обработке указанных соединений {или их галоидводородньос солей) боргидридом натрия в низшем спирте в качестве растворителя и при желании в присутствии воды. Другой способ основан на взаимодействии соединения формулы I (или его галоидводорбдной соли) с газообразным водородом в присутствии катализатора, например палладия или окиси палладия, в растворителе, например в воде, низшем спирте или эфирер таком, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан.
К другим химическим восстановителям, применяемым в процессе, относятся триалкилборгидриды лития и диалкилбораны.
Дегидратацию соединений формулы I где Z -СН-ОН, обычно осуществляют в присутствии минеральной кислоты, например соляной или серной, или такой сильной органической кислоты, как п-толуолсульфокислота или метансульфокислота.
Дегидратацию можно проводить в присутствии серной кислоты и органического растворителя, такого, как уксусная кислота, при 0-100 С в течение 0,5-48 ч.
Соединения формулы Г, где Z содержат.по крайней мере один асимметрический атом, углерода атом угле рода, к которому присоединена (1-арил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он)-метильнай группа i Они существуют в виде рацемических смесей d-, К- изомеров.
Соединения формулы I, где Z -СН-ОН, содержат по крайней мере два асимметрических атома углерода атом углерода, к которому присоединен гидроксил, и атом углерода, к которому присоединена (1-арил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он)-метильная группа.
Они существуют по крайней мере в .четырех- оптически активных формах ил по крайней мере в виде дву; рацемических смесей d-. С- изомеров,.т.е. d-, 6-формах транс- и цис-диастереомеров.
Соединения формулы I, где Z -СН-ОН, су1(ествуют в виде- смесей диастереомеров и рацемических смесей. Их можно разделить на цис- и трансизомеры известными способами, например фракционированной кристаллизацией и/или хроматографией. Кроме того, как показано в примерах, контролируя условия реакции при восстановлении по Манниху основного кетона, можно получить цис- или трансдиастереомеры. Рацемические смеси также можно разделять на энантиомеры хорошо известными способами, например фракционированной кристаллизацией d- или 6-тартратов, малеа тов, манделатов , N-ацетилфенилаланинатов или камфорсульфонатов с пос1ледующим превращением диастереомерных солей,в свободные энантиомеры.
Предпочтительными являются соединения формулы I, где п - 1.
Кроме того, к предпочтительным соединениям относятся те, у которых п - 1, m - 1, а также те, у которых m - 2.. .
Пример 1. Хлоргидрат 2,- (диэтиламино)-метил -3,4-дигидро-1(2Н)-нафталенона (1:1)
сС-Тетралон (292 г), хлоргидрат диэтиламина (240 г) и 37%-ный водный раствор формальдегида (220 г) нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 1ч,. охлаждают до и промывают 3 х 120 мл эфира. Водный слой подщелачивают концентрированным раствором хлористого аммония и экстрагируют хлороформом. Хлороформ удаляют в вакууме, остаток растворяют в эфире, раствор обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и получают нерастворимую смолу. После декантирования эфира смолой царапают по стенкам стакана для инициирования, медленной кристаллизации, выдерживают в течение ночи до окончания кристаллизации, измельчают в порошок, промывают минимальным количеством этанола , фильтруют, остаток.на фильтре медленно смешивают с эфиром, фильтруют, твердый продукт сушат в течение 4 ч при 25°С/0, рт.ст. Выход 200 .пл 127-135°С в зависимости от скорости нагревания.
1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-l-OKCo-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он
Хлоргидрат 2-(диэтиламино)-метил -3 ,4-д-игидро-1 (2Н) -нафталенона (6,9 г) и 1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (6,0 г) растворяют в метаноле (75 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат при в вакууме. Выход 8,58 г, т.пл. 170-173С.
Пример 2. Хлоргидрат 1-фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -цекан-4-она (1;1).
1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-l-oKco-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (8,58 г) дигерируют горячим этанолом и растворяют в горячем диоксане, фильтруют, охлаждают, добавляют соляную кислоту и эфир, дигерируют горячим этанолом и сушат; при в вакууме. Получают 5,85 г целевого соединения т.пл, , которое отверждается и плавится при 260-261 С (разл.).
Пример 3, 1-Фенил-8-(транс -1,2 р 3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил) -метил -1,3,8-триазасп.иро 455 -декан-4-он 5 1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-1 -оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (5,0 суспендируют в метаноле (100 мл).и обрабатывают в течение 20 мин избыт ком боргидрида натрия, растворенног в воде (25 мл). Перемешивают при ком натной температуре 15 ч, разбавляют водой (200 мл), перемешивают 30 мин фильтруют, осадок перекристаллизовывают из абсолютного этанола и пол чают 3,8 г изомерно чистого вещества т.пл. 240-242с. Пример .4. Хлоргидрат 1-фенил-8- (транс-1,2,3 ,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триа заспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) 1-Фенил-8-(транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,51-декан-4-он (3,7 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают эфир ным раствором хлористого водорода (1,2 экв.) , Полученную сме.сь дагерируют на паровой бане 10 мин, охлаж дают на ледяной бане, фильтруют. Выход 8,7 г, т.ил, 248-249°Со Пример 5. 1-Фенил-8-t(цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафтале нил)-метил -,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он 1-Фенил-8-С(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2 нафталенил)-метил}-1,3,8-триазаспиро- 4,5 декан -4-он (5,0 г растворяют в безводном ТГФ (60 мл) и прикапывают к 1 М раствору тривтор-бутилборгидрида натрия в ТГФ (2,1 экв.), предварительно охлажденному до -78°С, в атмосфере аргона. Полученный раствор перемешивают 16 ч при комнатной температуре„ при 0°С обрабатывают 15 мл 3 М раствора гидроокиси натрия и добавляют 15 мл 30%-ного раствора перекиси водорода Водный слой насыщают карбонатом калия, отделяют, органический слой выпаривают, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой, сушат, выпаривают, остаток перекристаллизовывают иэ смеси хлористый метилен - гексан и получают 4,2 г изомерно чистого целевого соединения, т.