Способ получения производных пролина Советский патент 1980 года по МПК C07D205/04 C07D207/16 C07D211/16 

Изобретение относится к способу получения новых производных пролина которые могут найти применение в медицине. В литературе описана реакция получения амидов из аминов и кислот в присутствии карбодиимида l . Целью изобретения является разр ботка на основе известного метода способа получения новых соединений обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагается способ получения производных пролина общей формулы RI H C-lCHjlm R2-$-(CH2)n- H-CO-N-Cri COR, (l) где R - окси- или низшая алкоксигр па; R - водород, низший алкил или фенилнизший алкил; R. - водород, низший алкил, бензил, низший алканоил, бензоил, трифенилметил, тетрагидропиранил, низший алканоиламидометил, низши алкиламиьютиокарбонил или низший алкиламинокарбонил m 2 или 3; П 0,1 или 2. Особенно предпочтительными являются стереизомеры, в которых пролиь находится в L-форме. Низшие алкильные группы, представленные любым из указанных, радикалов, включают прямые и разветвленные углеводородные радикалы от метила до гептила, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил,изобутил, трет.-бутил, пентил, изопентил и т.п. Низшие алкоксигруппы относятся к тому же виду радикалов, имеющих от 1 до 7 атомов углерода, связанных с атомом кислорода, например этометокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, трет.-бутокси и т.п. Предпочтительными являются группы с С,-С -элементами, особенно С, и Сд-элементы обоих типов. Предпочтительной фенилнизшей алкильной группой является фенилметил. Под низшими алканоильными группами понимают такие, которые имеют ацильные радикалы низших () жирных кислот, например ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.п. Предпочтительны низшие алканоильные группы, которые содерзжат до четырех атомов углерода, особен но ацетил. Предлагаемый способ заключается в ацилировании соединения 4af(«tt2)m НЕ - СИ-СОК J кислотой, общей формулы Ra-S-(lH2)n-(ib-COOH где R, R, in, n имеют указанные выше значения. Кроме того, когда Р.,, означает защитную группу, то ее удаляют для получе.кия продукта, 1де R - водород Удалить уащитную группу можно известнымз способами, такими, как обработка горячей трифторуксусноЯ кислотой, холодной трг5фторметансуль кислотой, ацетатом ртути, натрием в жидком аммиаке, цинком и солянокислым ам1.1онолизом, щелочным гидролизом . Ацилирование можно проводить в присутствии такого реагента, как дициклогексилкарболхиимид или подобное еглу соединение, или можно активировать кислоту путем образования ее смешанного ггигидрида, симметрич ного ангидрида, хлорида кислоты, сложного эфира кислоты, или исполь зовать ре агент Вудварда К, N-этокси карбоиил-2-этокси-1,2-дигидрохнноли или подобное ему соединение. К соединениям соответствующим формуле (И) относятся,, например, пролин, пипеколиновая кислота, эфиры их KiiSLimx сглкилов. По предлагае./.ому способу сложный эфир, предпочтительно трет.-бутиловы эфир формулы (И), обрабатываютв безводной среде,, такой, как циклор метан, тетрагидрофуран, диоксан, или в подобных им соединениях тиоалкано вой кислоты формулы ( ) i I ) в прису с гвии дициклсгекси; карбодиимида, N , М-карбонилбисиг.шдазола, этоксиацетилена, дифенилфосфорилазида ил подобного им связывающего реагента при температуре от О до 10°С. Зате можно удгиить эфирную группу (R), например, путем обработки трифторуксусной кислотой и с1низолом при к натной темпезратуре . Продукты форь- у-ПЬ ( I ) имеют один или несколько асимметричных атомов углерода. Когда П., не соответствуе водороду,, то атом углерода, к кото рому он присоединяется- является асимметричным. Лсимметрич - ые углеродные атомы указаны звездочкой в формуле I. В соответствии с этим соединения формулы 1 существуют в де стереоизомеров или в виде рацемических смесей. При осуществлении вышеуказанного синтеза в качестве исходных соедин нгдй можно использовать рацемат или эдии из эиантиомерон, .Когда исходным соединением для синтеза является рацемическое соединение, то получен:- :.ie 3 качестве про.дукта стереоизомары мож1- о разде7гить с помощью обычных методов хроматографии или фракционной кристаллизации. Предпочтитйльной изомерной формой является L--изомер по отноиюнию к углероду аГГинокислоты. Предпочтительным также является О-изомер по отношению к 17 -углероду в ацильной боковой цепи (т.е. атому углерода, к которому присое.цинен R, ) . (оединения, полученные в соответствии с изобретением, образуют основные соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Такие соли включают соли аммония, соли щелочных метси лов, например соли натрия и калия (которые являются предпочтительными), соли щелочноземельных металлов, такие, как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, например ддициклогексиламиновую соль, соли бензатина, М-метил-О-глюкамина, гидрабамина, соли с аминокислотами, такими,как аргинин, лизин и подобные им соединения. Предпочтительны нетоксичные, фИзиологически ссвместимые соли, хотя можно применять также и другие соли, например, при изолироваии;или очистке продукта, как показано в примерах, относящихся к соли дициклогексиламина. Соли получают обычным способом путем реакции -родукта Б форме свободной кислоты с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основания, обеспечивающими получение требуемого катиона, в растворителе или в среде, в которой соль не растворима, либо в воде с удалением последней путем сушки вымораживанием. Нейтрализацией соли нерастворимой кислотой, подобной катионообменной смоле в водородной форме например, смоле полистирольной сульфокислоты, подобной смоле Довекс { Dowex 50)J , и/или водным раствОром кислоты и экстрагированием органическим растворителем, например этилацетатом, дихлорметаном или подобным им соединениям, можно получить свободную кислоту и, если необходимо, образовать другую соль. Пример 1. 1-( 3-Ацетилтиопропаноил}-L-пролип-трет.-бутиловый эфир. L-пролин-трет.-бутиловый эфир {5,13 г) растворяют в дихлорметане (40 мл) и полученный раствор охлаждают на ледяной бане, содержащей смесь воды со льдом. Затем добавляют раствор дициклогексилкарбодиимида (6,18 г) и сразу же 3-ацетилтиопропионовую кислоту (4,45 г). После

