. Прим ер 17. l-LD-3-меркапто2-метил-1-оксопропил -транс-4-фенилтИлокси-Ь-пролин. OL)(Транс)-4-фенетилокси-Ь-пролин. По способу, описанному в iS, но применяя, бромистый фенетил вместо йодистого метилена, получают фенетиловнй эфир , (транс)-N-ацетил4-фенетилокси-Ь-пролина. Затем его гидролизуют, как описано в примере 1в и получают (транс)-4-фенетилокси-Ь-пролин. В)(Транс)-1-CD-3-(ацетилтио)-2метил-1-оксопропил-4-фенетилокси-Ьпролин. В результате взаимодействия (транс)-4-фенетилокси-Ь-пролина из примера ix с эквивалентным количествсяи D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида, как описано в примере 3, получают (транс)-1-CD-3-(ацетилтио)2-метил-1-оксопропил1-4-фенетилоксиL-пролин. б) 1-(П-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-транс-4-фенетилокси-Ь-пролин. Транс-1-CD-(ацетилтио)-2-мeтилl-oкcoпpoпилJ-4-фeнeтилoкcи-L-пpoлин гидролизуют с водным раствором аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-(0-3-меркапто-2-метил-1оксопропил1-транс-4-фенетилокси-Ьпролин. Пример 18. 1-tD-3-меркапто2-метил-1-оксопропил1-цис-3-метоксиL-проЛин. сО 1-СР-3{ацетилтио)-2-метил1-оксопропил 1-цис-3-метокси-Ь-пролин, По способу, описанному в примере 7, не применяя эквивалентное количество (цис) -3-метокси-Ъ-пролина вместо (цис)-4-метокси-Ь-пролина, получают 1-CD-3- (а.цетилтио) -2-метил1-оксопропил1-цис-3-метокси-Ь-пролин. S) 1-СП-3-меркапто-2-метил-1-окСОПропилТ-цис-З-метокси-Ь-пролин. l-tD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -цис-З-метокси-Ь-пролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-Ш-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил -цис-З-метокси-Ь-пролин.. Прим ер 19. 1-tpL-3-меркапто-2-ме ил-1-оксопропил1-транс-3-метокси-Ь-пролин. (Х) 1-CDL-3-(ацетилтио)-2-мeтилl-oкcoпp6пилl-тpaнc-3-мeтoкcи-L-пpoлйн. В результате взаимодействия эквивалентных количеств (транс)-3-метокси-Ь-пролина и DL-3-(ацетилтио)метилпропионилхлорида, как описано примере 3, получают 1-LDL-3-(ацетил тио) -2-метил-1-оксопропил1-транс-3метокси-Ь-пролин. 5 ((DL 3-мepкaптo-2-мeтил-loкcoпpot ил) -тpaнc-3-мeтoкcи-L-пpoли l tDL-3-(ацетилтио)-2-метил-1оксопропил -транс-З-метокси-Ь-пролина гидролизуют с водным раствором аммиака, как описано в примере 4-, и получают 1-(ВЬ-3-меркапто-2-метил 1-оксо 1ропил) -транс-З-метокс-и-Lпролин, П р. и м а р 20, 1-(D-3-меркапто2--метил-1-оксопропил) -цис-4-метилтио-Ь-пролин. сО (ацгтилтио)-2-метил-1оксопропил1 -цис-4--метилтио-Ь-пролинВ результате взаимодействия экБивалентных количеств цис-4-метилтио-Ь-пролина и D-3-(ацетилтио)-2метилпропионилхлорида в соответствии с методикой, описанной в примере 3, получают 1-С.0-3-(ацетилтио)-2 метил-1-оксопропил -цис-4-метилтиоL-пролин, S) 1-СО-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-цис-4-метилтио-Ь-пролин. 