пл. 204-205°С. Пример 6. Хлорги драт . l-фeнил-8- (цис-1,2,3,4-тeтpaгидpo-l-oкcи-2-нaфтaлeнил) -метил -,3,8-триазаспиро-{4,5 -декан-4-она (1:1 -Фенил-8-(цис-1,2,3,4-тетрагидро-1 окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8 -триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (4,0 г перемешивают с эфиром, обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и охлаждают 16 ч. Выход 3,9 г, т.пл. 254-255е. Пример 7. 1-Фенил-8-(1,2, 4-тетрагидро-6-метокси- -оксо-2-наф таленил)-метил -,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Растворы 2-(диметиламино)-метил -3,4-дигидро-6-метокси-1(2Н)-нафтале 9 нока (5,6 г) в теплом абсолютном этаноле (100 мл) и.l-фeнил l,3,8-тpиaзacпиpo-U,5 дeкaн-4-.oнa (5,0 г) в теплом абсолютном этаноле (75 мл) смешивают, нагревают с обратньзм холодильником А/ 15 мин и перемешивают при комнатной температуре 16 ч, Полученный осадокотфильтровывают и получают целевое ссэединение, т.пл. 177-179с. .Пример Во Хлорг здрат 1-фенил- (1,2,3,4-гетрагидро-б-метокси-; -1-оксо-2--нафталенил) -метил - ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1j1) 1-Фенил-8- (1,2,3,4-5гетрагидро-6-метокси-1-оксо-2 нафталенил)-метил -1,3 ,8-триазаспиро« 14,53-декан-4-он (6,0 г) тонко йз-мельчают, и смешивают .с абсолютным втанолом (200 мл). При 0°С прикапывают раствор хлористого водорода в этаноле (1 экв.) , перемешивают при комнат- ной температуре 15 мин, нагревают на паровой баве 10 мин и в -течение 2 ч охлавд1ают до комнатной температуры. ТвердБй продукт гфомывают абсолютным этанолом и в вакууме. Выход 5,2 г, т.пл. 203 204°С. Пример 9. 1-Фенил-8-Итранс-1,2,3,4-тетра1: идро-1-океи--6-метокси 2-нафталенил)-метил -1,3,В-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он 1-Фенил-8-{(1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил 1,3,8-триазаспиро-{4 ,5 о-декан-4-он (4,0 г) смешивают с метанолом (150 мл), прикапывают избыток боргидрида натрия, растворенного в воде -(15 мл) , перемешивают при комнатной температура 16 ч, отделяют твердое -вещество, промывают его метанолом и дважды перекристаллизовывают из абсолютного этанола.. Выход 3,0 г, т.пл. 219-220с. йример 10. Хлоргидрат 1-фенил-8-I(транс-i,2,3,4-тетрагилро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил}-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 Д.екан-4-она 1-Фенил-8- (транс-1 ,2 ,3 ,4-тетрагидро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил) -метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (2,5 т) .суспендируют в безводном эфире (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1 экв,), перемешивают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают, промывают осадок эфиром и получают 2,4 г целевого соединенияfт.пл. 258- 260С. .Пример 11. 1-Фенил-8-(цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил) -метил - ,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -4-он.. Раствор 1-фенил-8- (и.ис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил 1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декап-4--она (5,4 г) в безводном ТГФ (60 мл) прикапывают к 1 М раствору три- в тор-бутил боргидр; ща лития в ТГФ . (2,1 экв.)г предварительно охлажденному до -78°С, в атмосфере аргона. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, при обрабатывают 15 мл 3 М раствора гидроокиси натрия и добавляют 15 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Водный слой насыщают карбонатом калия, органический слой выпаривают, остаток растворяют хлористом метилене, промывают водой, сушат, выпаривают дважды, перекристаллизовывают остаток из смеси .абсолютный этанол - хлористый метилен и получают 3,8 г изомерно чистого целевого продукта, т.пл. 182183°С. Пример 12. Хлоргидрат 1-фенил-8- (цис-1 (.2,3,4-тетрагидро-1--окси-6-метокси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) Суспензию 1-фенил-8-(цис-1,2,3,4 -тетрагидро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро-14,5 -декан-4-она (2,5 г) в безводном эфире (100 мл) обрабатывают эфир ным раствором хлористого водорода (1 экв.), перемешивают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают, осадок промывают эфиром и получают 2,1 г целевого соединения, т.пл. 243-244 С Пример 13. Хлоргидрат 2-(диметиламино)-метил -5,6-диметокси-1-инданона (1:1) 5,6-Диметокси-1-инданон (5,0 г), параформальдегид (1,6 г) и хлоргидрат диметиламина (2,7 г) суспендирую в 15 мл абсолютного этанола, обрабатывают концентрированной соляной кислотой (0,43 мл), нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлаждают, разбавляют ацетоном (100 мл), пере. метивают 10-15 ми и осадок отфильтровывают. Выход 4,0 г,т.пл. 178-180° 8- (2,3-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1Н-инден-2-ил)-метил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Хлоргидрат 2-1(диметиламино)-метил -5,6-диметокси-1-инданона (1 si) (2,0 г) и 1-фенил-1f3,8-тpиaзacпиpo- 4,5 -декан-4-он (1,94 г)перемешивают 20 ч в абсолютном этаноле (20 мл) пропуская медленно струю азо та. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход 2,75 г, т,пл, 174-177 С. Пример 14. Хлоргйдрат 8-(2,З-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо -1Н-инден-2-ил)-метил -1-фенил-1,3,8 -триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1s1) В- (2,3-Дигидpo-5,6-дш-Ieтoкcи-l-oкco-lH-индeн-2-ил) -метил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (2,75 г) вводят в кипящий диоксан (400 мл), фильтруют в горячем состоя нии, . фильтрат выпаривают наполовину, охлаждают и обрабатывают раствором хлористого водорода в диоксане (1,2 экв.). Раствор разбавляют эфиро (200 мл), охлаждают, осадок Обрабатывают кипящим абсолютным этанолом (50 мл), охлаждают и фильтруют. Выход 1,68 г, т,пл. 210-211°С. Пример 15. транс-а-I(2,3-ДИГИДРО-1-ОКСИ-5,6-диметокси-1Н-инден-2-ил)-метил -Г-фенил-1,3,8триаэаспиро- 4,5 -декан-4-он Хлоргидрат-8- (2,З-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-11 -инден-2-ил) -метил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) (20,0 г, гонкоизмельченный) суспендируют .,в метаноле (400 мл), охлаждают льдом и прикапывают избыток боргидрида натрия, растворенного в воде (75 мл). Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, разбавляют водой (400 мл), экстрагируют хлористым метиленом, сушат, выпаривают экстракты в вакууме , перекристаллизоБЫвают остаток из абсолютного этанола и получают 13,3 г изомерно чистого целевого соединения, т,пл. 189-190°С. Пример 16. 1-Фенил-8- циc-l , 2 , 3 ,4-тетрагидро-1-окси 6-метокси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 , 5 -декан-4-он и 1-фенил-8- (транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксй-6-метокси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он 1-Фенил-8- (1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он .