1оремешивания в течение 15 мин в ледяной бане и в течение 16 ч при омнатной температуре .осадок отфильтровывают и фильтрат концентриoywT Б вакууме до получения сухого иеиества. Осадок растворяют в этилацетате и промывают нейтральным раствором. Органический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения сухого вещества - 9,8 г 1-(3-ацетил гиопропаноил)-L-пролин-трет.-бутилового эфира.

Пример 2. 1-(3-Ацетилтиопропаноил)-1-пролин.

1-(3-ацетилтиопропаноил)-L-пролин-трет .-бутиловый эфир (4,7 г) растворяют в смеси анизола (34 мл) и трифторуксусной кислоты (68 мл) и смесь выдерживс1ют при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем отгоняют в вакууме растворители и осаждают остаток из смеси эфир-гекс в течение нескольких раз. Образовавшийся осадок растворяют в ацетонитриле (25 мл) и дициклогексиламин (2,8 мл) и добавляют к полученной смеси. Кристаллическую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 3,8 г, т.пл. 167-177с. Соль повторно превращают в 1-(3-ацетилтиопропаноил)-L-пролив по методике, изложенной в примере 1. Выход продукта 1,25 г, т.пл. 89-90 С (этилацетат-гексан).

Пример 3. 1-(3-Меркаптопропаноил)-L-прелин .

1-(3-Ацетилтиопропаноил)-L-проли (0,8 г) растворяют в 5,5 н. раствор метанольного аммиака (5 мл), после чего полученный раствор выдерживают в атмосфере аргона при комнатной температуре. По истечении 2 ч отгоняют растворитель в вакууме, осадок растворяют в воде, вводят в ионообменную колонку на Н цикл (Oowex 5 и вымывают водой. Фракции, которые показывают положительную тиольную реакцию, отстаивают и концентрируют до получения сухого вещества. Выход продукта 0,6 г. Этот продукт кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, как описано в методике А, чтобы .получить 1-(3-меркаптопропаноил)-L-пролин, т.пл. 68-70°С.

Пример 4. 1-(З-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролин-третгбутилощлй эфир.

L-пролин-трет.-бутиловый эфир

(5,1 г) растворяют в дихлорметане (40 мл), раствор перемешивают и охлаждают в ледяной бане. Дициклогексилкарбодиимид (6,2 г) растворяют в дихлорметане (15 мл) и добавляют к полученному раствору, после чего сразу же приливгиот раствор 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты (4,9 г) в дихлорметане (5 мл).

После перемешивания в течение 15 мин и выдерживания в ледяной бане/ при комнатной температуре в течение 16 ч отфильтровывают осадок и концентрируют в вакууме фильтрат до получения твердого вещества. Оссщок растворяют в этилацетате и промывают нейтральным раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения твердого вещества. Осадок - 1-(З-адетилтио-2-метилпропаноил)-1-пролин--трет .-бутиловый эфир очищают на хроматографической колонке (силикагель, хлороформ). Выход 7,9 г.

Пример 5. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролин.

Методика А.

