Способ получения производных бензимидазола или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D405/06 A61K31/4178 A61P3/10 A61P7/02 A61P9/10 A61P25/02 A61P25/06 A61P35/00 C07D233/58 C07D409/06 

ными из галогена, нитро, С.- С.-алкила и С - Cj-ал кокси;

1195905

R -C-R -метилен, 1-(1-имидазолил). -1-метилметилен, 1-(1- мидазолил)-1-фенилметилен, 1-фенилметилен,

Способ получения производных бензимидазола общей формулы или С RX, R Cj-алкилиден, не обязательно замещенный фениломi бензольное кольцо в указанной формуле может быть сконденсировано еще с одним бензольным кольцом при (УСЛОВИИ, что, когда группа R. представляет собой метилен, указанное бензольное кольцо сконденсировано еще с одним бензольным кольцом. или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы где М - водород или щелочной металл/ R2, Rj X, Y и m каждый имеет значения, приведенные вьше, подвергают реакции с соединением формулы RifA, где А - галоген или сложноэфирный остаток, R - указанные знаСО чения, в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде .соли, где X - галоген, нитро, С -Су-алкил,i СО Cj.-anKOKCH или галоид .; СП бензилокси; -целое число от О до 3{ I со о ел m У R. -оксогруппа;; Су-алкил, Cj- С д-диалкиламиноалкил, С-д-дибензиламиноалкил, 1-пирролидиНИЛ, 2-имидазолин 2-ил, или группа формулы (CHj.) - Z - Qi :где п - целое число от О до 4 Z - окса, тиа или одинарная связь; Q - фенил или тиенил, не обязательно замещенньй 1-3 представителями, выбран

3 и перекристаллизуется из смеси метанола и этилацетата, дйвая 345 мл гидрохлорида соединения 3. Т.пл. 180,5-181С (разложение). ИК(нуйол)-0„о(кс 2600,2300,1649 см К раствору Н,ы-тионилдиимидайола, приготовленному из 2,95 г имидазола и 1,29 г тионилхлорида в 15 мл метиленхлорида, добавляется .2,0 г соединения 4, и смесь экстрагируемся метиленхлоридом. Органический слой промывается водой, сушится над Глауберовой солью и конце трируется. Остаток хроматографируется на колонке из силикагеля, которая элюируется метиленхлоридом, и выделяется 750 мг непрореагировавшего соединения 4. Элюат от 1%-ного метанола-метиленхлорида до 2%-ного метанола-метиленхлорида собирается и концентрируется, и получающийся в результате остаток кристаллизуется из этанольного раствора соляной кислоты и перекристаллизуется из смеси метанол - этилацета эфир, давая 310 мг соединения 5. Т. Ш1. 153-163С. ПрИмерЗ, К раствору 1 г (Соединения 2 в 5 мл димётилформамид обавляют 322 мг 60%-ной суспензии 054 (гидрида натрия в минеральном масле ири охлаждении льдом, и смесь перемешивается 5 мин, смешивается с 1,14 метилиодида и перемешивается при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционная смесь разбавляется водой и экстрагируется эфиром. Органический слой промывается водой, сушится над Глауберовой солью и концентрируется. Остаток хроматографируется на колонке из силикагеля и элюируется 37%-ным метанолом-метилейхлоридом. Элюат концентрируется, и остаток кристаллизуется из смеси соляной кислоты и этанола и перекристаллизуется из смеси метанола и уксусной кислоты, давая 520 мг соединения 6.Т. mi.190-195c. Вычислено,%: С 60,89} Н 5, N 11,84; Ct 14,98. Найдено,%: С 60,78 Н 5,52, N 11,73;С 15,02. В примерах 4-89 (см.табл. 1 и 2) показаны соединения, полученные таким же образом, как описано в приведенных примерах 1-3 (в табл. 1 и 2 введены следующие сокращения, РЪ - фенил; Im - имидазол; i-Pr - изрпропил; Th - трифторацетил). Таблица 1

-CHj/OVGlPh Im

2-0

-CjHj

-n-CjH,

ц -И-С4Н9

II II

135-156

НСе-1/2Н О 159-162

«СИ,

146-148

To же

Маслянистая пленка 1638 см

-сн

Ijl

иIIи

20

Продолжение табл. I

НС1139-142

7П95905

ТДТ1Г ГХГГЦ1Г-111™ТЛ ГХЛ Е11.-.