1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-цис 4-метилтио-Ъ-пролингидролизуют с водным раствором аммиака в соответствии с методикой, описанной в примере 4, и получают 1-1ГП-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил),-цис-4-метилтио-Ь--пролин, Пример 21. уэ-3-меркапто2-метил-1 оксопропилЗ транс-4-метилтио-Ь-пролин, aJ 1-.CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1оксопропилЛ-транс-4-метилтио-Ь-прол . В результате взаимодействия экви валентньзх количеств транс-4-метилтио-Ь-пролина и tP-3-(ацетилтио)2-метилпропионилхлрридз в соответствии с методикой примера 3 получают 1 CD-З-(ацетилтио)2-метил-1-ок сопропил1-транс-4 метилтио-Ь-пролин S) 1 ПО-3-(меркапто-2-метил-1-ок сопропил)-транс-4-метилтио-Ь-пролин 1- Ш-3-(ацетилтио)2-метил-1-оксопропил1-транс-4-мет.илтио-Ь-пролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-СО-3 меркапто-2-метил-1гок сопропил11-транс-4-метилтио-Ъ-пролин Пример 22, 17СО-3-мерк-апто3-метил-1-оксопропил -цис-4-Ч4-пентенилтио)-L-пролиНо О.) (Цис)-4-(4-пентенилти6)-Ь-проВ результате взаимодействия (цис М-ацетил 4-меркапто-Ь-пролина с 5бром-1-пентеном в ацетоне в присутсхвии окиси серебра, как описано в примере 13 , получают 4-пентениловый эфир, (цис)-Ы-ацетил-4-(4-пентенилтио)-L-пролина. Затем его гидролизуют,, как описано в примере iS и получают цис-4-(4-пентенилтио)-Lпролин. Si l-tD-3-(ацетилтио)-З-метил-1оксопропил -цис-4-(4-пентенилтио)L-пролин. В результате взаимодействия цис4-(4-:пентенилтио)-L-пролина с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио) -3 -метилпропионилхлоридом в соответствии с примером 3, образуется 1- №-Зг- (ацетилтио) -гЗ-метил-1-оксопр6пил1-цис-4-(4-пентенилтио)-Lпролин. S) 1-Ьо-3-меркапто-3-метил-1-оксопропил 1-ТИО-ЦИС-4- (4-пентенилтио) - L-пролин с 1- :П-3- (ацетилтио) -З-метил-1-оксопропил1-ЦИС-4-(4-пентенилтиЬ)-L-пролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-(0-3-меркапто-3-метил-1оксопропил) -цис-4- (4-пентенилтио) L-пролин. П р и м е р 23. (Транс)-1-ClD-3(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил14-мeтoкcи-L-пpoлrfн, метиловый эфир. Раствор материала из примера 3 в эфире обрабатывают диазометаном с небольшим излишком. После выдержки при комнатной температуре растворитель выпаривают, и получают метиловый эфир (транс)-1-СО-З-(ацетилтио)2-метил-1-ок сопропил 1-4-мe:coкcи-Lпролина. Аналогично используя цис-материал из примера 7, получают метиловый эфир (цис)-1-Ш-3-(ацетилтио)-2-ме- тил-l-oкcoпpor илl-4-мeтoкcи-L-пpoлина, П р и м е р 24, 1,1-Дитиоди-p.(D-3-мepкaптo-2-мeтил-l-oкcoпpoпил) бис- Жтранс)-4-метокси-L-пролин1. Раствор материала из примера 4 растворяют в этаноле, перемешивают и обрабатывают раствором 1 эквивалента йода в этаноле. рН раствора поддерживают на уровне 6-7, добавляя раствор гидроокиси натрия. Растворитель выпаривают, а остаток экстрагируют этилацетатом. После сушки (МдЗОц) раствор фильтруют, растворитель удаляют и получают 1,1 -у1итиоди- tl-(В-3-меркапто-2-метил-1-оксоцропил) -бис t(тpaнc)-4-мeтoкcи-Lпролин, Аналогично, используя цис-материал из примера 8, получают 1,1 ;дитиоди-1-(О-3-меркапто-2-метил-1-оксопроп ил)1 -бис .|(цис) -4-мeтoкcи-Lпролин. П р и м е р. 25. Натриевая соль (транс)-4-метокси-1- Шэ-З-меркапто2-мeтил l-oкcoпpoпилJ-L-пролина.