1-З-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролин-трет.-бутиловый эфир (7,8 г) полученный в примере 4, растворяют в смеси анизол (55 мл) - трифторуксусная кислота (110 мл). После выдерживания в течение 1 ч при комн.атной температуре отгоняют растворитель в вакууме и осадок осаждают несколько раз из смеси эфир-гексан. Осадок (6,8 г) растворяют в ацетонитриле 140 мл) и добавляют дициклогексиламин (4,5 мл). Кристал0лическую соль кипятят в растворе свежего ацетонитрила (100 мл), охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают, получая 3,8 г вещества с т.пл. 187-188С. Это вещество перекристаллизовываюг из изопропанола. j,,---670 (с 1,4, EtOH). Кристаллическую соль дициклогексиламина суспендируют в смеси 5%-ного водного раствора бисульфата калия и этилацетата. Органическую фазу промывают водой и концентрируют до получения сухого вещества. Осадок кристаллизуют из смеси этилацетатгексан, чтобы получить 1-(3-ацетил5тио- 2-метилпропан ил) - L - пропин, т.пл. 83-85°С. лЗц -162°(с 1,7,EtOH)

Пример 6. 1-(3-Меркапто-2-0-метилпропаноил)-L-пролик.

1-(З-меркапто-2-метилпропаноил)-L-пролин получают путем обработки

0 вещества, полученного в примере 5, следующим образом.

Тиоэфир (0,85 г) растворяют в 5,5 н. метанольном аммиаке и полученный раствор выдерживают при

5 комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и осадок растворяют в воде, вводят в ионообменную колонку в Н цикл (Dowex 50, аналитически чистый)

0 и вымывают водой. Те фракции, которые дают положительную тиольную реакцию, промывают и высушивают замораживанием. Осадок кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая 0,3 г 1-(3-меркапто-2-0-метилпро5

панокл-1-пролина, т.пл. 103-1040С. -131° (с 2, EtOH) .

Пример ба. 1-(3-Меркапто-2-0-метилпропаноил)-L-пролин.

1(З-Ацетилтио)- 2 -D-метилпропаноил)-L-пролин (10 г) в азоте пропускают в воду (150 мл) при 10®С К этой смеси добавляют 5 н. раствор гидроокиси натрия и поддерживают рН раствора равным 13 в течение 1,5 ч. По истечении этого времени, когда подача гидроокиси натрия трекратится, раствор подкисляют до рН 2 концентрированной серной кислотой. Затем водный раствор три раза экстрагируют метиленхлоридом (3x150 мл} и объединенные метиленхлоридные фракции концентрируют до масла. Концентрат вливают в этилацетат, фильтруют и фильтрат разбавляют гексаном (30 мл). Через 30 мин добавляют дополнительное количество гексана и смесь охлаждаю до в течение 1 ч. Кристаллы отфильтровывают, проплавают гексаном (2x25 мл) и сушат до постоянного веса. Получают 6,26 г 1-(3-меркапто -2-0-метилпропаноил)-L-пролина в виде белых кристаллов, т.пл. 100-102°

Пример 7. 1-(3-Ацетилтио-2-бензилпропаноил)-L-пролин-трет.-бутиловый эфир.

Путем замены З-ацетилтио-2-бензилпропионовой кислотой 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты в методике примера 4 получают 1-(3-ацбтилтио-2-бензилпропаноил) L -пролин-трет.-бутиловый эфир.

Пример 8. 1-(3-Ацетилтио 2-бензилпропаноил)-L-пролин.

Вместо продукта из примера 7 берут трет.-бутиловый сложный эфир 1-(З-ацетилтио-2-метилпропаноил) -L-пролина в условиях примера 5. Получают 1-(З-ацетиЛтио-2-бензилпропаноил)-L-пролин.

Пример 9. 1-(3-Mepкaптo-2-бeнзилпpoпaнoил ) -L-пролин,

1-(З-Ацетилтио-2-бензилпропаноил)-L-пролин из примера 8 обрабатывают метанольным аммиаком в соответствии с методикой примера 6, получая при этом в виде масла 1-(3-меркапто-2-бензилпропаноил-L-пролиRfi 0,47 (силикагель, бензолгуксусная кислота-, 75:25).

Пример 10. 1-(3-Ацетилтиобутаноил)-L-пролин-трет.-бутиловый эфир.

К раствору L-пролин-трет.-бутилового эфира (5,1 г) в дихлоргиетане (60 мл), перемешанному в ледяной бане, добавляют дициклогексилкарбодиимид.(6,2 г) и 3-ацетилтиомасляную кислоту (4,86 г). После перемешивания в течение 15 мин в ледяной бане последнюю убирают и перемешивают смесь при комнатной температур

.3 течение 16 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат высуиивают до получения сухого вещества и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем хлороформом, получая при этом 1(3-ацетилтиобутаноил)-L-пролин-трет.-бутиловый эфир, выход которого составляет 5,2 г.

Пример 11. 1-(3-Ацетилтиобутаноил)-L-пролин.

1-(3-Ацетилтиобутаноил)-L-пролин-трет .-бутиловый эфир (5,2 г), полученный в примере 10, растворяют в смеси трифторуксусная кислота (60 мл) и анизол (30 мл), после чег раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители отгоняют в вакууме и остаточны ,1-(3 ацетилтиобутаноил)-L-пролин осаждают из смеси эфир-гексан в течение нескольких раз, получая . 4 г вещества в виде соли дициклогексиламина,т.пл. 175-176°С.