(5,0 г) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в диоксане (200 мл), содержащем окись платины (1,0 г). К реакционной смеси добавляют каталитическое количество треххлористого железа После поглощения теоретического количества водорода реакционную смесь фильтруют, выпаривают и получают смесь транс- и цис-изомеров (2:1). При фракционированной кристаллизации (несколько раз) из абсолютного этанола получают в виде осадка 2,7 г менее растворимого целевого трансизомера, т.пл. 219-220 С, Фильтраты, оставшиеся после выделения транс-изомера, выпаривают и фильтруют.для удаления остатка трансизомера . Маточный раствор выпаривают до минимального объема и получают 1,1 г сырого целевого цис-изомера, т,пл. 174-178°С. Пример 17, Малеат 8-(транс-1-ацетилокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-метил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан 4-он (Isl) Раствор 1-фенил-8-(транс-i,2,3,4-тетрагидро-i-окси-2 нафталенил)-метил -1,3 ,8-триазаспиро- 4,5 -декан- -4-она (3,0 г) в безводном пиридине (30 мл) обрабатывают уксусным ангидридом, (15 мл), перемеищвают в течение 6 ч при комнатной температуре, выливают в 400 мл смеси льда с водой, и перемешивают 1 ч Водную суспензию экстрагируют хлористым метиленом, промывают насьаценным водным раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают, к остатку в виде сиропа добавляют толуол, растворяют в 75 мл ацетона и 9 (Обрабатывают малеиновой кислотой (I. зкв.), растворенной в 50 мл ацето на. Осадок перекристаллизовыйают из ацетона и получают 3,6 г малеата, т.пл. 213-214°С. Пример 18. 8-(3,4-Дигидро -2-нафталенил)-метил -1-фенил-1,3,8 -триазаспиро- 4,5 -декан-4-он и его хлоргидрат Метод 1 8-(3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил -1-фёнил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он 1-Фенил-8-(транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (10,-О г) добавляют небольшими порциями при энергичном перемешивании и 25с к уксусной кислоте (60 мл) , содержащей 20 об.% серной кислоты. Полученный светло-коричневый раствор перемешивают 16 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), слегка нагревают на паровой бане в течение 5 мин выливают в смесь льда с водой, нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. После выпаривания высушенного экстракта и обработки остатка эфиром получают 7,4 г (78%) чистого бесцветного про дукта, т.пл. 205-20бС. Хлоргидрат 1-фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она Тонкоизмельченный полученный выше продукт (6,0 г) смешивают с абсолютным этанолом (250 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого во дорода (5,9 мл, 3,3 н. раствор, 20%ный избыток). Реакционная смесь становится прозрачной, и при охлаждении ее в холодильнике получают 5,8 г (88%) целевого соединения, белые иглыг т.пл. 262-263°С. Метод 2 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Смесь хлоргидрата 1-фенил-8-(транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) (5,0 уксусной кислоты (25 мл) и моногидра та п-толуолсульфокислоты (0,5 г) наг ревают с обратным холодильником в те чение 1 ч в атмосфере азота и горячи раствор выливают на лед (200 г). Под щелачивают твердым бикарбонатом нат рия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают экстракт водой,- сушат выпаривают, остаток (4,1 г, 86%) пе рекристаллизовывают из смеси этилацетат - эфир и выделяют продукт, бесцветные пластинки, т.пл. 205- 20бс. Хлоргидрат 1-фенил-8-(3,4-дигйДЕо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она Кристаллический продукт, полученный ранее (2,0 г), суспендируют 9 ь абсолютном этаноле (75 j-in) , оОр,т батывают 3,3 н. раствором хлористого водорода в этаноле (4,0 глл) , прозрачную смесь охлаждают в течение ночи и получают 2,1 г целевого соединения, белый кристаллический порошок, т.пл. 262-263°С. Метод 3 3,4-Дигидрр-2-хлорметилнафталин В колбу на 1 л, снабженную капельной воронкой и холодильником с трубкой с осушителем, загружают параформальдегид (8,0 г) и концентрированную соляную кислоту (275 мл), нагревают н масляной бане (90°С) в течение 10 мин при перемешивании, прикапывают дигидронафталин (43,0 г, 75%-ный технический продукт) в течение 15 мин, энергично перемешивают 4 ч при , охлахщают и разбавляют водой (175 .мл). Выделившееся масло экстрагируют эфиром, экстрак ты нейтрализуют раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают иполу- . чают желтую жидкость. При фракционированной перегонке вьаделяют 22,1 г (50%) целевого соединения, т.кип. 98- ,4 ьзл рт.ст. 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-онСмесь 1-фенил-1, 3 г8 триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (5,0. г), 3,4-дигидро-2-(хлорметилнафталина)(3,8 ) и порошкообразного карбоната натрия (3,4 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов йода, нагревают при энергичном перемешивании в течение 14 ч с обратным холодильником в-атмосфере азота, охла кдают хлористым метиленом (100 мл) н фильтруют. Фильтрат выпаривают, .продукт растирают с эфиром (100 мл), полученное желтое вещество хроматографируют на короткой колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат - гептан (3:1) и получают 4,7 г (60%) чистого свободного основания, т.пл. 205-206°С. Метод 4 1- (3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипекотамид Смесь 2-аналинизонипекотамида (5,5 г), 3,4-дигидро-2-хлорметилнафталина (4,0 г) и порошкообразного карбоната натрия (3,5 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов иода, нагревают при энергичном перемешивании с обратным холодильником в течение 14 ч Б атмос фере азота, охлаждают, разбавляют хлористым метиленом (100 мл) и фильтруют. Фильтрат выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл). 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил).-метил -1-1, 3 ,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Смесь 1 -(3,4-дигидро-2-яафталенил) -метил -4-анилинизонипекотами.п.а (5,0 г) и Формс1мида (18,0 г) нагре:8ают 12 ч при 170°С, охлаждают, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, выпаривают, обрабатывают остаток этилацетатом. Метод 5 1-(3,4-Дигидро-2-нафталенил)-ме тил -4 -анилинизоникотамид Смесь 1- (3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипекотамида (5,0 г) ,и 90%-ной серной кислоты (60,0 г) нагревают 10 мин 10°С, перемешивают при комнатной температуре 1 ч, выливают в смесь льда с водой, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют хлороформом. Сконцентрированный экстракт сушат и обрабатывают бензолом. 