Способ получения производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D221/04 A61K31/473 A61P25/04 

иа в присутствии спирта в качестве растворителя.

3. Способ по п.1р отличающийся тем, что гидрогенизацию проводят при комнатной температуре и при давлении 3,5 кр/см ,

Изобретение относится к новым бензо(с)хинолинам, конкретнее к некоторым 9-амино-1-оксиоктагидро- бензо(с)хинолинам и их производным, в особенности, к некоторым амидным производным 9-аминогруппы, а также к их фармацевтически приемлемым кислым аддуктам, которые могут быть использованы в качестве средств воздействия на центральную нервную систему, в особенности, в качестве анальгетиков и противорвотных средств, предназначенных для употребления их млекопитающими, включая человека.

Цель изобретения - синтез новых соединений5 обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. DL-1-Ацетокси- -5 5 6,6а-р-7-тетрагидро-6-р-метил- -3(5-фенил-2-пентилокси)-бен- зо(с)хинолин-9(8Н)-оксим.

В раствор 10,0 г (0,023 моль) DL-1-ацетокси 5,6,6а-Я-7-тетрагид- ро-6-р-метил-З-(5-фенил-2-пентил- окси)-бензо(с)хинолин-9(8Н)-она (с т.пл. 136-140 С), 25 мл сухого пиридина в токе азота в виде одной порции добавляют 2,36 г (0,034 моль гидроксиламиногидрохлорида. Приготовленный таким образом раствор перемешивают Щ)К комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют 500 мл этилаце тата и перемешивают в течение 5 мин совместно с 250 мл 10%-ной (вес/ /объем) соляной кислоты. Органическую фазу отделяют и промывают еще тризвды 10%-ной соляной.кислотой. При каждой промьшке выпадает в осадок оранжевый твердый продукт, поэтому перед каждой следующей промывкой жидкость фильтруют. Объединенную массу оранжевого твердого проп, 1 тем , -Л, о т л и- что смесь диастереомеров подвергают разделению дробной кристаллизацией или хроматографией.

дукта перемешивают в течение 10 мин в 75 мл метиленхлорида. Затем твердый продукт отфильтровывают н высушивают в вакууме над пяти- окисью фосфора с получением 7,8 г

(75%-ный выход) целевого соединения примера с т.пл. 182-185 с. Масс-спектрограмма (т/е): 448 (М ) ; ИК-спектрограмма (бромид калия) 2,94 мкм (гидроксил), 6,13 мкм

(карбоксил), 6,4 мкм (цианогруппа), 8,0 мкм (-0-).

Пример 2. ПЬ-9- В-Ацетамидо- -1-ацетокси-5,6,,8,9,10,10д- о --октагидро-6-р-метил-3- (5-феннл-2-пентилокси)-бензо-(с)хинолингид- рохлорид.

3,2 г вг-1-ацетокси-5,6,6а-/3-7- тетрагидро-6-/3-метил-3- (5-фенил- -2-пентилокси)-бензо(с)хинолин-9(8Н)-оксима (0,007 моль) совмещают с 1,5 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора и в течение 3 ч в эту смесь в 100 мл метанола в автоклаве под давлением 3,5 кг/см вводят водород для гидрогенизации. Катализатор отделяют фильтрованием через диатомовую землю, а затем тщательно промьшают метанолом. Объединенные метанольные

фильтраты выпаривают в вакууме с получением пеноподобного материала, которьй немедленно подвергают ацети- лированию растворением в 200 мл метиленхлорида и добавлением вначале 3,03 г (0,03 моль 3 экв) три- этиламина, а затем 3,66 г (0,03 моль) 4-деметиламинопиридина. После этого реакционную смесь охлаждают до О С в бане из смеси воды со льдом,

и в токе азота в нее по каплям добавляют 3,06 г (0,03 моль) уксусного ангидрида. После перемешивания при О С в течение 30 мин реакционную ,