Пример 12. 1-(3-Меркаптобутаноил)-L-пролин.

1-(3-Ацетилтиобутаноил)-L-пролин (0,86 г), полученный в примере 11, растворяют в 5,5 н, метанольном аммиаке (20 мл) и реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на ионообменной колонке (Dowex 50) водой.Фракции,содержащие требуемый 1-(3-меркаптобутаноил-L-пролин, осаждают, получая 0,6 г в виде соли дициклогексиламина, т.пл. 183-184°С.

Пример 13. 3- (метиламино) -тиокарбонил --тис -пропионовая кислота.

Метилизотиоцианат (4 г) добавляю к раствору 3-меркаптопропионовой кислоты (5,3 г) в смеси пиридин :(250 мл) - 0,5 н. раствора гидроокиси натрия (100 мл).Раствор выдерживают при 40°С в течение 2 ч и концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в воде (100 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу концентрируют досуха. Получают 3- {(метиламино)-тиокарбонил -тио}-пропионовую кислоту,т.пл. 86-87-С.

Пример 14. 1-(з-(Метиламино) -тиокарбонил -тио -пропаноил-L-пролин-трет.-бутиловый эфир.

К раствору L-пролин-трет.-бутилового эфира (1,71 г) и оксибензотриазола (1,35 г) в дихлорметане (10 мл), охлаждаемому и перемешиваемому в ледяной бане, добавляют дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) и 3-метиламинотиокарбонилтиопропионовую кислоту (1,79 г). Через 15 мин ледяную баню убирают и продолжают перемешивание в течение ночи. Осадо

отфильтровывают и фильтрат разбавпяют этилацетатом и промывают нейграшьным раствором. Органическую фазу концентрируют до получения сухого вещества которым является 1- {з- (метиламино)-тиокарбонил -тио}-пропаноил-1-пролин-трет.-бутй- ловый эфир, т.пл. 129-130°С,

Пример 15. (метиламино)-тиокарбонил -тио}-пропаноил-L-пролин.

Сложный трет.-бутиловый эфир 1-(метиламинотиокарбонилтиопропаноил)-L-пролина (0,98 г) растворяют в смеси анизол (3,6 мл) - три|фторуксусная кислота (7,5 мл) .Через 1 ч при комнатной температуре смесь концентрируют досуха в вакууме и остаток осаждают из смеси сложный эфир - гексан три раза. Этот продукт хроматографируют на колонке с силикагелем растворителем, представляющим собой смесь бензол-уксусная кислота (75:25). Получают 1-{3-(метил амино) -тиокарбонил -тио}-пропаноил-1-пролин, R 0,4 силикагель, элюент - бензол:уксусная кислота (75:25). Температура плавления соли дициклогексиламмония 127-129°С.

Пример 16. 1-(3-Метилтиопропаноил)-L-пролин.

А. Метил-3-метилтиопропионат (51 г) омыляют 10%-ным раствором гидрата окиси натрия (150 мл) 30 мин при . Охлажденный раствор экстрагируют эфиром и затем подкисляют Полученную таким образом неочищенную кислоту перегоняют и превращают в хлорид кислоты с помощью тионилхлорида.

Раствор L-пролина (11,5 г) в 1 н растворе гидрата окиси натрия (100 см) охлаждают в ледяной бане и прикапывают к нему хлорид 3-метилтиопропановой кислоты (6,9 г) при тщательном перемешивании в течение 10 мин. Через 5 ч реакционную смесь подкисляют и экстрагируют этиловым эфиром, получая при этом 1-(3-метилтиопропаноил)-L-пролин . Соль дициклогексилагмония получают путем добавления дициклогексиламина к раствору свободной кислоты в этилацетате, т.пл. ее 169-171°С.

Б. Метилйодид (71 г) добавляют к раствору этилового эфира 1-(3-меркаптопропаноил)-L-пролина (115 г) и натрия (11,5 г) в этаноле (400 мл). Реакцию осуществляют в течение ночи, затем отгоняют в вакууме этанол и осадок растворяют в смеси этилацетат - вода. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме до получения сухого вещества. Полученный таким образом этиловый эфир 1-(3-метилтиопропаноил)-L-пролина (98%) суспензируют в смеси метанол (200 мл) - 5 н. раствор гидрата окиси натрия (200 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Метанол отгоняют в вакууме и водную фазу экстрагируют этилацетатом, подкисляют и повторно экстрагируют этилацетатом. Последнюю органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют до получения сухого вещества, получая при этом 1-(3-метилтиопропаноил)-L-npoЛИН.