11 II 165-172

ci s22 -(tH;)2Pii (СаОН),122,5-124,5 - -();,-М(С4Н5) 24 . .. )иII(СНрг-ОРЬ zV O/ (СН)з-РЬ 29 -(CH)-N(CHj) 30 -(C%)j-N()2

Йродолжение табл. J

Маслянистая пленка - 1635 см 4CH2iiN(CH2P1)i Маслянис 2(СООН)2 80-81 - тая пленка vVl634 CM-i 2(COOH),5-155 , HC1158-160 V 140-142 -Маслянистая пленка 1639 см- 2(СООН)2 125-127 . 146,5-147,5 пНС1138-140 jinizi 11II

IIttrt

34

35 О - 2-0 -СН2-{О/

II It II

36

-cH,

37

-сн2-(О)-С1

38

МIIII

39

)-с1

IIII

С1

)

ми

Clv

-CH2- Q -ci

|II с

СН2-/О)-С1

IIII

.. -сн ХоУ-снз

иII

44 1195905

Маслянистая пленка у 1659 см.

185-187

.

Маслянистая пленка VI658 см..

НС1136-158

(СНз)2

Маслянистая Пленка смНС1137-138

62,5-64

100-102

100-101

58-60 Продолжение табл. 1 Ez:ri:i 61718 HXIHj Маслянистая пленка лЛббО НС1 175-177

:iii:izi;:D::::::i::::::iTr:ja

tiIIII

. -(CH,)2-OPh

45

-(сн2)зО-(оУс1

МII. II

46

471 4-C1

-СН,

-СНоЧОУС

II . IIII

48

IIIIIt

-(сн)з-н(СНз)г

49

-CH OVCIнPh

5-С1

50

-CHjPh

511 5-С1 2-0

-cHXoVci

ttItII

52

. O/ CHg

С1ч

-cHj-/O)-ci

IIII

-cH 4OVci

11M

55

tt It It

56

-сн,

кtitt

57

.. -сн ЧОУ-сНз

11ti

58

П95905

Продолжение табл. 1

76-78

Маслянистая пленка ;Л670 смггСНд НСМ/2Н 193-196

132-133

2(СООН)2 142-143,5

115-116

166,5-167

Ph Im

IIII

187-188

IIIt

189-191

ItII

165-167

tttt

172-173,5

CH НСЫ/10Н,Э 174-175

188-190

HCl-H O 172-174

13

Cl

IIItII

64

-сноЧО -с1

ftItII

65

-CHjiPh

..

II11

yCl

„ -cHj-/o)-ci

Ittl

,. -сн ЧОУ-сНз

n(t

68

I. )з--оЧО -с1

ItII

69

IIIItl

70

-CHi

711 5-Cl 2-0

14

1195905 Продолжение табл. 1

170-174

C(CH), 192-193,5

201-203

193-194

106-108

l/SHjO Маслянистая ппетца V1668

118-118,5

rCH-CjH - 158,5-159,5 in::n IIII

сь -сн..

IIItII

73 IIIIII -(CHpj-NCCH)

и ( -ociir -ct СН2Ч О/- С1

75

762 3,5-01

и -сн -чоУс

IIII

77 тр 11ftи 79 IIII IIII

81

IIII

-(.СЕ)-МСй

82 О- 3-0CH2- OVCI

ItIIII

83

Th

tttt l-N84

НС1166-167

НС1193-195

170-172

155-165да

2(СООН) 119-120

Маслянистая пленка VM638 см147-448

FCHj,

101-101,5 D:::::::i::::ri:::n:::i „ -сн2--(о)-С1 Продолжение табл. 1 61718 5 НС1220-222 - 2(COOH)i 105,5-107 170-171 150-153,5 (COOH),2.1/3HgO 153-154 83 15-С1 2-0-(СН2)э-К(СНз)2 86 3,4

tiIt

87 4,5

IIII

88 5,6

f III

89

166-167

flH

154-156

IIII

142-143

120-121

CH. /Продолжение табл.1 iiicTz; CCCH j, 2 (COOH).-CH/:N 101-104 н н НС1

iiXj..

II II

-(CHj),-ii(CH3)j

IIIt

-СНоЧОУС

иft

10

IIIt

11

ttII

c

ItII

МII

„

иII „

IIIt

CH;i- O)-C2H5

ItIt

О 2-0 н.

ttII

TJ

IItl

пп

7

1/4С1 0Н Маслянистаяпленка

.-1

- 1632 ем

НС1 154-156

85-86

НС1 180,5-181

.Cl

tt :

.148,5-149

161-163

,Cl

172-174

94-94,5

HC1 180-183

138-147 ,.

Маслянистая плен.и см

Маслянистая пленка,) 1630см

НС1 139-142

IIIt

-(CH2)

26

(%)2-o-/oV-ci

IIII

27

28

IIП

-(

29

МII

-(сн)з-н(снз)

IIIt

30

-(CHpj-NCCjHj.)

„ -(сн)з-ОлО -С1

иII

31

.. -(сн)з-з-/О -С1

32

НС1V58-160

140-1А2

Маслянистая плен- 1639см

ка

2(СООН) 125-127

146,5-147,5

Йаслянистая пленка 1635

НС1 138-140 231195905

-щ-(О)

С1.