кой колонке и получают добавочный продукт. Эту процедуру повторяют еще раз,/после чего общий выход продукта составляет 1,2 г чистого (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил7 цис-4-(4-фторфенокси)-L-пролина.

б)(Цис)-4-(4 фторфенокси)-1-(DЗ-меркапто-2-метил-1-оксопропил)L-пролин.

1,2 г 1-CD-З-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -цис-4-(фторфенокси)-L-пролина растворяют в 25 мл метанола и обрабатывают в 5 мл концентрированного аммиака в атмосферном аргоне в течение40 мин. Летучие вещества отделяются, а остаток покрывают этилацетатом. Слой воды подкисляют 10% соляной кислотой. Слои.разделяются и кислый слой промывают этилацетатом. Органические фазы соединяют и очищают водой (2 раза), насыщенным раствором хлористого натрия (2 раза) и высушивают (.) . Растворитель выпаривают и получают 1,1 г твердого пенистого остатка цис-4-{4-фторфенокси) -1-(О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролина.

Вычислено (%): С 54,05; Н 5,70; N 4,20, F 5,70, S 9,60.

С15 НдаРКОц 1/3 ПяО

Найдено (%): С 54,04; Н 5,71; N 4,05,.F 5,40, S 9,61.

Хроматография на тонком слое показала продукт в ультрафиолетовом свете: реагент Н (желтое пятно) и ваиилин (желтое пятно) СЬ(.1д -80 С (концентрация 1% в хлороформе).

Пример 37. 2-(З-Меркапто-1оксопропил)-цис-4-фенокси-L-пролин, Л)(Цис)-4-фeнoкcи-L-пpoлин.

В соответствии с методикой, описанной в примере 36 сх , но используя эквивалентное количество фенола вмето 4-фторфенола, получают (цис)-4-ф нокси-Ь-пролин.

& ) 1-(3-(ацетилтио)-1-оксопропил) -циc-4-фeнoкcи-L-пpoлин.

(Циc)-4-фeнoкcи-L-пpoлин вступает в реакцию с раствором 3-ацетилтиопропионилхлорида в присутствии карбоната натрия, как описано в примере 1,- образуя (ацетилтио)l-oкcoпpoпилЗ-Циc-4-фeнoкcи-L-пpoли

S) 1-(З-Меркапто-1-оксопропил)циc-4-фeнoкcи-L-пpoлин.

Гидролиз l-t3-(ацетилтио)-1-оксопpoпилЗ-циc-4-фeнoкcи-L-пpoлинa в водном растворе аммиака как описа- . но в примере 2, дает 1-(З-меркаптО1-оксопропил)-циc-4-фeнoкcи-L-пpoли

П р и м е р 38. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-цис-4-(4-метибензилокси)-L-пролин.

В соответствии с методикой, описанной в примере 36, но используя эквивалентное количество 4-метилбензилового спирта вместо 4-фторфенола в примере а, получают 1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил) -цис-4- (4-; .метилбензилокси)-L-пролин.

П р.и м е р 39; 1-(0-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-цис-4-фенетиоcи-L-пpoлин.

В соответствии с методикой примера 36, но используя эквивалентное количество фенетилового спирта вместо 4-фторфенола в примере о., получают 1-(0-меркапто-2-метил-1 оксо пропил)-циc-4-фeнeтилoкcи-L-пpoлин.

П р и м е р 40. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-цис-4-(3-метилтиофенокси)-L-пролин.

В соответствии с методикой примера 36, но используя эквивалентное количество 3-метилтиофенола вместо 4-фторфенола в примере QL, получают (О-3-меркапто-2-метил;-1-оксопропил) цис-4-(3-метилтиофенокси)-L-пролин.