8-(3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -дец-2-ен-4-онСмесь ,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -4-анилинизоникотамида (6,0 г), триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты (3,0 г), толуола (30 мл) и ледяной уксусной кислоты i (1,5 мл) нагревают 38 ч с обратным холодильником в атмосфере азота, ох лаждают, выливают в гидроокись аммо ния. Органический слой отделяют, су шат, выпаривают, остаток дегерируют .бензолом, фильтруют и выпаривают. 1-Фенил-8-(3,4-дигрщро-2-нафталенил) -метил -1.,3,8-тpиaзacпиpo- 4 ,5 -декан-4-он . Раствор 8-(3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -дец-2-ен-4-она (5,0 г) в без водном ТГФ (30 мл) прикапыва;ют к су пензии алюмогидрида лития (0,5 г) в ТГФ (60 мл), нагревают с обратным холодильником. 16 ч в атмосфере азота, охлаждают и обрабатывают последовательно водой (1,8 мл), 15%-ным раствором ГИДРООКИСИнатрия .(0,6 мл и водой (1,8 мл). Перемешивают 30 м фильтруют, осадок промывают хлороформом. Фильтрат промывают рассолом сушат Нс1Д сульфатом натрия и после выпаривания получают целевое соединение. Метод 6 1-(3,4-Дигидро-2-нафталенил)-ме тил -4-оксопиперидин Смесь 4-пиперидона (2,2 rj, 3,4-дигидро-2-хлорметилнафталина (4,0 и порошкообразного карбоната натрия (3,5 г) в толуоле (200 мл), содержа щем несколько кристалликов иода, на ревают с обратным холодильником, ох лаждают, разбавляют хлористым метиленом (100 мл) и получают целевое соединение, (3,4-Дигидро-2-нафталенил) -ме тил -4-анилинизонипекотонитрил Смесь 1-(3,4-дигидpo-2-нaфтaлeнил)-мeтил -4-оксопиперидина (24,0 анилина (9,3 г) и ледяной уксусной кислоты (70 мл) охлаждают до и нагревают с раствором цианида капия (7,2 г) в воде. Перемешивают при комнатной температуре 16 ч,выливают в гидроокись аммония и экстрагируют хлороформом. Органический слой , выпаривают и получают целевое соединение. 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро 4,5 -декан-4-он Из 1-(3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипектонитрила получают целевое соединение, используя методы 4 и.5 с Метод 7 . 1- (1,2,3,4-Тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипекотамидллоргидрат 2-(диметиламино)-метил -3,4-дигидро-1 (2Н)-нафталенона (10,0 г) И 4-анилинизонипекотамид (10,4 г) растворяют в абсолютном этаноле (150 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 16 ч, осадок отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом, и сушат в вакууме Хлоргидрат 1-(1,2,3,4-тетрагидpo-l-OKCO.-2-нафталенил) -метил -4-анид/инизонипекотамида (1 s 1) Тонкоизмельченный 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил -4-анилинизонип.екотамид (5,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эквивалентным количеством эфирного раствора хлористого водорода, охлаждают, фильтруют и получают целевое соединение. 1-(1,2,3,4-Тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипекотамидТонкоизмельченный хлоргидрат 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипекотамида (Isl) (5,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и охлаждают льдом. Добавляют раствор боргидрида натрия (3,0 г) в воде (25 мл) перемешивают 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. После разбавления водой (200 мл) экстрагируют хлористым метиленом, сушат и выпаривают экстракт В-(3,4-Лигидро-2-нафталенил)-метил -1-фенил-1, 3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-онК смеси 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1 окси 2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипекотамида /5jOr) и формамида (15,0 г) прикапывают концентрированную серную кислоту (10,0 г), нагревают С обратнБ1м холодильником 2 ч, выливают на лед (50 г), подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют хлороформом„ Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Метод В 1-(1,2,3,4-Тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил -4-анилин-изонипекотонитрилХлоргидрат 2-(диметиламино)-метил -3,4-ДИГИДРО-1(SH)-нафталенона (10,0 г) и 4-анилиниэонипекотонитрИ ла (10,2 г) растворяют Б абсолютном этаноле (150 мл) при кратковременно нагревании, перемешивают при комнат ной температуре в атмосфере азота 16 ч, осадок отфильтровывают, промы вают абсолютным этанолом, сушат в в кууме и получают целевое соединение Хлоргидрат 1 (1р 2,3,4-тетрагидр -1-оксо-3--нафталеиил) -метил -4-анили изонипекотонитрила (1:1) Тонкоизмельченный -(,2,3,4-тетрагидро 1-оксо-2-нафталенил)-ме тил -4 -анилкннзонипекотонитрил (5,0 суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирНЕлм раствором хлористого водорода (1,2 экв.), охлаждают/фильтруют и получают целевое соединение. 1- (1,2, 3,4-Тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -4 анилинизонипекотонитрилТонкоизмельченный Хлоргидрат 1-(1,2,3,4-тэтрагидро-1-оксо-2-нафт ленил)-метил - -анилинизонипекотонитрила (1:1) (5,0 г) суспендируют в метаноле (100 мл), охлаждают, добавляют раствор боргидрида натрия (3,0 г) в воде (25 мл), перемешивают 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой (200 мл) , экстрагируют -хлористьм метиленом, сушат и выпаривают экстракт (Зг4-Диги,иро-2 нафталенил)-ме тил -4-анилинизонипекотамид Смесь 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1-окси 2-нафталенил)-метил -4-анилинизонипекотонитрила (5,О г) и 90%ной серной кислоты (60,0 г) нагрева ют в течение 10 мин при , перемешивают при комнатной температуре 1 Чр выливают в смесь льда с водой, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют хлороформом. Экстрак сушат, выпаривают и обрабатывают ос таток бензолом. 1-Фенил-8-(3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он 1- (3,4-Дигидро-2-нафталенил)-ме тил -4-анилинизонипекотамид можно превратить в целевое соединение методами 4 и 5 Пример 19. Хлоргидрат 1-фенил-8-(3,4-дигидро-б-метокси-2-нефталенил)-метил 1,3,8-триазаспиро- 4 , 5 -декак-4-она. (1:1) К суспензии 1-фенил-8-(транс-1,2,3,4-тeтpaгидpo-l-oкcи-6-мeтoкcи -2-нaфтaлeнил) -метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (4,6 г) в этаноле (200 мл) добавляют раствор хлористого водорода в этаноле. Сначала образуется прозрачный раствор, затем начинает выпадат белый осадок. Смесь нагревают 15 мин на паровой бане, .ают и получают сырой продукт (3,6 г „ 93%), т. пл. 25714. После перекристаллизации выделяют 3,8 г продукта, т.