П р ij м е р 17. 1-(Метилтиоацетилат)-Ьупролин.

nyTelvi замены метилметилтиоацетатом метил-3-метилтиопропионата в методике примера 16 получают 1-(метилтиоацетил)-пролин, т.пл. 123-124°С.

Пример 18. 1-(Бензилтиоацетил)-L-пролин.

Путем замены бензилтиоацетилхлоридом 3-метилтиопропаноилхлорида

в методике примера 16 получают 1-(бензилтиоацетил)-1-пролин, т.пл. 86-88°С.

Пример 19. (Ацетилтио)-D,L-пропаноил -пипеколиновая киспота.

В 200 мл диметилацетамида суспензируют пипеколиновую кислоту (6,5 г). К образовавшейся суспензии прикапывают при 23°С 3-ацетилтиопропаноилхлорид (8,3 г). Получают чистый раствор, после чего повышают его температуру до 28°С. К этому светлому раствору добавляют N-метилморфолин (10,1 г). Сразу же после

этого образуется осадок и температура повышается до . Смесь нагревают на водяной бане в течение 1 ч до получения светлого раствора. После охлаждения твердый осадок отфильтровывают, получая при этом 5,1 г (ацетилтио) - D ,1.-пропаноил -пипеколиновую кислоту, г.пл. 190-200с. Затем отгоняют растворитель и вязкий остаток растирают в порошок с изопропиловым эфиром, получая при этом 7,8 г продукта с т.пл. 98-101 С. Путем перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают твердое вещество, т.пл. 102-104 С. Rf,0,72 силикагель, элюент-бензол:уксусная киспота (7:2) .

Пример 20. D,L-1-(3-Меркаптопропаноил)-пипеколиновая кислота.

12 мл концентрированного гидрата окиси аммония перемешивают в атмосфере азота при в течение примерно 15 мин, после чего при температуре от 5 до 10°С добавляют

