Способ получения стероидных /16 @ ,17 @ /-циклогексен-21-карбоновых кислот или их эфиров Советский патент 1983 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

имеет указанные значёгдеНИЛ

атом водорода когда процесс проводятXв водной среде, или - низший алкил, когда процесс проводят в спиртовой среде,

после чего полученное соединение формулы (V) подвергают взаимоде11ствйк); ,с бутадиеном формулы

(VJ)

211

2

где R2 и R« имеют указанные значения, с получе1шем соединения формулы (t), которое затем при желании этерифицируют, переэтерифицируют или гидролизуют и целевые продукты ввделяют.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОВДНЫХ

Изобретение относится к способу получениях новых производных стероцдов; именно стероидных (I6rf, 16 в) циклогексен- и нафталннкарбоновых кислот или их эфиров общей формулы 1

COORi

н

-.-V

к,

т

(I)

Н н

где RJ- атом водорода или низший алкил; Т Г. означает возможную двойную

связь;

атом водорода или фтора; RnHRe одинаковые или различные представляют собой атомы водорода или метил, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен метод конденсации по Дильсу-Альдеру,заключающийся в 1,4присоединении соединений С активированной кратной связью (диенофилов) к сопряженным диенам с образова1шем циклических структур. Процесс обычно проводят в среде органического растворителя при нагревании: или без нагревания в присутствии, кислот Льюиса Q .

Цель изобретения - получение новых стероидных соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается согласно способу, основанному на известном методе i и заключающемуся в том, что проводят окисление 21-оксигруппы стероида общей формулы П:

(;н2он

н

с помощью кислорода воздуха вприсутст ВИИ ацетата меди в спирте сполучением альдегида и ацетапя формулы lilHlV

Н

о т. он,н

после чего полученную смесь окисляют двуокисью марганца в присутствии i iанистого калия, дихлорметана и уксусной кислоты или в спиртовой или в водной среде для получения соединений формулы У:,, ОН Г ЛI