пл. 264-265С. 1-Фенил-й-(3,4-дигидро-б-метокси 2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Полученный Хлоргидрат (3,8 г) суспендируют в воде (75 мл), подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат над безводHKiM сульфатом натрия и выпаривают, получая белый порошок. После перекристаллизации из смеси циклогексан хлористый метилен получают бесцветные иглы (3,0 г, 84%) , т.пл. 182183С. Пример 20, .Хлоргидрат 6-фтор-2(диметиламино)-меттот -3,4-дигидро-1(2Н)-нaфtaлeнoнa Смесь б-фтор-сС-тетралона (8,0 г), хлоргидрата ди ieтилa 5инa (5,3 г), параформальдегида {2,0 г) и 96%-Hori-r гтанола (iO мл), содержащего концентрированную соляную кислоту (0,jl мл) , нагревают на паровой бане 1,5ч. Вскоре реакционная смесь становится гомогенной и параформальдегид раст.воряется. Теплый ярко-желтый раствор переносят в ищрокогорлую колбу и быстро разбавляют ацетоном (100 мл). После охлаждения.в холодильнике в течение 16 ч получают белые пластинки, которые пpo 5ывaют ацетоном и сушат в 1вакууме. Выход 10,1 г (), т.пл. 152-153С. Хлоргидрат 1-фенил-8-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1-фенил-1,3,8-триаза.спиро- 4,5 -декан-4-она Полученный выше продукт (9,0 г) растворяют в теплом абсолютном этаноле (50 мл), добавляют раствор фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (8,0 г) в. абсолютном этаноле (100 мл) и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Через 2 ч начинает образовываться коричневый осадок. Полученную смесь фильтруют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушат в вакууме и получают 10/4 г (73%) свободного основания, т.пл. 181-182°С. . Аминокетон в форме свободного основания (10,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (200 мл), охлаждают льдом, обрабатывают 3,3 н. эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), перемешивают при комнатной температуре 1 ч и охлаждают в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом, перекристаллизовывают из большйго объема 95%-ного этанола и получают почти белый порошок (10,1 г 92%) , Т.ПЛ; 193-194°С. П р и м е р , 21. Хлоргидрат транс-1-фенил-8-(б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-г1-окси-2-нафталенмл) -метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-фенил-8-{(б-фтор 1,2,3,4-тетрагидро -1-оксо-2-нафталеинл)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1 г 1 (6,0 г) суспендируют з метаноле (150 мл) и охлаждают льдом. Добавляю раствор боргидрида натрия (2 г) в, воде (25 мл), перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом и выпаривают, получая аминоспррт (4,8 87%), т.пл. 237-238 С. По данным ЯМР и ИК спектроскопии восстановление полностью закончено; по данным тонкослойной хроматографии (тех) почти весь продукт состоит из транс-изомера Тонкоизмельченный аминоспирт (1,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раст вором хлористого водорода (1,2 экв. Нагревают на паровой бане в течение 15 мин, охлаждают и получают 0,8 г (74%) продукта, т.пл. 209-2Ю С. Пример 22. Хлоргидрат 1-фенил-8(6-фтор-З,4-дигидро-2-наф таленил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 , 5 -декан-4-она (Isl) Тонкоизмельченный транс-1-фенил-8-(б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (3,0 г добавляют небольшими порциями,к быстро перемешиваемой уксусной кислоте (20 мл) , содерлсащей 20 об.% серной кислоты, при 25с. Полученный свётло-коричневый раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, слег нагревают на паровой бане 10 мин. Теплый раствор выливают в смесь льд с водой (400 мл), подщелачивают тве дым бикарбонатом натрия, экстрагиру ют хлороформом и выделяют коричнево твердое вещество (1,.9 г, 66%), соде жащее небольшое количество трех при месей, обнаруженных спектрофотометр ей в тонком слое. При жидюЬстной хр матографии под высоким давлением (с ликагель, этилацетат) получают 1,5 бесцветных призм свободного основаНИН, т.пл. 186-187°С. Свободное основание суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), нагревают 15 мин на паровой бане, охлаждают и получают 1,2 г белых гранул, т.пл. 272273С. Пример 23. Хлоргидрат 6-хлор-2-(диметил&минометил)-2,4-дигидро-2- -2Н-нафталенона (1:1) Смесь 6-хлор-сб-тетралона (6,0 г хлоргидрата диметиламина (3,5 г), о параформальдегида (1,3 г) и 95%-ного этанола Г7 мл), содержащего концентрированную соляную кислоту (0,07 мл нагревают на паровой бане 1,5ч. Реакционная смесь вскоре становится гомогенной и параформальдегид растворяется. Теплый раствор переносят в широкогорлую колбу и быстро разбавляют ацетоном (90 мл). Охлаждают раствор в холодильнике в течение нескольких часов, светло-розовые иглы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход 6,8 г (76%), т.пл. 137-139С. Хлоргидрат 1-фенил-8-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 г 5 -декан-4-она (Isl) Полученный выше продукт (6,0 г) растворяют в теплом абсолютном этаноле (40 мл) и добавляют раствор 1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (5,5 г) в горячем абсолютном этаноле (75 мл), перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Через 3 ч образуется бурый осадок. Полученную смесь фильтруют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушатв вакууме и получают 6,3 г (68%) свободного основанияf т.пл. 179180С. Свободное основание (6,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (150 мл)I охлаждают льдом, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.) и промывают абсолютным этанолом, перекристаллизовывают из большого объема 95%-ного этанола « получают бурый порошо (5,7 г, 87%), т.пл. L94-195°C. Пример 24, Хлоргидрат транс-1 фенил-8-(6-хлор-1,2 р 3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (Isl) Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-фенил-8-(б-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-l-OKCO-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,6 декан-4-она (1:1) (4,5 г) суспендируют в метаноле (100 мл), охлаждают, добавляют раствор боргидрида натрия (1,5 г, четырехмолярный избыток) в воде (15 мл), перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азоТа, разбавляют водой (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом и после выпаривания получают бурый порошок (3,4 г, 81%), т.пл. 228-230 0. По данным ЯМР- и ИК-спектроскопии восстановление полностью закончено. По данным тех продукт почти полностью состоит из транс-изомера. Тонкоизмельченное свободное основание (1,4 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают -.эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), нагревают на паровой бане 15 мин, охлаждают и получают 1,2 г (79%) целевого соединения, т.