31

смесь промывают 4 порциями по 50 мл 10%-ной (вес/объем) соляной кисло- Tbij 2 порциями по 50 мл воды и .50-миллилитровой порцией рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме с получением светло-коричневого пеноподобного продукта (2,7 г), который подвергают хрома- тографической обработке с использованием 50 вес.ч. сияикагеля, элюируя смесью этилацетата с толуолом в объемном соотношении 1:1.Аналогичные фракции объединяют и растворитель удаляют в вакууме. Остаточный маслоподобный продукт растворяют в диэтиловом эфире и подкисляют сухим хлористым водородом в азотной атмосфере. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме с получением 0,91 г (25%-ный общий выход за две стадии) целевого соединения примера с т.пл. 188-190 С. Масс-спектрограмма (т/е): 478 (), ИК-спектрограмма (бромид калия): 5,6 мкм (оксиметил),, 5,9,6 мкм (); H-HMP(CDCl5) p.p.m.(8):2,06(-МНСОСНз), 2,5( При повторении описанной процедуры, но с использованием 6,5 г катализатора палладия на угле и проведением гидрогенизации под атмосферным давлением получают практиче - ки те же результаты.

Пример 3. ВЬ-9-| -Метилсуль- фониламидо-1-ацетокси-5,6,6а-й-7,8, 9,10,1 Оа-Ы-октагидро-6-/5-метил-3- -(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хи- нолин.

0,8 г DL-1-ацетокси-5,6,SQ-Гi-7- -тeтpaгидpo-6-p-мeтил-3-(5-фeнил- -2-пентилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н) -оксима (0,0018 моль) совмещают с 0,4 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора в 40 мл метанола, и смесь подвергают гидрогенизаци при избыточном давлении 3,5 кг/см в течение 2 ч. Катализатор далее удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают в вакууме с получением 6а,lOq- TpqHC-9-р-аминосоединения в виде светло-рыжевато-коричневого пеноподобного продукта. Последний растворяют в 30 мл метиленхлорида, после чего в раствор добавляют 0,21 (0,0021 мл) триэтиламина и 0,256 г (0,0021 моль) 4-диметш1аминопириди- на, и смесь охлаждают до О С с последующим добавлением в нее по каплям

2544:

в течение 3 мин 0,24 г (0,0021 моль) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при О С в токе азота в течение 1 ч, и выливают в смесь по 50 мл воды и метиленхлорида. Водный слой подвергают экстракционной обработке 20 мл метиленхлорида, и объединенные органические слои промывают 4 порциями по 20 мл

Q 10%-ной (по весу) соляной кислоты, 40 мл воды, 40 мл насьпценно го раствора бикарбоната натрия, 20 мл воды и 20 мл рассола. Промытые экстракты высушивают над безводным сульфатом

5 магния, и растворитель выпаривают в с получением 0,520 г (56,2%-ный выход) сырого продукта, который очищают хроматографической обработкой в колонке с использоQ ванием 20 г силикагеля, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 3:1. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают из них раствори5 тель в вакууме с получением 300 мг (58%-ная степень рекуперации, 32%-ный выход) очищенного целевого соединения примера в форме пеноподобного продукта. Масс-спектрограмма (т/е) : 514 (М ). Н-ЯМР-спект- рограмма (CDCE) показала, что водородный атом находится в положении 9, чему соответствует пик при 4,78-S (m, 1Н), указывающий на «. -водородный атом. Таким образом, 9-ме тилсульфониламиногруппа находится в -положении.

Пример 4. При повторении процедур примеров 2 и 3, но с использованием вместо уксусного ангид рида или метансульфонилхлорида бензойного ангидрида, ангидрида три- фторуксусной кислоты, ангидрида валерьяновой кислоты или И -толуол- сульфонилхлорида получают следующие соединения:

А. ВЪ-9-р-Бензамидо-1-ацетокси- -5,6,6ct-|i-7,8, 9,10,10а-|)г.-октагид- ро-6-р-метил-З-(5-фенил-2-пентил- окси) бензо(с)хинолингидрохлорида.