П р и м е р 41. (Цис)-4-(4-хлорфенокси)-1-(D-3-меркапто-2-метил-1оксопропил)-L-пролин.

В соответствии с методикой примера 36, но используя эквивалентное количество 4-хлорфенола вместо 4-фторфенола в примере Q., получают (цис)-4-(4-хлорфенокси)-1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-проли

Пример 42. 1-(2-меркапто-1оксоэтил)-цис-4-(4-метоксифенокси)L-пролин.

CL)(Цис)-4-(4-метоксифенокси)-Lпролин.

В соответствии с методикой примера 36л, но используя эквивалентное количество 4-метоксифенола вместо 4-фторфенола, получают (цис)4-(4-метоксифенокси)-L-пролин.

S) 1- С2- (ацетилтио) -1-оксоэтил цис-4-(4-метоксифенокси)-L-пррлин.

(Цис)-4-(4-метоксифенокси) -Lпролин вступает в реакцию с раствором 2-ацетилтиоацетилхлорида, как описано в примере 1г , и образует 1 2-(ацетилтио)-1-ОКСОЭТИЛ1-цис 4(4-метоксиФенокси)-L-npo HH.

в) 1-(2-Меркапто-1-оксоэтил)-цис.4- (4-метоксифенокси)-L-пролин

Гидролиз 1- D-(ацетилтио)-1-оксоэтил -цис-4-(4-метоксифенокси)-Lпролина в водном растворэ амь1иака, как описано в примере 2, дает 1-(2-меркапто-1-оксоэтил)-цис-4-(4-ме токсифеНокси)-L-пролин.

Пример 43. (Цис)-4-(4-фторфенилтио)-1-(О-3-меркапто-2-метил-1оксопропил)-L-пролин.

В соответствии с методикой примера 3, но используя эквивалентное количество 4-фторфенилмеркаптана вместо 4-фторфенола в примере а, получают (цис)-4-(4-фторфенилтио)-1(О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)L-пролин.

Пример 44. 1(О-З-меркапто2-метил-1 оксопропил) -цис-4--фенилтиL-пролин,

а) Ы-кар6обензиленкси-цис-4-фенилтио-Ь-пролин, метиловый эфир.

Металлический натрий 0,85 г (0,037 моля) растворяют в 40 мл чистого этанола, при перемешивании добавляют 3f7 г (0,036 моля) тиофенола, затем 7,5 г (0,017 моля) метилового эфира, N-карбобенэилокситранс-4-тозилокси-Ь-пролина. Эфир постепенно растворяется в раствореf но вскоре после .этого отделяется твердый продукт. После перемешивания в течение 4 ч и выдерживания в течение ночи при комнатной температуре основная масса этанола удаляется в ротационном испарителе, В основном твердый остаток перемешивают с 120 мл хлорметана и 60 мл воды. Слои разделяются (для облегчения процесса разбавления добавляют небольшое количество метанола) и водную фазу экстрагируют дополнительным дихлорметаном (2 х 60 мл). Органические фазы соединяют и промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают (MgSOi,) ,, растворитель выпаривают и получают 6,5 г (100%) метилового эфира W-карбобензилокси-цис-4-фенилтио Ь-пролинав виде светло-желтого вязкого масла„

У) К-карбобензилокси-цис-4-фенилтио-Ь-пролин.