пл. 246г-247с. Пример 25. Хлоргидрат 1-фенил-8-(6-хлор-3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,В-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) Тонкоизмельченный кяоргидрат гранс--1 фенил 8- (б-хлор-1 , 2, 3 ,4-reтpaгм Ipo-2--нaфтaлeнил) -метил 1, 3 ,8-триазаспг1ро- 4,5 -декан-4-она (1;1) (3 г) добавляют небольши ми порциями к быстро перемешиваемой уксусной кислоте (20 мл),содержаще 20 об.% серной кислоты. Образовавший ся светло-коричневый раствор переме шивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, слегк нагревают на паровой бане в течение 10 мин. Теплый раствор выливают в смесь льда с водой (400Мл) и подщелачивают твердым бикарбонатом натрия Экстрагируют хлороформом, бурый продукв (1,8 г, 63%) очищают методом жидкостной хроматографии под высоким давлением и получают 1,4 г целевого соединения, т.пл. 183-l84c. Тонкоизмельченное свободное основание (1,.2 г) суспендируют в абсолют ном этаноле (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв,), нагревают 15 мин на паровой бане; охлакодают и получают 1,2 г (90%) целевого соединения, т.пл. 272-273 0. Пример 26, Хлоргидрат 1-фенил 8(5,б-диметокси-ЗН-инден-2-ил) -метил , 8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (i:l) Суспензию транс-1-фенил-8-(2,3-дигидро-1-окси 5,б-дим токси-1Н-инден 2-ил) -метил -1,3 ,.8-триазаспиро- 4,5 декан-4 она (6,0 г) в этаноле (150 мл) обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле при комнатной температуре. Твердый продукт быстьо растворяется и образуется жел товато-зеленый раствор. Через нескол ко часов охлалодения в холодильнике получают хлоргидрат (6,1 г, 98%), желтовато-зеленый порошок, т.пл, 248 250°С. Эту соль (5,8 г) суспендируют в воде (50 мл), добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до рН 8, экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и после выпаривания получают твердый бурый продукт (5,2 г, 98%), т.пл, 199 202°С, После хроматографирования на силикагеле с применением смеси ,этилацетат-хлороформ (1:1 получают свободное основание (4,6 г) т.пл, 205-20бС. Свободное основание .(4,5 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле. Нагре вают на паровой бане в течение 15 ми охлаждают в течение ночи и получают, белый порошок (4,1 г, 84%), т.пл. 25 251°С. Хлоргидрат 2(диметиламино)-меткл-б-трифторметип -3,4-дигидро-2 (2Н) нафталенона Смесь б-(трифторметил)-1-тетралона (0,90 г), хлоргидрата диметиламин 918 (0,42 г), параформальдегида (0,16 r)t и 95%-ного этанола (2 мл), содержащего концентрированную соляную кислоту (0,02 мл), нагревают на паровой бане 1,5 ч о Реакционная смесь быстро становится гомогенной и параформальдегид растворяется. Теплый раствор разбавляют ацетоном (15 мл), охлаждают и получают целевое соединение (1,0 г), белые иглы, т.пл. 137-138с, 1 Фенил-8- (б-трнфторметил 1, 2 ,.3,4-тeтpaгидpo-l-oкco-2 нaфтaлeнкл) -метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-онСмесь полученного основного кетона Манниха (1,0 г) и 1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -двкан-4-она (0,74 г) в абсолютном этаноле (15 мл.) нагревают до полного растворения, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч, осадок прол-мзают абсолютным этанолом и выделяют гранулы (0,72 г), т.пл. 159-1б2 с. Пример 28. 1-Фенил 8-(6-трифторметил) -1,2 ,3,,4-тeтpaгидpo-l-oкcи-2-нaфтaлeнил) -метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Хлоргидрат 1-фенил-8-(6-трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4 ,5 -декан-4-она (1;1) . (0,65 г), суспендируют в метаноле (10 мл) и при охлаждении обрабатывают раствором боргндрида натрия (0,27 г) в воде (2 мл). Перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 16 ч, разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт сушат, выпаривают -л обрабатываютабсолютным этанолом. Получают бурый порошок (0,5 г), т.пл. 238-240 с1 П р и м е р 29. Хлоргидрат 1-фенил-8(3,4-дигидро-6-трифторметйл-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4 она. 8- t (б-Трифторметил); -1,2,3, 4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он -(0,50 г) добавляют порциями к энергично перемешиваемой уксусной кислоте (5 мл), содержащей 20 об,% серной кислоты. Полученный коричневый раствор перемешивают 16 ч. при комнатной температуре (защита от влаги трубкой с осушителем), охлаждают, выливают на лед, подщелачивают твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт сушат, выпаривают, остаток подвергают Ж1Щ-костной хроматографии под высоким давлением (силикагель, этилацетат гексан) и получают бесцветные иглы (0,2Г .г) т.пл. 191-192 Сл Этот продукт (0,20 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают -избытком эфирного раствора хлористого водорода, охлаждают и вВделяют хлоргидрат (0,19 г), т.пл. 2б2-2б5°Со Пример 30. Хлоргкдрат 2-{(диметиламино)-метил -7-фтор-3,4 -дигидро-1(2Н)нафталенона (1:1) 7-Фтор-о - тетралон (12,8 г), .хлор гидрат диметиламина (7,9 г), параФормальдегид (4,8 г) и концентриро-г ванную соляную кислоту 0,2 мл) нагревают в этаноле с обратным холодиль ником на паровой бане 1,5 ч..Теплый раствор разбавляют ацетоном (100 мл) а результате чего смесь затвердевает. Твердый продукт переносят в горя чий 95%-ный этанол (50 мл) , раэбавляют ацетоном (200 мл), осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при в течение 3-4 ч. Получают 8,1 продукта, т.пл. 175-177С. После перекристаллизации г продукта получают 4,0 г чистого целевого соединения, тлтл. 181-183 С. Фенил-8-1 {7- фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Хлоргидрат 2-(диметиламино) -7-фтор-З ,4-дигидро-1 (2Н) -нафталенона (Isl) (5,0 г) и 1-фенил-1,3,8 -тpиaзacпиpo- 4 ,5 -декан-4-ов (5,85 суспендируют в абсолютном этаноле (55 мл) и перемешивают в течение ноч пропуская слабую струю азота. ,Полученное твердое вещество отфильтровьшают, промывают эфиром. Выход 7,7 г, т.пл. 1б2-1б5°С. Пример 31. 1-Фенил-8-{(7-фтор-1,2,3,4 твтрагидро-1-окси-2-наФталенил)-метил -1,3,8-трназаспиро- 4,5 -декан-4-он 1-Фенил-8 - (7-ФТОР-1,2,3,4-тетра гидро-1-оксо 2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- {4,5 -декан-4-он (11,0 г) в метаноле (240 мл) охлаждают на ледяной бане и обрабатывают в течение 20 мин боргидридом натрия (6,6 экв.) в воде (58 мл), нагревают до комнатной температуры, перемешивают s течение 48 ч, разбав ляют смесью льда с водой (4п)0 мл) , перемешивают 30 мин и отфильтровывают осадок. После, сушки его в вакууме при 80°С получают целевое соединение, т.пл. . Фильтрат экстрагируют хлористым метиленом (500 мл) и получают еще 4,3 г сырого продукта. 