0 Масс-спектрограмма (т/е):540,518, 497 (М-).

Найдено,%: С 71,29; Н 7,04; N 4,91.

С,Н4о04«г-НСЕ.

5Вычислено,%: С 70,75, Н 7,16-;

N 4,85.

Б. ВЪ-9-р-Трифторацетш1амино-1- ацетокси-5,6,6а-р-7,8,9,10,lOa-ttf0

5

октагидро-6-| -метил-3-(5-фенил-2- пентилокси)-бензо(с)хинолик. Н-ЯМР- спектрограмма (CDCP) p.P«ni. (S): 1,02-3,15 (m), 4,3 (s), 4,7 (s), 5,72-6,76 (m), ИК-спектрограмма (бромид калия) : 3,0, 3,43, 5,65, ,85, 8,3-8,67 мкм (широкая полоса), 12,5,, 13,4-13,8, 14,35 мкм.

Найдено,%: С 64,20 Н 6,67j ю 4,82,

,C2,H,,0,N,F,.

Вычислено,%: С 65,40; Н 6,62; N 5,,26.

C.ВЬ-9-р-Валероиламино-1-ацеток- 15 си-5,6,,8,8,10,10с|-«:-окта- гидро-б- -метил-З-(5-фенил-2-пен- тилокси) бензо(с)хинолин. Н-ЯМР- -спектрограмма (CDCB-), р.p.m. (8);

:0,928-3, 12(m), 4,3 (m,, 1Н), 4,66 20 (m, 9-аксиальный Н)5,94 (т, 2Н),. 6,83 (s, 2Н-ароматические). Масс- спектрограмма (т/е): 520 (М),

D.ВЬ-9- -(4-Метилфенилсульфонил)-амино-1-ацетокси-5,6,6а-и -7, 25 8,9,10, IOa-56-октагидро-б-метил-З- -(5-фенил-2-пентиокси) бензо(с)хи- нолин, рыжевато-коричнево-желтые кристаллы (20%-ный выход),

Пример 5. Смесь диастерео- зо изомеров 9-амино-1 -ацетой:си-5,65,64- , 9, ТО., 10а-с -октагидро-6-| -ме- тил-3-(5-фенил 2-пентилокси)-бен зо(с)хинолина.

К 25 мл метанола добавляют 300 мг DL-траке-1-ацетокси-5,6,бд- -В-7,10,10с|-(1-гексагидро-6-/ -ме- тил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо (с)-хинолин-9-(8Н)-она, 300 мг 5%-ного палладия на угле и 480 мг д аммонийхлорида. Эту смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат выпаривают в вакууме, в результате чего получают бесцветный кристаллический остаток. Этот остаток перемешивают с 10 мл метиленхлорида, смесь фильтруют с удалением хлористого аммония и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок в.20 мл диэтило- вого эфира, фильтруют и продукт высушивают досуха при 56°С (при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст„) в течение 24 ч. Таким образом получают 262 мг продукта (выход 87,3%) с т.пл. 194-195,5 С. Масс-спектрограм- ма (т/е): 436 (), ИК-спектрограм35

45

50

55

ма (бромид ка.пия) : 2,80, 2,90, 2,97, 3,43, 5,64, 5,70, 6,13, 6,57, 7,25, 8,20 мкм (широкая полоса), 8,87, 9,65, 12,05 мкм (широкая полоса).

Найдено,%: С 67,93; Н 7,87; N 5,97. ,,N,0,.HCe.

Вычислено,%: С 68,50j Н 7,89 N 5,93.

Пример 6, Смешанные диасте- реомеры 9-метилсульфониламино-1- -ацетокси-5,6, 6а-р-7,8,9,10,1 Oq-ot- -октагидро-6- -метил-З-(5-фенил-2- -пентилокси) бензол(с)хинолина.