Метиловый эфир полученный в при мере GL, 6,5 г (0,017 моля) растворяют в 55 мл метанола, обрабатывают раствором 2 М гидроокиси натрия, добавляя его -в количестве 13 мл (о,026 моля) небольшими порциями при температуре -1 до 4°С, перемешивают .при,0°С в течение 1 ч и выдерживают .при комнатной температуре примерно 16 ч. Удалив около половины растворителя в ротационном испарителе, охлахшенный раствор разбавляют 100 мл воды, промывают 60 мл эфира (промыв ку удаляют), добавляют 70 мл этилацетата, перемешивают, охлаждают и подкисляют 4,8 мл соляной кислотой, концентрацией 1:1. После разделения слоев водную фазу экстрагиру1от дополнительньм этилацетатом (3x40 мл) органические фазы соединяют и высушивают (MgSO), затем испаряют и получают 5,9 г светло-желтого вязкого масла, Ет-о разводят в 30 мл этанола, обрабатывают раствором 1f 9 г циклогексиламина в 3 мл этанола и разбавляют до 330 мл эфиром. После затравливания вьзкристаллизовывается циклогексиламиновая соль, Эт.а соль после охлаждения примерно течение 16 ч весит 5,3 г т,пл.148-15Л.с (сублим. при ).

Этот материал соединяют с 1,5 г такого же продукта из пре,цыт:(утцего опыта,, перемешивают с 200 мл кипящего ацетонитрила, охлаждают и получают 6,3 г бесцветной циклогексила1.1И новой соли с т.пл. 152-155 С (суб лим, при 137°С} Cci-l -24 (кгонцентрация в этаноле),

Полученную циклогексиламиновую соль разводят в 25 мл раствора соляной кислоты. После четкого расслаивания слои отделяют, и водную фазу экстрагируют дополнительным этилацетатом (3 раза по 25 мл). Органически фазы соединяют и высушивают (МдЗО) , растворитель выпаривают и по.лучают 5,0 (65%) Н-карбобензилокси-цис-4 фенитлит Ь -пролина з виде почти бес цветного очень вязкого сиропа„

} (Цис) 4-ф,енилтио-Ь-пролин , г гдробромид Н-карбобензилокси-цис 4---г . фенилтио-Ь--пролин 4,9 г, (0,014 моля) обрабатывают раствором 25 мл бромистого водорода в уксусной кислоте (ЗП--32%) , закрывают колбу пробкой и перемешивают с помощью магнита. Через 1 ч оранжево-желтый раствор разбавляют до 250 мл эфиром, после чего продукт осаждается в виде тяжелого масла, которое постепенно кристаллизуется после затравлиБа.нил, протирки и охлаждения. После перемешивания в ледяной ,бане- в течение 1 ч материал отфильтровывают в атмосфере азота, промывают эфиром, разбавляют свежим эфиром, охлаждают примерно в течение 16 ч, отфильтроБывают снова и получают 3,2 г .(77%) бесцватног-о твердого гидробромида (цид)-4-фенилтио-Ь-пролина с т„пл„ 106-109 С (субл/ при 99° ; Coal -3 {концентрация 1% в метаноле)

Z) 1-Го-З-(ацетилтио)-2-метил-1™ оксо пропил.} -цис-4-фенилтио-Ь пролин,

В результате взаимодействия ЗД) г (0;0094 моля) гидробромида (цис)-4фенилтио Ь пролина и 2,0 г ( моля) D-3-ацетилтио-2-метилпропионилклорида в 25 мл воды, как описано в примере la , используя примерно .15 ьм 20%-ного раствора карбоната натрия для поддержания рК на уровне 8,08,4, получают 3,8 г светло-желтого вязкого масла. Дициклогексиламиновая соль (приготовленная из 1,8 г дицикл.о.гексиламина в 30 мл этилацетата) весит 2,9 г (отдельно $ двух рборах) ; т.пл. 184-188С (субл.при 18.0°) , После растирания в 15 мл ацетонитрила получают 2,4 г бесцветной твердой дяциклогексила-Миновой соли с , 184-186 С (субл, при 180) Cd- -75 (концентрация 1% з этаноле) ,

К этой дициклогексиламиновой соли добавляют 30 мл 10%-ного бисульфата калия и экстрагйрь ют этилаце-.г.

татом, как описано в примере 1, после чего получают 2,0 г (59%) стекловидного 1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-цис-4-фенилтио-Ьпролина.

о) 1-(0-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-цис-4-фенилтио-Ь-пролин.