X

о

I

н где X имеет указанные значения; RJ.- .атом водорода, когда процесс проводят в водной среде, И1Ш - низший алкил, когда процесс проводят в спиртовой среде, после чего полученное соединение фор мулы (у) подвергают взаимодействию с .бутадиеном формулы У1: (VI) 2 : где R2 и R имеют указанные значения с получением соединения формулы (J), которое затем при желании этерифици- руют, переэтерифицируют или гидроли- зуют и целевые продукты выделяют известными методами. Пример 1. 1-метилэтиловый эфир 9-фтор-1, 2i З, 4-тетрагидро-11|3окси-3,20-диоксопрегна- 1,4-диено (16оС, 17-в)нафталин-21-овой кислоты. Суспензию метилового зфира 9-фтор 1,2,3,4-тетрагидро I1-окси-3,20-ди-. оксопрегна-1,4-диено (1бА, 17 в)нафтали 21-овой кислоты (490 мг) в ухом изопропаноле (30 мл свежедистиллированный из витков магния), содержащую цианистый натрий (Ю мг) нагре вают с обратным холодильником в атмо сфере азота в -течение 20 мин до появления прозрачного раствора. Анализ то нкослойной хроматографии на этой стадии показывает полное превращение исходного стероида в менее полярное соединение. Затем смесь выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, промывают разбавленным рассолом и водой, сушат над безводным сульфатом магния и после вьшаривания получают 516 мг целевого продукта. Кристаллизацией из этилацетата получают аналитические пробы целевого соединения в виде бес цветных игл (410 мг), 269-1271°С Чс разложением,обесцвечивание начинается примерно с ) с подтверждением данными спектрального анализа. Элементный анализ. Вычислено, %: С 73,82; Н 7,16; F 3 . F 3,22. Найдено,%: С 73,45; Н 7,11; F 3,47. П р и м е р 2. 2,2-диметилпропш1овый эфир 9-фтор-1, 2, З, 4-тетрагидро-11р-окси-8,20-диоксопрегна-1,4-диен (16о6,1 7-в) нафталин-21-овой кислоты. Растрор метилового эфира 9-фтор1, 2 З, 4-тетрагидро-1 ф-окси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен (l6(t, 17-в) наф-. тс1лин-21-овой кислоты в сухом диоксане (20 мл, диcтилJШpoвaнный через натрий), и сухого пиридину (15 мл) нагревают с обратным холодильником с неопентиловым спиртом (2,2 г) и цианидом натрия (100 мг) в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный раствор выпаривают в.вакууме и остаток растворяют в хлороформе.. Хлороформный раствор промьшают раз.бавленны г раствором хлористого натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и вьшарйвают в вакууме. Остаток растворяют, в смеси хлороформа и гексана (9:1) и хроматографируют на колонке силикагеля. Элюированием смесью хлороформа с гексаном (9:1) получают 540 мл материала. Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 460 мг чистых для анализа проб целевого соединения с 329-331 С с разложением. Анализ. Вычислено,%: С 74,42 ; Н 7,53; F 3,46. С,4Нз,Р05. Найдено,%: С 74,3; Н 7,73 ; F 3,37. П р и м е р 3.1 -метилэтршовый эфиц) 9-фтор-1ф-окси-3,20-диоксопрегна1,4-диен (l6oi,, 17 ё-)циклогексен-21овой кислоты. Раствор 480 мг метилового эфира 9-фтор-1lR-окси-З,20-диоксопрегна1,4-диен (1 боб, 17-в) циклогексен-21 овой кислоты (см. пример 1) и 85 мг цианистого натрия в сухом изопропиловом спирте (65 мл) перемешивают в атмосфере азота при в течение 16ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и промывают 25 мл воды. Водный слой насыщают г хлористым натрием и экстрагируют хлороформом. Хлороформные растворы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси хлороформа с гексаном (7:3) и хроматографируют на колонке силикагеля весом 25 г. Элюирование смесью хлороформа с гексаном (7:3) дает 370 мл материала. Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 300 мг целевого соединения с т. rai. 2.26-228 С, рщентифицированно го данными спектрального анализа. Элементны анализ. Вычислено,%: С 71,46j Н 7,50; F 4,04. Найдено, %: С 71,47; Н 7,44; F 3,82. П р и м е р 4. Этиловый эфир 9-фтор-1 1 р-о,кси-1,2-диметш1-3,20-ди оксопрегна-1,4-wieHo{i6()i, 17 d-)цикл гексен-21 овой кислоты. А. 9-фтор-1 l i-окси-1,2-диметил3,20-диоксопрегна-1,4-диенибе4, 17 d циклогексен-21-овая кислота. Раствор метилового эфира 9-фтор11 -окси-1, 2-диметил-З, 20-диоксо.прегна-1,4-диен (16 ,17d-) хщкло-. гексен-21-овой кислоты (2,5 г) в смеси метанола (ПО мл) и тётрагидрофурана (200 мл) перемешивают с раствором гидроокиси калия (640 мг) в воде (Ю мл) в течение одного часа в атмосфере азота. Реакционную смесь затем подкисляют 5%-ной хло|ристоводородн: й кислотой и выпарива ют в вакууме.. Полученный шлам смепш вают с водой и фильтруют, получая 700 мг целевого соединения, т.пл. 23 . Фильтрат выпаривают в вакууме и промывают смесью хлороформа и метанола (4:i). Растворители выпаривают и получают 1,4 Г гидратированной формы целевого соедине1шя, т.пл.2-15 240°С. В. Этиловый эфир 9-фтор-1Ш-OKt I си-1,2-диметил-З, 20- оксо-прегна-1,4-диен (1 боб, 17-d) циклогексен -21-овой кислоты. К . суспензии 235 мг 9-фтор-1 I/}окси-i,2-диметил-З,20-диоксопрегна-1, (16Й,17 d-)циклoгeнceн-21-овой кислоты в 5,0 мл сухого дихлорметана последовательно добавляют 0,5 мл триэтиламина и 0,068 ш хлористого триметидацетила. После перемешивания полученного раствора в течение 15 мин добавляют 0,116 мл абсолютного этилового спир та. Через три часа смесь подкисляют 50%-ной соляной кислотой, переливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты объединяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и вьшари вают. Остаток подвергают препарати ной тонкослойной хроматографии для выделения 97 мг целевого соедипе ния,-т.пл. 198-200°С. П р и м е р 5. 1, 1-ди1 1етиловый эфир 9-фтор-1 1 -окси-1,2-диметил-3,20диоксо-прегна-1,4-диен (l6ri, 17 с1--) циклогексен-21-овой кислоты. Растзор 700 мг 9-фтор-1 1 5-окси-1, 2-диметил-З,20-диоксо-прегна-1,4-диeH(l6ni,7 -d) циклогексен-21-овой кислоты в 60 мл сухого диоксана, содерясащего 12 мл изобутилена и 0,7мл катализатора, состоящего из :ерной .и фосфорной кислот (приготовлен . добавлением пятиокиси фосфора к 6%-ной серной кислоте) вьщерживают в сосуде высокого давления при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем пропускают струю сухого азота черёз. раствор для удаления избытка изобутилена и смесь переливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Стероид выделяют экстракцией хлороформом и хлороформный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворители выпаривают. Остаток (760 мг) подвергают хроматографии на колонке силикагеля и выделяют 500 мг целевого соединения, т.пл.209210 С, после кристаллизации из смеси ацетона и гексана. Прим ер 6. 2,2-диметилпропи- Еовый эфир 9-фтор-11(-окси-3,20-дйокопрегна-1,4-диен (16ot,l 7-d)циклoгeкeн-21-oвoй кислоты. Раствор метилового эфира 9-фтор11р-окси-3,20-диоксопр|егна-1,4-диен(16о6,17-d) циклогексен-21-овой кислоты (25 мг) в сухом диоксане (2,0 мл), содержащем сухой неопентиловый спирт (400 мг) и цианистый натрий (5,0 мг) кипятят с обратным холодильником в- безводных условиях в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают, приливают к воде и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния,выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и хлороформа. Получают 23 мг целевого соединения, т. пл. (с разложением, обесцвечивание начинается до достижения точки плавления). П р и м е р 7 . Метиловый эфир 9-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1ф-окси-3,20-диоксо-прегна-1 ,4-диен (,, 17-в)нафталин-21-овой кислоты.