твердую (ацетилтио)-D,и-пропаноил -пипеколиновую кислоту (6,6 г) Через 2-3 мин образуется прозрачный раствор. Ледяную баню снимают и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Раствор подкисляют в значительной степени с помощью НСЕ (охлаждение) и осажда сн;1еесл масло экстрагируют, применяя 3 х 150 гат этилацетата. Экстракты этилацетата сушат над сульфатом .магния и отгоняют растворитель, получая при этом 6,0 г D ,L.-1-{ 3 меркаптопропа ноил)-пилеколиновой кислоты.Rp 0,7 к;иликагель,элюент бензол;уксусна кислота (7:10 . Пример 21. 1-(3-Меркапто пропаноил)-L-пипеколиновая кислота Путем замещения L-пипеколиновой кислотой D ,L пипе1солиновой кислоты в методике примера 19 и обработки .полученного продукта в соответстви с методикой примера 20 получают 1-(3-ацетилтиопропаноил)-L-пипеколи :новую кислоту и 1-(3 меркаптопропа ноил)1-пипеколиновую кислоту. R 0,80 силикагель, бензол:уксус-наякислота (7:1)). cAJ -51,5 (с 1,0, абсолютный этанол). Пример 22 . 1- 3-(Ацетил тио)-2-метилпропаноил -D,1-пииеколиновая кислота. 6,5 г (0,05 моль) пипеколиновой кислоты суспензируют в диметилацета де (200 мг), затем прикапывают 9,0 (0,05 моль) 3 ацетилтио-2-метилпропаноилх.лорида. Температура повышается до 29°С и получают прозрачный раствор. Затем в один прием добавляют 10,1 г Н--мети.пморфолина и температуру повышают до З4с. Смесь нагреЕ1ают на паровой бане в Течение 1 ч до получения прозрачного раствора. Далее его вьздержявают в течение ночи при комнатной температуре f после чего отфил.ьтровы вают твердое вещество, получая.б,1 продукта с т.пл. 203-204 0. Отгоняю растворитель и -измельчгцот .в порошок вязкий остаток с водой к 20%-ной НС Экстрагируют масло ;келтого цвета этилацетатом (3 к 150 мл).Экстракты этилацет-ата сушат над сульфатом маг ния и отгоняют, получая при этом 14 г (ацетилтио)-2-метилпропаноил О , L-пипеколиновой кислоты в виде вязкого масла. Пример 23. 1-(3 Меркапто-2 -метилпропаноил)-D,-пипеколиновая кислота. .Водный раствор NH ОИ (30 мл воды и 20 мл кондентрирован юго ) переметив 1ют в атмосфере азота в те чение 15 мин при . Полученное вещество добавляют к 13,0 г (0,05 м 1- f3-(ацетилтио)-2-метклпропаноклЗ -О , L-пипеколиновой киcJЮTы и по.лу ченный раствор перемешивают в течение 10 мин в атмосфере азота, а за тем при комнатной температуре в течение 50 мин. После этого расогвор обрабатьт1вают водой и 20%-ной НС8 и образовавшееся масло желтого цвета экстрагируют тремя порциями по 150 мл этилацетатс. Экстракт последнего сушат над сульфатом магния и отгоняют, получая при этом 11,1 г 1-{3 меркапто-2-метилпропаноил} D,L-пипеколиновой кислоты в виде вязкого масла. Rf 0,62 силикагель, бензол: уксусная кислота (7:2). Пример 24. 3- (4-Метоксифе ;.я) -метилтио -2-метилпропановая кислота. п-Метокси-й(-толуолтиол (15,4 г, 0,1 моль) добавляют к раствору метакриловой кислоты (8,6 г, 0,1 моль) .в 50 мл 2 и. гидрг та окиси натрия. Смесь нагревают на паровой бане в течение 3 ч, затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают. Далее смесь экстрагируют эфиром, подкисл.чют водный слой концентрированной HCf и экстрагируют дихлорметаном. Кислые экстракты промывают рассолом, высушивают и испаряют в вакууме. Полученное полутвердое вещество вводят в 60 мл Фаствора дихлорметана, разбавленного 50 1J гексана, и охлаж;да от. Затем собирают в виде желтого кристаллического твердого вещества, с т.пл. 74-82-С 5,5 г 3- (4-метоксифенил) -метилтио -2-метилпропанову.ю кислоту. Пример 25. (4-Метоксифенил)-метилтио -2-мeтилпpoпaнoил-L-пролин-трет.-бутиловый эфир. 3 ( 4-Метоксифенил )-метилтио -2-метилпропановую кислоту (3,6 г,0,715 моль), L-пролин-трет.-бутиловый эфир (2,6 г, 0,0015 моль) и дицкклогексилкарбодиимид (3,1 г, 0,015 моль) растворяют в 50 мл дихло.рметана. и перемешивают в течение 30 мин при , Затем убираиот ахлегй-дающую баню и перемешивают смесь в течение ночи 16 ч. Образовавшуюся суспензию Фиггьтруюо: и фильтрат промывают 5%-нам бисульфатом калия, насым,гшт бикарбонатом натрия и рассолом, затем сушат над сульфатом магния и испаряют и вакууме- Полученное прозрачное масло вводят в колонку (объем 250 мл) с си.пикагелем и хроматографируют с .использованием в качестве растворителя смеси этйлацетат-гексан. Главную фракцию (R,, 0,70, силикагель, этилацетат) испаряют, получая при этом 5,5 г (93%) (4-метоксифенил)-метилтио -2-мeтилпpoпaнoил L-пpoлин-тpeт.-бутилового эфира- в виде прозрачного масла, R{ 0,70 (силикагель, этиладетат); Rj, 0,60 (силикагель, эфир). Пример 26, 1-(3-Меркапто 2 метилпропаноил) - L-пролин . Эфир, полученный: в примере 25 (1,2 г, 0,003 моль), анизол (5 мл) и трифторметансульфокислоту (0,5 моль) растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты в атмосфере аз та, полученный раствор красного цвета выдс.