1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил -цис-4-фенилтио-Ь-пролин2,0 г (О,) обрабатывают раствором концентрированного аммиака (3,5 мл) в 8,5 мл воды, как описано в примере 2 (в реакционной смеси вьщеляется твердая соль аммония) и получают 1,35 г (100%) вязкого сиропообра.зованного 1-(0-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-цис-4-фенилтиоГ.-пролина; tJot -43° С (концентрация 1% в этаноле).

П р и м е р 45. 1-(О-3-меркапто2-метил-1-ркропропил)-цис-4-(4-хлорфенилтио)-L-пролин,

Способом, описанньм в примере 44, но используя эквивалентное количество 4-хлорфенилмеркаптана вместо тиофенола в примере й, получают 1- (D3-меркаптр-2-метил-1-оксопропил)-цис4- (4-хлорфенилтио)-L-пролин.

Пример 46. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-цис-4-(3-трифтррметилфенилтио)-L-пролин.

Способом, описанным в примере 44, но используя вместо тиофенола в примере о. эквивалентное количество 3-трифторметил-фенилмеркаптана/ получают 1-(В-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил) -цис- (3-трифторметилфенилтио) -I,пролин.

Пример 47.,(Цис)-4- 4-гидpoкcифeнилтиo) -1-(З-меркапто-1-оксопропил)-L-пролин.

CL) (Цис)-4-(4-ацетилоксифенилтио)L-пролин, гидробромид.

Способом, описанным в примерах 44 но используя эквивалентное количество 4-ацетилоксифенилмеркаптана вместо тиофенола в примере о., получают гидробромид (цис)-4-(4-ацетилокси-фенилтио)-L-пролина.

В) (Цис) -4.- (4-ацетилоксифенилтио) 1-С-З-ацетилтио)-1-оксопропил1-Lпролин.

В результате взаимодействия гидробромида (цис)-4-(4-ацетилЬксифенилтио)-L-пролина и 3-ацетилтиопропионилхлорида, как описано в примере 1 г, получают(цис-)-4-(4-ацетйл.оксифенилтио)-1-ГЗ-(ацетилтио)-1тОкcoпpoпилi-L-пpoлин.

ft)(Цис)-4-(4-гидроксифенилтио)-1(З-меркапто-1-oкcoпpoпил-L-пpoлин.

Гидроли3 (цис)-4-(4-ацетилоксифенилтио)-1-СЗ-(ацетилтио)-1-оксопропил -L-пролина в водном растворе аммиака, как описано в примере 2, дает (цис)-4-(4-гидроксифенилтио)-1-(3меркапто-1-оксопропил)-L-пролин.

Пример 48. (Цис)-4-бензилокси-1-(D-3-меркапто-2-метилг1-окСОпропил) -L-пролин .

Способом, описанным в примере 44, но используя эквивалентное колИчест во бензилового спирта вместо тиофенола в примере л, получают (цис)-4бензилокси-1-(0-3-меркапто-2-этил1-оксопропил)-L-пролин.

Пример 49. (Транс)-1-(30меркапто-1-оксопропил)-3-метилтио D, L-пролин.

сх) Трет-бутиловЕлй эфир 1,2-дегидропролина.

В перемешиваемый раствор 34,2 г

5 (0,20 моля) т-бутилового эфира прелина в 600 мл простого эфира при температуре от -5 до ОС добавляют по каплям в течение 10 мин 21,7 г (23,9 мл 0,20 моля) только что полученного т-бутилового гипохлорита.

0 Во время добавки температуру поддерживают в пределахt-5) -Ос. После окончания добавки )аствор перемешивают при этой же температуре еще 5 мин.