5,0 г 1-фенил-8-(7-фтор-1,2,Э,4-тетрагидро-1-окси-2-йафталенил) -метил -1,3,8-триаэаспиро- 4,5 «декан-4-она порциями добавляют к уксусной кислоте (29 мл), содержащей 20 об,% серкой кислоты, и перемешивают 16 ч при комнатной температуре нагревают на паровой бане 5 мин и выливают в 400 мл смеси льда с водо« перемешивают 10 мин и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия Полу.ченный смолообразный продукт экстра гируют хлористым метиленом, экстрак сушат над безводным сульфатом натфильтруют, выпаривают и получают свободное основание (4,1 г). Сырое свободное основание перено;сят в горячий этилацетат (100 мл), охлаждают, .обрабатывают 3,3 н. эфир- ным раствором хлористого водорода (3,4 мл, 1,2 экв.) и перемешивают 16 ч. Полученную суспензию нагревают ка паровой бане 5-10 мин, фильт1|уют В горячем состоянии Сырой клоргид- рат переносят в абсолютный этанол (400 мл), .обрабатывают активированным углему.фильтруют и выпаривают до 200 мл, При.охлаждении получают , 1,57 г целевого соединения,. т.-пл. 268авэ с - . Пример 32.. Хлоргидрат 7хлор« 2- (дяметиламино) -метил -3р4-дигидро 1- (2Н)-нафталенона (1:1) 7-Хлор-с6-тетралон (15,0 г), хлоргидрат диметиламина (8,75 г), параформальдегид (3,25 г) и 95%-ный этанол (17,5 мл), содержащий концентрированную соляную кислоту (0,2 мл), нагревают на паровой бане 2ч. Теплый раствор переносят в широкогбрлую вголбу, разбавляют ацетоном (20,0 мл) и вьщерживают при комнатной температуре несколько часов. Образовавшиеся кристал ш перекристаллизовывают йЗ смеси ацетон - этанол и получают 10,7 г целевого соединения, 1б9-170с. .т.пл. 1-Фенил-8.- (7-ХЛОР-1,2,3,4-тетраг1Шро-1-оксо-2-нафт.ленил) -метил -. -1,3,8-трйазаспиро-{4,5 декан-4-он Хлоргйнрид 7-ХЛОР-2-(диметиламино)-метил -3,4-дигидро-1{2Н)-нафталенона (1:1) (9,0 .г), 1-фенил-1,3,8-тpиaзacrIИpo- 4,5 -декан-4-он (7,6 г) и абсолютный этанол (200 мл) и нагревают на паровой бане до полного растворения, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 16 ч, осадок промывают абсолютным этанолом .и получают 10,9 г .целевого соединения, т.пл. 161-1бЗС. Хлоргидрат 1-фенил-8-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метилГ-1,3,8-триазаспиро.,51-декан-4-она (Isl) . 8-(7-Хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил -1-фенил-1,3,8-триаэаепиро- 4,5 -декан-4-он (10,.0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (200 мл) и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. Получают 10,1 г хлоргидрата, т.пл. 187-19ЬС; после перекристаллизации .пЛо 260-262®С. . Пример 33с транс-1-Фенил-8 (15-хлор-1,2,3,4-те рагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4/5 -декан-4-онК суспензий клоргидрата 1-фенил-8-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1.-оксо-2-нафталенйл)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (9,0 г) в метаноле (200 мл) прикапывают раствор боргидрида натрия (3,7 г) в воде (25 мл) при охлаждении, перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом, сушат и выпаривают экстракт, обрабатывают остаток абсолютным этанолом и получают 6,4 г целевого.соединения т.пл. 248-249°С.
Пример 34. 1-Фенил-8-(7-хлор-3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан - -4-он
транс-1-ФениЛ-8-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (4,0 г) порциями добавляют к У1 сусной кислоте (25 мл) , содержащей 20 об о % серной кислоты, перемешивают комнатной температуре в течение 16 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают и выливают на 200 г льда„ После подщелачивания твердым бикарбонатом натрия реакционную смесь экстрагируют хлорйстым метиленом, экстракт выпари.вают, сушат, О;ртаток (2,3 г) перекристаллизовьовают из абсолютного этанола. Выход 1гб г, т.пл. 191-192 0.
Хлоргидрат 1-фенил-8-(7-хлор-,3 ,4-дигидро-2-нафталенил) -метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1)
Раствор 1-фенил-8-(7-хлор-З,4-дигидро-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1,6 г) в абсолютном этаноле (100 мл обрабатывают избытком эфирнох о раствора хлористого водорода. Осадок перек,ристаллизавывают из метанолс1. Выход 1,4 г, т.пл. 274-275 С.
Пример 35. Хлоргидрат 2-(диметиламино)-метил -3,4-дигидро-6,7-диметил-1(2Н)-нафталенона (1:1)
Смесь 6,7-диметил-сб-тетралона (10,0 г), хлоргидрата диметиламина (6,0 г), параформальдегида (2,2 г) и 95%-ного этанола (12 мл), содержащего концентрированную соляную кислоту (15 мл), нагревают на паровой бане 3 ч. Добавляют 95%-ный этанол (20 мл), охлаждают, кристаллическую массу промывают абсолютным этанолом и получают 11,5 г продукта, т.пл. 20205С.
1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо 2-нафталенил)-метил -1,3 ,8-триазаспиро- .4 ,5 -декан-4-он
Смесьхлоргидрата 2-(диметиламино) -метил -3,4-дигидро-6,7-диметил-1(2Н)-нафталенона (14,0 г), 1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (13,1 г, 92%-ный) и абсолютного этанола (250 мл) нагревают на паровой бане 1 ч, энергично перемешивают 1 ч, осадок промывают абсолютным этанолом и получают 17,6 г продукта, т.пл. 182-183с.
Хлоргидрат 1 фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8 триазаспиро- 4,5 -декан-4-она
1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3 ,8-триазаспиро- 4,5- -декан-4-он .(15,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (150 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв,) , перемешивают
1 ч при комнаткой температуре, фиJiьтруют и получают г хлоргидрата, т.пл. 260-262С,
Пример 36. транс-1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 декан-4 О
Суспензию хлоргидрата 1-фенил-В-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8- . -триазаспиро- 4J.5 -декан-4-ова (1:1)
в метаноле (200 мл) ббрабатывают раствором боргидрнда натрия (3/i8 г) в воде (40 м-л) . Воргидрщ прикапывают при охлаждении. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре в
атмосфере азота, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом, BijcTpaKT сушат, выпаривают и обрабатывают остаток абсолютным этанолом. Выход 6,6 г, т.пл. 232-233°С.
Пример 37. 1-Фенил-8-р (3,4-дигидро-6,7-диметил-2--нафталенил) -метил -,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-он
транс-1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-окси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (4,0 г) порциями добавляют к .уксусной кислоте (25 мл) , содержащей 20 об.% серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают,. выливают на 200 г льда н,-подщелачивают
твердым бикарбонатом натрия. Полученную смесь экстрагируют хлористым метиленом,- сушат экстракт, выпаривают, остаток (2,7 г) перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают 2fl г продукта, т.пл, 227-228°С.