А.9-фтор-1lp-oкcи-3,20-диoкcoпpeгнa-l ,4, 16-гриен-21-карбоксальдегид и 9-фтор-1 Ip-OKCH-Zl-fliiMeTOKCHnperHa-l ,4,16-тоиен-3-20-дион.

9-фтор-110, 21-диоксипрегна-1,4, 16-триен-3,20-дион (1,7 г) растворяют в метаноле (200 мл) при иагреваJHHH и раствор охлаждают до комнат,ной температуры. Добавляют ацетат меди- (100 мг) и пропускают струю воздуха в раствор при перемешивании. (Примерно через 20 ,мин исходный .i aтериал исчезает и образуются менее полярные соединения, как определялось методами тонкослойной хроматографии.Затем раствор выпаривают в вакууме, оставшееся твердое вещество последовательно промывают разбавленным раствором хлористого аммония и водой и сушат. Получают примерно эквимолярную смесь (1,9 г) целевого альдегида (в виде гидрата альдегида) и целевого ацеталя, как позволяет ЯМР-спёктр. Будучи высушенным в вакууме (125-130 0, 0,5 мм Ыд) в течение 2 ч этот материал превращается в эквимолярную смесь (1,77 г) целевого альдегида и целевого ацеталя, о чем свидетельствуют ЯМР- и ИК-спектры.

В. Метиловый эфир 9-фтор-11й-окси-3,20-диоксопрегна-1,4,16 триен21-овой кислоты. .

К перемешиваемому раствору смеси, полученных в п.А примера 13, альдегида и ацеталя (1,75 г) в смеси безводного дихлорметана (ШО мл) и безводного метанола (20 мл) последовательно добавляют активированную двуокись марганца (4,0 г), цианис тый калий (500 мг) и ледяную уксусную кислоту (0,5 мл) . Менее чем за час исчезает исходный материал и образуется одно менее полярное соединение, как показывают результаты тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли, осадок на фильтре промывают несколькими порциями теплой смеси дихлорметана и метанола. Фильтрат и промывочные хсидкости объединяют, выпаривают до образования твердого остатка, который промывают водой и сушат.Кристаллизацией полученно.го продукта из смеси метанола и дихлорметана (с удалением дихлорметана испарением) получают i,4 г целевого соединения, т.пл.284- .

С. 9-фтор-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1 1J3окси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен (l6fli, 17-в)нафталин-2i-овой кислоты, метиловый эфир.