5

В энергично перемешиваемый раствор быстро (за 3-5 мин) добавляют раствор 7,8 г (0,20 моля) калия в свежеперегнанном сухом (СаН.) т-бутаноле. После добавки температура

0 реакционной смеси около . Емкость с реакционной смесью, вынимают из охлаждающей бани и перемешивают в течение 30 мин. Смесь отфильтровывают через целит (диатомарная земля) и

5 фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток вынимают в эфире и промывают несколько раз водой. Раствор эфира высушивают и выпаривают в вакууме, получая 31,6 желтой жидкости. Добав0ляют следы гидрохинона, неочищенный продукт перегоняют и получают-22,4 г (66%) трет-бутилового эфира 1,2-дегидропролина с т.кип. 60-62 С(0,1 мм)с

S) Трет-бут иловый эфир 1-бензилоксикарбонил-4,5-дигидро-1Н-пиррол2-карбоновой кислоты.

Раствор 16,9г (0,1 моля) третбутилового эфира 1,2-дегидропролина в 70 мл дихлорметана охлаждают в ат0мосфере аргона до -10°С. Раствор свёжеполученного бензилхлоромата 14,2 мл (0,1 моля) т.кип. 62-64°С (0,4 мм) в 70 мл дихлорметана добавляют по каплям в течение 30 мин. Затем перемешивают в холоде еще 30 мин и в течение следующих 20 мин добавляют раствор 15,22 г (0,1 моля) 1,5-диазобицикло-5,4,0-ундеци-5-лена в 70 мл дихлорметана. Затем смесь вынимают из охлаждающей бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. После этого ее промывают два раза холодной разбавленной соляной кислотой и один раз насыщенным раствором карбоната натрия. Раствор высушивают в вакууме и полу чают 8,2 г (60%) трет-бутилового эфира 1-бензилоксикарбонил-4,5-дигидро-1И-пиррол-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла. & ) Трет-бутиловый эфир (транс)1-бенэилоксикарбонил-3-метилтио-0 L пролина. Раствор т-бутилового эфира 18, 2 (0,06 моля) 1-бензилокси-карбонил4,5-лигидро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты в 180 мл сухого метанола смешивают с 3,24 г (0,06 моля) метилата натрия и охлаждают в ледяной бане. Через раствор медленно, в течение 30 мин, пропускают метантиол Смесь перемешивается в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Раствор слегка подкисляют разбавленной водой уксусной кислотой. Через раствор в течение 1 ч пропускают аргон, затем высушивают в вакууме почти до сухого сос тояния. Добавляют этилацетат и раст вор промывают 2 раза насыщенным рас вором карбоната натрия, высушивают и удаляют растворитель в- вакууме и получают 17 г желтого масла. После хроматографии на 300 г силнкагеля с петролейным эфиром: эфиром (4:1) получают 11,1 г (транс)бензилоксикарбонил-З-метилтио-D, Lпролина в виде бёсцветногр мдсла. - ) (Транс)-З-метилтио-D L-пролин К 8,4 г (0,024 моля)(транс)- бензилоксикарбонйл-З-метилтио-D, Lпролина добавляют 45 мл 4 N-раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре раствор высушивают в вакууме добавляют небольшое количество воды и промывают дважды эфиром. Водный раствор вводится в колонку, содержа щую .300 мл ионообменной смолы, и промывается водой до тех пор, пока экстракт из адсорбента сохраняет сильную кислотность. Затем продукт экстрагируют с помощью буферного раствора с рН 6,5 (водный раствор пиридинацетата). Фракции с положительной реакцией на нингидрид соединяют и после лиофилизации получают 3,4 г (88%) белого пушистого вещества. Этот материал кристаллизуется в метаноле и образует (транс)метилтио-D,L-пролин с т.пл. 196-200 (разложение) (сублим. при 192 ) . Вычислено (%): С 44,70; Н 6,88; N 8,69, S 19,89. CgH дд OjNS Найдено (%): С 44,53; Н 7,10; N 8,61 ; S 19,95 д) (Транс)-1- СЗ- (ацетилтио)-1-окс пропилЗ-З-метилтио-D,L-пролин . 3,05 г (0,019 моля)(транс)-3-метилтио-D Ь-пролина растворяют в 19 мл 1м карбоната натрия и разбавляют 10 мл воды. Раствор охлаждают в ледяной бане и при быстром перемешивании добавляют раствор 3-ацетилтиопропионилхлорида в 20 мл эфира. рН поддерживают на уровне 8, добавляя IN раствор карбоната натрия. Через 30 мин рН стабилизируется, за это время всего добавлено 45 мл раствора карбоната натрия. Слои разделяются, и водный слой промывают один раз эфиром. Затем водный слой подкисляют 10%-ным раствором бисульфата калия и продукт экстрагируют этилацетатом, высушивают и освобождают от растворителя в вакууме и получают 5,2 г масла. После хрома-тографии на 150 г силикагеля с применением этилацетата для промывания получают 3,85 г не совсем чис.того (транс) -1-СЗ- (ацетилтио) -1-оксопроцил -З-метилтио-D, L-пролина. Небольшую пробу полученного материала разводят в эфире и превращают в дициклогексиламиновую соль, которая после рекристаллизации в этилацетате образовывает дициклогексиламиновую соль (транс)-1-13-ацетилтио)-1-оксопропилД-З-метилтио-D,Lпролина с т.пл. 153-157°С. Вычислено (%): С 58,44; Н 8,53; N 5,83; S 13,57 С,,, Н,, 0ч NS .СеН Найдено (%): С 58,77; Н 8,57; N 5,68; S 13,74. е)(Транс)-1-(З-меркапто-1-оксопропил)-З-метилтио-D,L-пролин. 2,05 г (0,007 моля) (транс)-1-L3(ацетилтио)-1-оксопропил1-3-метилтио-D, L-пролина охлаждают в ледяной бане в атмосфере аргона и обрабатывают холодной насыщенной аргоном смесью 7 мл воды и 7 мл концентрированного аммиака. После перемешивания в течение 30 мин при раствор подкисляли соляной кислотой. Продукт экстрагируют этилацетатом, высушивают и освобождают от растворителя в вакууме и получают 1,85 г материала, который через некоторое время частично крйсталлизуется. После растирания с эфиром получают 1,0 г (57%) белого кристаллического продукта. После рекристаллизации в этилацетате (5 мл) получено 0,85 г (транс)-1- (З-меркапто-1-оксопропил)З-метилтио-D,L-пролина ст. пл. 8993с. Вычислено (%): С 43,35; Н 6,06; N 5,62, S 25.,72. Cq Оз NS2 Найдено (%): С 43,35; Н 6,27; N 5,54, S 25,91. П р и м е р 50,(Транс)-1-(D-3меркапто-2-метил-1-оксопропил)-3этилтио-1 -пролин.