Хлоргидрат 1-фекил-8-(3,4-дигндро-6,7-диметил-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро 4,5 -декан-4-она
(1:1)
1-Фенил-8-(3,4-дигидро-6,7-диметил-2-нафталенил) -метил -1,3, 8 Рриазаспиро- 4,5 декан-4-он (2,1 г) в абсолютном этаноле (100 мл) обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода, перекрксталлизовывают осадок из метанола. Выход 2,1 г, т.пл. 276 277°С,
Пример 38. Хлоргидрат-2- (диметиламино)-метил -3,4 дигидро-7-метокси-1(2Н)-нафталекона (1:1; 23 Как в примере 30, при использова НИИ 7-метокси об-тетралона получают целевое соединение. 1 Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагилро-7 -метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-он Смесь хлоргйлрата 2-(диметиламино)-метил -3,4-дигидpo-7-мeтoкcи -l (2Н) -нафталенона (1;1) (15,0 г), 1-фенил-1,3,8-триаэаспиро- 4,5 -декан-4-она (13,0 г) и абсолютного эт нола (250 мл) нагревают на паровой бане до полного растворения, переме шивают 16 ч при комнатной температу ре в атмосфере азота, осадок промывают абсолютным этанолом. Выход 16,7 г. Хлоргидрат 1-фенил-8- (1,2,3,4-тетрагйдро-7-метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) Суспензию 1-фенил-8-(1,2,3,4-тeтpaгидpo-7-мeтoкcи-l-oкco-2-нaфтaлeнил) -метил - ,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-6на в абсолютном эта ноле обраба,тывают небольшим избыт-ком эфирного раствора хлористого во дорода, охлаждают и получают целевое соединение, т.пл. 198-200°С. Пример 39. транс-1-Фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-7-метокси-,2-наф.таленил) -метил -1,3,8 -триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1 Суспензию хлоргидрата 1-фенил-8-(1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1 (10,0 г) в метаноле- (150 мл) охлаждают льдом и обрабатывают раствором боргидрида натрия (4,5 г) в воде (25 мл) , добавляеьвлм пО каплям, перемешивают 60 ч при комнатной темпе ратуре в атмосфере азота, разбавляют водой и экстрагируют хлористым Метиленом. После выпаривания высуше ного экстракта получают сырой продукт, который обрабатывают абсолютным этанолом. Выход 8,1 г, г.пл. 21 218С. Пример 40. 1-Фенйл-8- (3,4 -дигидpo-7-мeтoкcи-2-нaфтaлeнил) -ме тил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-онтранс-1-Фенил-8-(1,2,й,4-тетрагидро-1-ОКСИ-7-метокси 2-нафталенил-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (5,0 г) порциями добавляют к уксусной кислоте (25 мл),содержащей 20 об.% серной кислоты, перемешивают 16 ч при комнатной температу ре (защита от влаги трубкой с осуши телем) , нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают, выливают на лед, подщелачивают твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлористым ме-в тиленом. После выпаривания экстракт твердый остаток обрабатывают смесью абсолютный этанол - эфир (1:1) и по лучают 3,0 г целевого продукта, т.пл. 184-18бс. 9 Хлоргидрат-1-фенил-8-(3,4-дигидро-7-метокси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (1:1) Суспензию 8-(3,4-дигидро-7-метокси-2-нафталенил)-метил -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-она (2,1 г) в абсолютном этаноле (200 мл) обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и охлаждают в холодильнике, перекристаллизовывают из большого объема метанола и получают 1,9 г продукта, т.пл. 254-256°С. Пример 41. Инден-2-карбоновая кислота Инден (29,0 г) добавляют при перемешивании к раствору хлорсульфонил- изоцианата (35,4 г) в эфире (75 мл), энергично перемешивают 1 ч, твердый продукт промывают смесью эфир - циклогексан (1:1) и получают 48,2 г продукта, т.пл. 85-88с. Этот продукт (35,0 г) порциями при охлаждении добавляют к 50 мл воды/ обрабаты-. вают 75 мл 6 н. соляной кислоты и; после нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч и перекристаллизации из абсолютного этанола получают 15,1 г продукта, т .пл. 229235С. 1-Фенил-8-(1Н-инден-2-карбонил)-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Инден-2-карбоновую кислоту (12,8 г) растворяют в безводном ТГФ (300 Wi) , охлаждают до , обрабатывают метилморфолином (40 кацель), триэтиламином (12 мл) и этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (8,6 г) и перемешивают в течение 30 мин. К этой смеси добавляют суспензию 1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 декан-4-она (20,0 г) в безводном ТГФ (200 мл),, перемешивают 30 мин при 0°С, нагревают до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Отфильтрованный твердый осадок промывают ТГФ, фильтрат выпаривают, полутвердый остаток растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и выпаривают. 1-Фенил-8- (1Н-инден-2-илметил) -г -1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он Сырой 1-фенил-8-(1Н-инден-2-карбонил)-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (11,4 г) растворяют в безводном пиридине (250 мл), обрабатывают боргидридом натрия (6,0 г) и нагревают 16 ч с обратным холодильником в атмосфере азота. Затем пиридиновый раствор охлаждают, выливают в 2 л смеси льда с водой, перемешивают 1 ч, отфил зтровывают осадок растворяют его в хлороформе и промывают насьщенным раствором бикарбоната натрия. При выпаривании высушенного хлороформного раствора получают сырой твердый продукт, хроматографируют его на силикагеле с применением этилацетата, затем хроматографируют.при высоком давлении со смесью этилацетат гексан и получают 1,3 г целевого с цинения, т.пл. 184-186 С. Хлоргидрат 1-фе1Шл-8-(1Н-инден-илметил)-1,3,8-триаэаспиро- 4,5 J-декан-4-она1-Фенил-8-(1Н-инден-2-илметил)-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4-он (1,2 г) в абсолютном этаноле (100 мп) обрабатьюают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв), охлаждают, перекристаллизовывают из абсолютного этанола получают 1,1 г целевого соединения т.пл. 264 26бе. Формула изобретения Способ получения производных 1,3,8-триазаспиро-14,5 -декан-4-он обадей формулы (к.).г -Ьсг (№2)яI ц где Z - , -СН-ОН или водород, галоид, окси-, С -Сда-алканоилокси-, С -С -алкокс С К; -алкилтиогруппа, С . -С ,-алкил или трифторметил; га - 1 или 2; п - О или 1, и их солей, отличающий с обпдей форсоединениегде Y - водород или СН2-Ы-(алкил) подвергают взаимодействию с соединением формулы - т т IN X 1 а также с формальдегидом или пара|формальдегидом в среде органического растворителя при , целевой продукт, где Z , выделяют или восстанавливают до образования продукта формулы I, где Z - - :н-ОН, или полученный при этом продукт подвергают дегидратации для образова|1ия продукта формулы I, где Z -г.. Приоритет по признакам: 14.07.75при Z R - водород, Гсшоид, ОКСИ-, алканоилокси-, алкокси-, С1-С,д-алкилтйогруппа, С.-С р-алкил или трифторметил; m - 1 или 2; п - О или 1. . 20.05.76при Z - , -СН-ОН. Источники информации, принятие во внимание при экспертизе: 1. Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, 1968, с. 785.