рж 1вагот 1 ч при комнатной температуре. Затем раствор испаряют в вакууме до получения остатка крас ного цвета, который вводят в этилацетат и промывают водой, рассолом затем сушат над сульфатом магния и испаряют. Остаток повторно превращают в порошок с помс«цью гексана и отгоняют избыток растворителя. Масса полученного маслян 1стого оста ка 0,4 г. Часть (180 мг) этого остатка подвергают препаративной тонкослойной хроматографии на 2 мм пластинах силикагеля с использовани ем Б качестве растворителя смеси бензол-уксусная кислота (75:25).Обнаружена основная нитропруссид-по ложительная зона (Rf 0,40), обеспечивающая получение 135 мг 1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-пролина в виде масла. Применяют тонкослойную хроматографию с применением смеси бензол-уксусная кислота,75:2 (RJ- O.itO) и хлороформ (метанол)-уксусная кислота, 50:40:10 (R; 3,62) Пример 27. 1-(3-Меркаптопр паноил) - L-пролин-трет.-бутиловый эфи К перемешиваемому раствору 1,71 (10 ммоль) пролин-трет -бутилового эфира и 1,35 г (.to ) гидрата 1-оксибензотриазола в 20 мл N,N-диметилформамида при температуре от О до 5°С добавляют 2,06 г (10 ммоль N,N-дициклогексилкарбодиимида.Смесь перемешивают в течение 10 мин, посл чего добавляют 1,06 г (10 ммоль) 3 -меркаптопропановой.кислоты в 2 мл N,N-диметилформамида. Затем смесь перемешивают npi: температуре от О до в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Осадившуюся N,N-дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате. Тщательно промывают насыщенным водным раст вором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме до получения 2,5 г масла. Масло растворяют в смеси этилаце тат - гексан (1:1) и вводят в коло ку силикагеля (100 г). Растворение в смеси этилацетат-гексан (1:1) обеспечивает получение 1,40 г (54% 1-(3-меркаптопропаноил)-L-пролин-трет.-бутилового эфира в виде мас нистого вещества, которое кристаллизуется при вьщерживании. Перекристсшлизация из смеси эфир-гекса приводит к получению 0,9 г бесцвет ного кристаллического вещества с т.пл. 55-60°С. П р и м е р 28. 1-(3-Меркаптопропаноил)-L-пролин. Раствор 75 мг (0,27 моль) 1- (З- (этиламино)-карбонилтио -пропаноил -L-пролина в 1 мл взятых по тдельности концентрированного гидата окиси аммония и воды вьздерживают при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. Раствор разбавляют небольшим количеством воды и экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют охлажденной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Комбинированные экстракты ::ушат и концентрируют в вакууме, получая при этом соединение, идентичное веществу, полученному в примере 14. Тонкослойная хроматография (силикагель, бензол:уксусная кислота, 7:3) R-. 0,4. Пример 29. З-Бензилтио-2-метилпропановая кислота. Путем замены сЛ-толуолтиолом п-ь етокси-сА-толуолтиола в методике примера 24 получают З-бензилтио-2-метилпропановую кислоту. Пример 30. (Бензилтио)-2-метилпропаноил -L-пролин-трет.-бутиловый эфир. Путем замены З-бензилтио-2-метилпропановой кислотой 3-(4-метоксифенил)-метилтио -2-метилпропановой кислоты в методике примера 25 получают 1- З-(бензилтио)-2-метилпропаноил -1 пролин-трет.-бутиловый эфир. Пример 31. 1- з-(Бензилтио) -2-метилпропаноил -L-пролин. Трет.-бутиловый эфир (бензилтио) -2-метилпропаноил -L-пролина (7,8 г) растворяют в смеси анизол (55 мл) и трифторуксусная кислота (110 мл). После выдержки в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель отгоняют в вакууме и осадок растворяют в эфире, промывают несколько раз насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, которым является 1- З-(бензилтио)-2-метилпропаноил -L-пролин . K 0,5 (силикагель, бензол:уксусная кислота, 3:1) R 0,5 (силикагель, метил этил кетон -уксусная кислота-пиридин-вода, 14:1:2:1) Пример 32. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил)-L-пролин. (бензилтио)-2-метилпропаноил -L-пролин (0,1 г) суспензируют в кипящем жидком аммиаке (10 мл), после чего добавляют маленькие кусочки натрия и перемешивают до тех пор, пока не получают раствор устойчивого голубого цвета. Окраску ликвидируют путем добавления нескольких кристаллов сульфата аммония, при этом аммиак испаряют в потоке азота. Осадок растворяют в смеси разбавленная соляная кислота-этилацетат. Органический слой сушат и концентрируют в накзуме до получения сухого BSmecTSct, которым яв,)|. ется 1- { 3-меркапто- 2- eтилпpoпaнo IЛ 1-проли1. Rf 0,35 {снликагель, 6е 1эол-уксусная кислота, Зг1), 0,5 (силикагель, метилэтилкелон j уксусная кислотг;: пиридин i вода, 14:1:2:1) . П р и м е р 33. 