Способ получения производных пролива общей формулы ,X-BI 3 2 , К, R -S-lCHJn-CH-CO-H- -(jQQg где X - Кислород или сера; V R -О или 1; -водород или С,1-Сц-алкил; -С -Сц-алкил, фенил или фе. Кл нил, замещенный галогеном, С -С -алкилом или алкокси; Rj, водород, Ci-С/4-алкил или трифторметил; Rj водород; R, водород. С, -С-,-алканоил или бензоил, или группа В, .X-RI 2 НгС I -S-((H)-(H-CO-K-J-COOR или их основных солей отличающийся тем, что проЛИН общей формулы -X-RI НгСн.-LCOOR где X, R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы R;-S-(CH)n-CH-COOH «5 где Rj - водород или Rj - СО; СП RS - низший алкил,фенил или фенил-низший алкилен, и целевой продукт выделяют в.свободном виде или в виде соли, или, если необходимо, соединение формулы I, где R, R;.,-СО, переводят в соединение формулы I, где R.4 - водород, действием водного раствора аг-1миака, 05 или соединение фopf1yлы ; , гле i, - во-v дород, окисляют иодом для получения 05 соединения формулы I, где R - группа 4 Е, Е, 05 X-R )-:N-L &-((Н-СО COOR с выделением целевого пропукта Е свободном виде или в виде основной соли.