-%чо;)-с1

)-С1

.. -сн-гн(о)-снз

:

45

-(CHj)

НС1 137-138

С1

62,5-64

100-102

100-101

58-60

76-78 П ойрлжение табл.2 E I

47 I4-C1

-СН.

-cH.,-/oVci

ttIt

48

-(CH)j-N(CH3)

49

CHHOV-ci

50 5-C1

-CHjPh

51 15-C1 2-0

-cHXoVci

It II

52

II It

ti II

II II 56 -CHj,Ph

-CHHoVci

IIM

57

58

ка V1670 CNf

.CH2 HCM/2H20 193-196

132-133

2(COOH)., 142-143,5

115-116

HPh

166,5-167

PhIm

IIII

187-188

IIII

189-191

IIII

165-167

M11

172-173,5

IIti

188-190

HCl-H O 172-174 ( I- продолжение I:Q:I±I::ZI::::I:I::I:Z (CH lgO- OV-Cl t Продолжение табл. 2 8 Маслянистая плен CH2HCbl/IOHjX) 174-175

iZDIEELZnZinZLICi: :

-сн IIПП60 .11и 61 IIи IIII -CHjPh О/-С1 IIII IIII

11II

65

IIII

IIII

и

11и

HcHjV - oVci

ии

70

IIи

71 15-С1 2-0

-сн.-н(оУс1

IIII

72

Продолжение табл. 2

iПродолжение 8

И ci sНС1165-172-п-СзНт

-CCCHj), 192-193,5

201-203

,С1 )

193-194

106-108

Маслянистая пленKa«.1668crf

-43%

«CHxPh

118-118,5

«9CH/ j,Hj

158,5-159,5

«««

HCl 220-222 II, liltII178-181 132-134 Н 211-212 170-174

29

85 15-С1 2-0 -(СН2)з-Н(СНз)

30

195905

Продолжение табл. 2

С(СЕ Z(COOH|j-CHjCN 101-104

87 4,5

88 5,6

89

Метильная (этильная, фенильная) группа

к имидазольной группе. Метильная (этильная, фенильная) группа

к. имидазольной группе. . Смесь цис или транс-формь.

Соединения.1 и их фармацевтически приеНпемыё соли, получаемые согласно изобретению, обнаруживают отличную антигрибковую активность .и являются полезными в качестве прот вогрибковых лекарственных средств для человека и животных.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК, мкг) in vitro некоторых типичных соединений формулы t показана в табл. 3 (каждое из соединений под указанными номерами имеет структуру продуктов, полу ченных в соответствующих пронумерованных примерах).

Т а б л и ц а 3

6,2

3,1

0,1 1195905 . 6

154-156

142-143

120-121

,

имеет цис-форму по отношению имеет транс- орму по отношению

JПродолжение табл. 3 Продолжение табл. 2 1718 НС1 166-167

331

Продолжение табл. 3

Соединения 1 и их аддитивные соли кислот обладают отличной противогрибковой активностью против различных фитопатогенньк грибков и зарождающихся в почве патогенных микробов и являются полезными в

Степень заболевания в необработанном лотке Процент подавления заболевания (%) Степень заболевания в

9590534

качестве сельскохозяйственных фунгицидов .

Испытание по борьбе с Botrytls (серая плесень) огурцов.

. Срмена огурцов (сорт Мацуказе) высевали в винилхлоридные ста канчики диаметром 9 см в теплице, содержащие почву, и выращивали. На стадии первичного листа к огурцам применяли по 2,5 ш раствора, содержащего испытываемое соединение в заданной концентрации.

Огурцы выдерживали при 25-26 С и влажности 80% в течение 24 ч. Суспензия спор Botrytis cinerea . инокулировалась на листья в пяти участках на лист. Листья хранились при и влажности 95% в течение

0 72 ч.

Результаты испытания представлены в Виде процента подавления заболевания (%), вычисленного исходя из степени заболевания в соот5 ветствии со следующей формулой:

Степень заболевания в обработанном лотке

X 100,

Продолжение табл. 4 необработанном лотке

33

т а

лица Значительные повреждения с обесцвечиванием, . образовавшиеся на инокулированных частях 20 Обратная сторона инокулированноголиста обесцвечена10в Обратная сторона инокулированноголиста слегка обесцвечена (увядание)5 Отсутствие признаков заболевания О Испытание по борьбе с антракно зрм огурцов. Семена огурцов (сорт Мацуказе высевали в винилхлоридные стакан чики диаметром 9 см в теплице, с держапще почву, и выращивали. На дии первичного листа к огурцам п меняли по 2,5 мл раствора, содер жащего заданную концентрацию испы тываемого соединения, причем огур вьщерживали при 25-26 С и влажности 80% в течение 24 ч. Суспензия спор Colletotrichum lagenariu йнокулировалась на листья в пяти точках на лист, и листья вьдер.живапись при и 95%-ной влажности в течение дня, и при и 75-80%-ной влажности в течение 6 дней.