1

В 1 О мл метиленхлорида добавляют 218 мг (0,5 моль) смешанных диасте- реомеров 9-амино-1-ацетокси-5,6,6q- -р-7,8,9,10,10а-с;.-октагидро-6-/3-ме- тил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бен- зо(с)хинолина и 0,083 мл (0,6 моль): триэтиламина. Раствор охлаждают до -20 С и по каплям в него в течение 8 мин добавляют раствор 57,3 мг (0,5 моль) метансульфонилхлорида в 5 мл метиленхлорида. Далее смесь нагревают до О С в течение 30 мин, выливают в 20 мл смеси воды со льдом и 20 мл метиленхлорида, в результате чего происходит разделение слоев. Водный слой подвергают экстракционной обработке тем же растворителем, и объединенные органические слои промывают 20 мл воды, насьщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл),10 мл воды, 10 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. В результате , выпаривания высушенного экстракта получают остаток, который подвергают хроматографической обработке на 10 г силикагеля, элюируя смесью ди- этилового эфира с циклогексаном в соотношении 1:3. Содержащие продукт фракции объединяют, растворитель выпаривают в вакууме с получением розового пеноподобного продукта, который растворяют в 10 мл диэтилового эфира и фильтруют. В результате выпаривания фильтрата получают 205 мг (выход 79,8%) целевого продукта. Масс-спектрограмма (т/е): 514 (М), 472,, 433, 324, 230, 216, 204, 91, Ж-спектрограмма (бромид калия): 2,95, 3,00, 3,08, 3,46, 5,60, 5,75, 6,17, 6,35, 6,88, 7,30, 7,55, 8,25, 8,75, 9,70 мкм.

Найдено,%: С 65,24; Н 7,37, N 5,32.

.

Вычислено,%: С 65,35 Н 7,44, N 5,44.

Пример 7. Смешанные диасте реомеры 9-ацетамидо-1-ацетокси-5, 6,6а-р-7,8,9,10, IOa-ui-октагидро- -6-В-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолина.

336 мг смешанных диастереомеров 9-амино-1-ацетокси-5,6,6а-бета- -7,8,9,10,10с1-о(.-октагидро-6-/3-ме- тил-3-(5-феннл-2-пентилокси) бен- зо-(с)хинолина (0,77 моль) растворяют в 10 мл метиленхлорида и добавляют 0,804 мл (10 моль) пиридина. Этот раствор охлаждают до -20 С и по каплям в него в течение 5 мин добавляют 0,075 мл (0,77 моль) уксусного ангидрида в 5 мл метилен- хлорида. Далее смеси позволяют нагреться до 5 С, выливают в смесь воды со льдом (по 20 мл каждого компонента), и продукт выделяют, как и в примере 6, в результате чего получают 315 мг аморфного материала (выход 86%).

Масс-спектрограмма (т/е): 478 (И), 433,376, 290, 230, 215, 176, 91; ИК-спектрограмма (бромид калия): 2,96, 3,43, 3,51, 5,64, 5,72, 6,04, 6,15, 7,28, 8,20 (широкая полоса), 8,63 мкм.

Найдено, %: С 72,58; Н 7,95; N 5,71.

С2,38,0,.

Вычислено,%: С 72,77; Н 8,00, N 5,85.

Пример 8. DL-9-об-Адетами- до-1 -адетокси-5,6, 6а -/Э-7,8,9,10,1 Oq -оС-октагидро-6-/}-метил-3-(5-фенил- -2-пентилокси) бензо(с)хинолин и 9-р-ацетш1аминодиастереомер.