Раствор метилового эфира 9-фтор-1Ш-окси-3,20-диоксо-прегна-1,4,16триено-21-вой ;;ислоты (100 мг) в бензоциклобутене (0,5 мл), содержащий 4,4-тиобис-6-тр ет-бутил-м-крезол (6,0 мг) нагревают с обратным холо-дильником в атмосфере азота в тече|Ние 10 ч. Твердую фазу выделяют из раствора. Непрореагировавший бензоциклобутен удаляют дистилляцией в

смеси метанола и дихлорметана (при удалении дихлорметана испарением) и. получают целевое соединение с т.пл. 325-326 С {счезновение окраски начинается около ).;

П р и м е р 8. 9-фтор-1IR-OKCH-3,30-диоксопрегна-1,4,16-триено-12вая кислота.

Раствор метилового эфира 9-фтор11р-окси-3,20-диоксо-прегна-11л4. 16триено-21-вой кислоты 1(100 мг) в смеси метилового эфира (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивают с 3 М гидроокиси натрия (1,0, мл) в сфере азота в течение 2ч. Затем смесь подкисляют 5%-ной соляной кислотой и вьтаривают до получения остатка. Остаток промывают водой, кристаллизуют из смеси хлороформа и метанола и получают целевое соединенце. Этот продукт становится черным при нагревании до 400с, но не плавится. Стереоид, полученный в этом примере, может быть этерифицирован с использованием известных методов и подвергнут реакции с бензоциклобутеном с получением продукта формулы (1).

Пример9. 9-фтор-1 lp-oкcи-l, 2-диметил-3,20-диоксоп1регна-1 ,4диен (I6ci,-17-d) ;циклогексенр-21 -вой кислоты, н-бутиловый эфир.

А. 9-фтор-1Ш-окси-З,20 диоксо-, прегна-1 ,4,16-т1риен-21-карбоксаль0дегид и 9-фтор-11А-ОКСИ-21-диметоксипрегна-1,4,16-триен-3,20-дион.