3-Трифеаы.т7метнл тио-2-метнлпрогганозая хкс.пота. Раствор 3-меркапто-2-Ms-угклпропа новой кислоты (1,2 г) и гритнлклот а (2,9 г) в метиленхл1)риде (50 мл йщцерживают при комнатной температ ре в течение 2 ч. Смесь нг гревают на водяной бане в течение 20 г.ШН и затем испаряют в накууме до no.; iЧения сухого вещества. Ссадок растворяют в насьпденном йодном ргютворе бикарбоната натрия и получе.чныГ раствор промывают этилапетатом., Водную фазу подкисляют до получения фН, равного 3, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат к концентрируют до получения cyxoio вещества, которым является 3-трифе Яилметилтио-2-мет ипгропа1гавая к-исЛота, R 0,8 (силикагель , бензол; :уксусная кислота,. 3:1) , Приме р 34, 1- 3-(Трифенил метилтио) --2-метилпропа - Оил I - L.-npO лин-трет . -бутиловый зфч;р .. Путем замены 3-TpH;;e Ui 7i/ieTHJn ко -2-метилпропаноЕ1Ой кнслот.чзй 3-- ; . -1 -метоксифенил ) -метилт;и) - Я ..n пропановой кислоты в методике rii:/K Мера 25 получают - З-( трпфспиni-iefM Тио) 2-метилпро1ано }л1 1--;грол-;;1-трет , -бутиловый эфир ,. Пример 35, -I 3 1ркф: ми метилтио) -2-мeтилпpoпa ioил -- L - 7 jo-Лин . 3-Трифенилметилггио--2 -ми; f H.iT pc;via новую кислоту (1,8 г) и N . N--;саь)оо| днимидазол (0,8 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) с переме ия ванием при комнатной температуре, Через 20 мин раствор злгшагот в ciMec 1-пролина (0,6 г) и N-метилморфопро лина (1 г} Р .гила1,етамиде (20 м Полученную сг.ась перегчешивают в течение ночи при ког-1натной -температуpej концентрируют до получения сухо го зещес1Еа и ocajjovf растворяют в смеси этилац-агата и 10.%-ного во,г; ного растворгг бисульфата кал;1я. Затем отделяют органический слой, сушат и концентрируют в вакууме :.: по лучения сухого вещества, которьъл-является 1- З- (трид1еннлмети.птяг,) - 2-метилпропаноил --1..)олпп . П, О , А (силикагель, бензол: уксу-с;ная ;, ::лота, 3:1), R 1.0 (силикагель, метилэтилкетон i уксусная ст-лслота-.; пкр дингвода, 14:1: :1). Пример 36, 1 ( 3.Меркапто-2 метилпропаноил) -,ПК)Лин . 13 Tpифeн - лмeтилтиo) -2-метилпропаноил 1.--п:ролин-трет ,-бутиловый эфир .3 ) растворяют я смеск анизол (}: мл) -- трифторуюсусн ая кислота (110 мл), После выдержки в течение J Ч гтузи комнатной темпергггуре раство1:)ителя отгоняют в 1 акууме и остаток вволят в колонку с .1ика елем lonjoeirr - смесь бензол: уксусная кис/iOia; 75:25). Фракции, сО тветстБуюuUiC компоненту с 0,4 (тонкослойная хроматография в той же самой С1- сте:ме), отстаиваьзт и зсонцентрируют до получения сгухого Bei ecTfja, -:oTOp.Trvi является 1- ( 3-мсркаптс-2 -- -1е илпрог;аноил) - L -пролин . R. 0,62 ; си-пика.гель , хлороформ/метанол : уксусная кислота:вода. 50;40;10) идентично R ( neiriecTBa, nojj;,4eHHoro в примере 3-: , П р и м ер 38, 1-- 3 - (Te:гpal- -;,poпиpa - 2 ИЛ7ио} -2-MiiTi,;inponaHOHJ:J -L-пролин. Путем замены 3 . тетрагидрсвиг ан-2-и;1тио) - 2-метилпрог ановой кислот о 1J 3 - т р и ф е S i и л м 8 т i л т; i о - 2 -- г -i е т и л н р о,1гановой кислоты в методике приметна J3 получают .1- 3-( тетраг-идропира;-:.- , ) - 2-метилпропаиоил -L-ripo :и; . RJ; 0,8 ( силикаге.пь , бен зол : уксусная кислота, 3;1),R; 0,75 ( силикагель , метилэ-тилкетон : yifcycMfjH кислота : пиридин ; вода ,14:1:2:1). -Л р и м е р 39, ,1 - ( 3-14ерк aiT,i u-2-neт - лnpoпaнoил- L- про;1ин . i acTBOp 1- 3- ( ,гид,иог;ира11 2---и,г|тио) -2 Метилпронаноил ,Н -L -пролина 11 г) я смеск MOTanojia (25 ) и 1.:очцентрировс1нной соляной кислоты (25 ) ви,псржива мТ при омнатной тa ;пcpгrrype Е течение 30 мин . РасгROpMTcnii отг-спягет в впкууг-ю, получав пр,.; эчом :--( 3-мерка|т-,го--2-глстилнропаноил) - i,, -пролин . R I; 35 ( снл -п с-гель , бегнзол : уксусная кислота, 3:1) I- Rf 0,5 {с и икагель . 1е:илэтилкс;тон ; у К(:;ус;; ая кислота: 11{{ри,Г;ин: вод;а, 14 : 1; 2; 1 ) идентично Rf вещесггв-з,- :ол /енного в примере; 32 . При м ер 40, З-Адетоамилометилтио-2-метилнропановая киспстгг. 3-Мсркапто-2 ме1Ч1Л11ронановую киси Н-оксиметилацетлмид (1,,-8 г) раствсряют в трифторуксусной :снслоте и гюлученный раствор иыд.ер.т.1-1зают нри .комнатной температуре 1 ч. Затем отгоняют в вакууме трифторуксусну;Е КИСЛ.ОТУ над гидратом окнси с а ПИЯ, получгш при этом 3-ацетам -1доM-BTHJJTHO 2-метилнропарювую кислоту . Пример 41, 1-- З-(Ацетамидо-м-етилтио) -2-метилпрог аноил -L-нролин , Путем замены З-ацетамидометилтя-о-2-метилпропановой кислотой 3 (тетра гидрофу ран- 2 -илтио) - 2 - мет и,1 пропановой кислоты в методике примера 38 получают - З-( ацетамидо