Процедуру примера 7 повторяют в масштабе 3,4 ммоль с получением 1,577 г смешанных диастереомеров. Сьфую смесь растворяют в диэтиловом эфире, раствор фильтруют, нерастворимый материал промывают диэтиловым эфиром и высушивают при комнатной температуре и остаточном давлении 0,05 мм рт.ст. в течение 20 ч с полчением 964 мг 9-о(,-ацетамидоизомера с т.пл. 154-155 С. Масс-спектрограмма (т/е), 478 (М), 377, 360, 290, 230, 91J ИК-спектрограмма (бромид калия): 2,94, 3,00, 3,42, 5,72,

, 6,00, 6,14, 6,24, 6,52, 7,27, 8,08, 8,12, 8,64 мкм.

Найдено,%: С 72,70; Н 7,87; N 5,85.

С„ ll,g N.O, .

Вычислено,%: С 72,77; Н 8,00; N 5,85.

Выпаривание маточного р аствора Q дает белый -пеноподобный продукт, которьй идентифицируют как смесь 9-01:-ацетамидо- и 9-/3-ацетамидодиасте- реомеров. Эту смесь очищают хрома- то графической обработкой Б колонке j на 75 г силикагеля, элюируя смесью диэтIiлoвoгo эфира с этилацетатом в объемном соотношении 9:1. Фракции, которые содержат менее полярный 9-/5-ацетиламиновый изомер, 0 собирают, выпаривают и высушивают с получением 58 мг продукта, который идентифицируют как свободное основание продукта, полученного по примеру 2. Это определяют по - Н-ЯМР- 5 -спектрограмме в CDCfj, масс-спектро- грамме и ИК-спектрограмме (бромид калия).

Найдено,%: С 72,35; Н 8,15; N 5,88. 0 2, .

Вычислено,%: С 72,77; Н 8,00-, N 5,85.

Пример 9. ВЬ-9- -Ацетами- до-1-ацетокси-5,6,6а-/3-7,8, 9,10,10S- -Л-октагидро-5,6-|3-диметил-3-(5- -фенил-2-пентилокси)-бензо(с)хино- ЛИНгидрохлорид.

В смесь 475 мг палладия на угле и 10 мл метанола, прочищен- ного продувкой азотом, добавляют .раствор 475 мг (0,99 ммоль) DL-9- -ацетамидо-1-ацетокси-5,6,6а-р-7,8, 9,10,1 Oq-ct-6-р-метил-З- (5-фенил-2- -пентилокси) бензо(с)хинолина в д 10 мл метанола, 7,5 мл 37%-ного раствора формальдегида и 0,5 мл уксусной кислоты. Образовавшуюся смесь гидрогенизируют при атмосферном давлении и комнатной температуре. Теоретически необходимое количество водорода (22 мл) поглощается в течение 20 мин. Затем эту смесь фильтруют и фильтрат выделяют в смесь 10 мл воды с 50 мл метиленхлорида. Водную фазу отделяют, подвергают экстракционной обработке 50 мл метиленхлорида, объединенные органические слои промьшают 50 мл раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды,

0

5

и 50 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. В результате выпаривания высушенного экстракта получают бесцветный масло подобный продукт, который подвергаю хроматографической очистке на 60 г силикагеля, элюируя смесью толуола с диэтштовым эфиром в объемном соотношении 1I1. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают с получением бесцветного маслоподоб- ного продукта, который растворяют в 20 мл диэтилового эфира, и раствор фильтруют. Этот фильтрат обрабатывают раствором в этилацетате хлористого водорода до тех пор, пока лакмусовая бумажка не покажет наличие кислой реакции. Выпавший в осадок продукт собирают, фильтрованием и высушивают при 24°С и остаточном давлении 0,05 мм рт.ст. в течение 2 дней его т.пл. 115- 116°С, а выход 361 мг (75,7%). Масс-спектрограмма (т/е); 492 (М), 478, 39Ь 375, 286, 244, 230, 190 ИК-спектрограмма (бромид калия): 2,95, 3,45, 4,20 мкм (широкая полоса), 5,65, 6,00, 6,14, 6,52, 7,30, 8J35 мкмо

Найдено,%: С 65,97; Н . 7,88; N 5,28 .