Раствор 9-фтор-11,21-диоксипрегна-1,4,16-триен-3,20-диона (l, 7 г) растворяют в метаноле (300 мл) при нагревании и р аствор охлаждают до комнатной температуры. Добавляют ацетат меди (100 мг) :и гГри переме-. шивании пропускают через раствор f5 |вакууме и остаток кристаллизуют из струю воздуха. Через 20 мин исходили материал исчезает и образуются менее полярные соединения, как определялось тонкослойной хроматог а фией. Затем раствор вьшаривают в ва кууме, твердый остаток промывают последовательно разбавленным раствором хлористого аммония и водой и сушат.Получают эквимолярную смесь (1,9 г) целевого альдегида (в форме гидрата) и целевого ацеталя.как определено ЯМР-спектрами. Будучи осушенными в вакууме (125-130 С, 0,5 м Нд) в течение 2 ч этот продукт пре ращается в эк@имолярную смесь , (1,77 г) целевого альдегида и ацета ля, как показывают ЯМР-ИК-спектры. B.Метиловый эфир 9-фтор-1lft-окс 3,20-диоксо-прегна-1,4,16-триено-2 вой кислоты. К перемешиваемому раствору смеси адьдегида и ацеталя, полученной в пункте А, в смеси безводного дихлор метана (100 мл) и безводного метано ла (20 мл) последовательно добавляют ктивированную двуокись марганца 14,0 г),цианисгай калий (500 мг);. и ледяную уксусную кислоту (0,5 мл) Менее чем в течение часа исчезает исходный материал и образуется менее полярное соединение, как пока зывает тонкослойная хроматография . Реакционную смесь фильтруют через слой инфузорной земли и оЪадок на фильтре промьшшот несколькими порци ми теплой смеси дихлорметана и ме- танола. Фильтрат и промывочные жидкости объединяют и выпаривает до по лучения твердого остатка , который промывгиот водой и сушат. Кристаллизацией полученного продукта из смеси метанола и дихлорметана (с удале нием дихлорметана испарением) получают 1,4 г целевого соединения 284286°С. C.Метиловый эфир (ацетилокс 9-фтор-З,20-диоксопрегна-1,4-триеНО-21-ВОЙ кислоты . Раствор метилового эфира 9-фтор11р-окси 3,20-диоксопрегна,1,4,16триено-21-вой кислоты (400 мг) в смеси ледяной уксусной кислоты (9,0 мл) и уксусного ангидрида (9,0 мл), содержащей п-толуолсуль(фокислоту (200 мг), перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. ДобавляютЕ;; ацетат натрия (300 мг) и сьось переливают в ледяную воду (200 мл) при nepeMeDmBaHHH-.Полученное твердое вещество выделяют фильтрацией, промывают водой, сушат и получают 400 мг целевого соединения, загрязненного лишь следовыми количествами примесей, как показывает тонкослойная хроматография. Кристаллизацией этого продукта из смеси этилацетата и гексана получают 350 мг целевого соединения, т.пл, 235-236°С. Д. 1 ip- (ацетилокси)-9-фтор-1,2диметил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен(I6od, 17d-)циклoгeкceнo 21-вoй кислоты, метиловый эфир. К перемешиваемому раствору метилового эфира 11|J-(ацетилокси)-9фтор-3,20-диоксопрегна-1,4-16-триено-21-вой кислоты (320 мг) в безводном дихлорметане (25 мл), содержащем хлористый алюминий (100 мг) добавляют 2,3-диметил-1,3-бутадиен (0,25 мл).. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, переливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Дихлормета-г новый экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают до твердого остатка (ЗОО мг). Его подвергают хроматографии на колонке силикагеля (Ю г) для вьщеления целевого соединения (265 мг). Кристаллизацией из смеси этилацетата и гексана получают иглы (160 мг) , т. пл. 172-173 с. Е. 9-фтор-1 1(5-окси-1, 2-диметил3,20-диоксопрегна-1 ,-диен (16od, 1 7-d) циклогексен 21-овая кислота. Раствор метилового эфира 1 1, - (ацетилокси) -9-фтор- 1,2-диметил-З,20-диоксопрегна-1,4-диен (I6(t, I7-d) циклогексен-21-овой кислоты (235 мг) в смеси 90% метанола (100 мл) и тетрагидрофурана (Ю мл), содержащий 3 м гидроокиси натрия (2,0 мл), перемешцвают в атмосфере азота в бане при 60-70 С в течение 2-3 ч. Смесь подкисляют минимальным количеством 5%-ной соляной кислоты и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, сушат и получают 195 мг целевого соединения. Кристаллизацией из смеси хлороформа и метанола получают чистые для анализа образцы целевого соединения, т.пл. 236-239°С. Г. н-Бутиловый эфир 9-фтор-1 l -oкcи-l,2-димeтил-3,20-диoкcoпpeгua ,4-днен (l6o6, 17-d) циклогексеи-21ювой кислоты. К раствору 9-фтор-11| -окси-1,2миметил-3,20-диоксопрегна (16«(, l7-d циклогексен-21-овой кислоты (175 мг в дихлорметане (40 мл), содержащему несколько капель метанола, добав ляют избыток эфирного раствора диазрбутана. Через 5 мин избыток диазобутана разлагают добавкой нескольких капель уксусной кислоты. Ра вор вьшаривают досуха, остаток кристаллизуют из смеси ацетона и гексана и получают 127 мг целевого соединения, т.пл.209-211®С. Прим е 10. Октиловый эфир (1 IP , 16р) -фтор-Г, 2,3,4-тетрагидро11-окси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен Об,17 В-) нафталин-21-овой кислоты. Раствор 1-метилэтилового эфира (500 мг, 0,96 ммоль/1 (,l6ot)-9фтор-1, 2i 3, 4-тетрагидр6-11-окси3,20-диоксопрегна-1,4-диен- (16,17-в нафталин-21-овой кислоты и 40 мг ци нистого натрия в 40 мл сухого октанола-1- (перегнанного над гидридом кальция) перемешивают при в а мосфере азота в течение 1,5 ч. Полу ченный раствор выпаривают в вакууме Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат над безводны сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают остаток, который растворяют в смеси хлороформа и гексана (7:3) и хроматограс мруют на колонке силикагеля 20 г. Элкирование :смесью хлороформа с гексаном (7:3) дает 485 мг (97%) продукта. Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 370 мг (74%) целевого продукта, т.пл. 2 5-216®С, Элементный анализ. Вычислено. %: С 75,22; Н 8,02; 3,22. С„Н4тР05. Найдено, %: С 75,34; Н 8,23; F 3,21, Стероиды формулы (1) являются полезными противовоспалительными средствами локального действия, которые могут быть использованы вместо известных глюкокортикоидов при лечении ,заболеваний, таких как дерматиты, псориаз, солнечный ожог, нейродерматиты, экземы и аногенительный зуд.Стероиды могут быть введены в обычный крем, мази, примочки или ЖИДКОСТИ для распыления в количестве от 0,01 до 5,0 вес.% предпочтительно 0,025-2,0 вес.%.