Процент подавления заболевания (%) вычисляется по приведенной формуле (см. табл. 6).

36

Таблица 6 5 Без обработкиИспытаниепо борьбе с настоящей мучнистой росой огурцов. Семена огурцов (сорт Мац-указе) высевали в винилхлоридные стаканчики, содержащие почву, с диаметром 9 см в теплице и выращивали. На стадии первичного листа к огурцам применяли по 5 мл раствора, испытываемого соединения в задан-ной концентрации, при этом огурцы вьщерживали при 25-26 С в течение дня. Первичные листья огурцов, предварительно зараженные патогенными грибками настоящей мучнистой росы (Shpacrotheca fuliginea), отбирали и листья, имеющие повреждения, покрытые спорами, разрезали на кусочки в 1 см, которые прикладывали к первичным листьям в стаканчиках для инокуляции, по четыре на лист. Листья, обработанные описанным образом, вьщерживали при 25-26 С в течение 10 дн. Образование спор на инокулированных участках .наблюдалось под микроскопом. Результаты испытаний представены в табл. 7 с учетом следующих показателей оценки: на инокулированных участках наблюдалось образование многих спор и гифовJ на пнокулированных участках не наблюдалось ни пораженных пятен, ни образования спор. Т а б ли ц а 7

Продолжение табл.7

Испытания по борьбе с пирикуляриозом риса.

Сеянцы рисовых растений (сорт 15 Аичн асахи), выращивавшиеся в теплице в течение 10 дн, пересаживались в винилхлоридные горшочки диаметром Процент уничтожения заболевания (%) Таблица Без обработкиСоединения 1 или их соли могут при меняться в виде многочисленных разнообразньк оральных или парэнтеральных дозированных форм как сами по себе, так и виде смесей с добавками, такими как разбавители, носители, диспергирующие агенты и анало гичные. Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде растворов, суспензий, порошков, гра нул, таблеток, инъецируемых препаратов, мазей, настоек и аналогичных Готовые формы препаратов могут применяться общепринятым способом. Например, соединения 1 могут назна9 см. Через 14 дн. после посадки к растениям риса применяли раствор испытываемого соединения в предписанной концентрации. Через день после применения На листовые пластинки саженцев распылялась суспензия спор патогенн к грибков пирикуляриоза риса Pyricularia ozyzae, саженцы вьщерживались при 28 С в условиях 98%-ной влажности в течение 24 ч и при 28 С при 90%-ной влажности в течение 7 дн. в теплице. Исследовалось количество пораженных пятен на инокулированных листьях.

Результаты испытаний выражены процентом уничтожения заболевания, (см. табл, 8), который вычисляется по формуле: Число пятен на необработанном участке Число пятен на необработанном участке Число пятен на обра ботанном участке чаться в дозе 100-2000 мг в. день для кишечного применения. Кроме того, соединения 1 и их со-. ли обнаруживают превосходный эффект уничтожения следующих фитопагогенных грибков и других зарождающихся в почве патогенных микроорганизмов. На рисе: пирикуляриоз, выпревание, пятнистость листьев. На пшенице и ячмене: стеблевая ржавчина, рыхлая головня, настоящая мучнистая роса. На груше: красная пятнистость, парша, листовая пятнистость Альтер пария. На винограде: серая ржавчина, гниль плодов, ложная мучнистая роса, пятнистость листьев, белая гниль, серая плесень, настоящая мучнистая роса. На яблоне: пятнистость листьев Альтернария, червоточина, черная пятнистость, красная пятнистость, завядание цветков. На персиках: коричневая гниль. На огурцах: ложная мучнистая роса, антракноз, гниль склеротиния, серая плесень, настоящая мучнистая роса . На зеленом перце: настоящая мучнистая роса. На томатах: коричневая пятнистость настоящая мучнистая роса. Соединения 1 или их соли могут преобразовываться в смачиваемые

39 1195905 0

порошки, гранулы, порошки, эмуль-Приоритет по признакам:

сии. Таблетки, аэрозоли, препараты7.07.79 при R,fl-(CHji)-Z-Q; для окуривания, масла и аналогичныеформы по одному или с примесью добавок7.09.79 при 1Ц- алкил, диалк шили носителей, обычно применяемых все-5 аминоалкил и дибeнзиJtaминoaлкшI,

льскохозяйствеиных фунгицвдах С.оедйнения 1 могут применяться по отношению6.06.80 при 1-пирролидинил,

к растениямв дозеО,5-10Ь гна ар. 2-имидазолин-2-иЛ.