,,N,jO,,HCe.

Вычислено5%: С 68, Н, 7,81J N 5,30.

Пример 10. Диастереомер- ные DL-транс-9-р-ацетамидо-1-ацеток си-5,6,6а-Я-7,8р 9,10,Юа-к-октагид- ро-5,6-р-диметил-З-(1-р-метил-4- -фенилбутокси) бензо(с)хинолинград- рохлорид и его смесь с 3-(1-о6-ме- тил-4-фенилбутокси)-диастереомером.

Смесь 741 мг DL-транс-9-р-ацетам до-1-ацетокси-5,6,6а-| 1-7,8, 9,10, 10а -о,-октагидро-6-|5-метил-3- (5-фе- нш1 2-пентилокси) бензо(с)хинолина, 25 мл свежеперегнанного тетрагид- рофурана, 7,5 мл 37%-ного раствора формальдегида, 550 мг 5%-ного пал- ладия на угле и 0,55 мл уксусной кислоты подвергают гидрогенизации под избыточным давлением 2,81 кг/см в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и промьшают этилацетатом. Фильт рат промывают 4-мя порциями по 150 мл раствора бикарбоната натрия, 2-мя порциями по 150 мл воды, 200 мл рассола, высушивают над сульфатом магния.

и растворитель выпаривают в вакууме с получением 800 мг бесцветного пе- ноподобного продукта, который содержит смесь рацемических диастерео- меров 9-/ -ацетамидо-1-ацетокси- -5,6,6а-|Ч-7,8,9,10, Юа-й-октагидро- -5,6-р-диметш1-3-(1-метил-4-фенил- бутокси) бензо(с)хинолина. Эту

смесь подвергают хроматографической обработке на 40 г силикагеля с элюированием вначале смесью диэтилового эфира с толуолом в объемном соотношении 1:1. Отбирают 15-миллилитровые фракции. После сбора 170 фракций используют смесь этилацета- та с толуолом в объемном соотношении 1:1. В общей сложности собирают 350 фракций.

- А. Фракции 171-300 объединяют

и концентрирзтат досуха в вакууме с получением 445 мг бесцветного маслоподобного продукта. В результате добавления диэтилового эфира к маслоподобному продукту получают 175 мг свободного основания 3-( -метш1-4-фенилбутокси) диастерео- мера с т.пл. 120-121°С. Свободное

основание растворяют в 20 мл этил- ацетата и насыщают сухим хлористым водородом. Добавление диэтилового эфира вызывает выпадение в осадок гидрохлоридной соли (190 мг) с т.пл. 105-120°С. По - Н-ЯМР-спектро- rpciMMe определяют, что этот 3-(1- -/ -метил-4-фенилбутокси)-диастерео- мер (рацемический).

Найдено,%: С 67,52; Н 8,01;

c,H,N,04 Hce.

Вычислено,%: С 68,11$ Н 7,81; N 5,30.

В. Эфирный маточный раствор после завершения описанных операций выпаривают досуха с получением 300 мг маслоподобного продукта. Последний растворяют в 50 мл диэтилового эфира, и раствор насьпцают сухим хлористым водородом с получением 240 мг гидрохлоридной соли смешанных 3-(1-рС-метил- и -метил-4-фенилбутокси) диастерео- меров целевого соединения примера с т.гш. 105-120 С. Н-ЯМР-спектро- грамма показала, что продукт представляет собой смесь 50:50 двух рацемических диастер«4омеров.

Найдено,%: С 67,50; Н 7,58; N 5,24с оН о Л Нсе.

Вычислено,%: С 68,11; Н 7,81; N 5,30,

Строение обоих выделенных про- ;; yктoв подтверзвдено масс-спектро- скопическим анализом.

Пример 11. З (1R), 6S, 6aR, 9R, 10о|К1-9-ацетамидо-1-ацеток си-5,6,6а, 7,8,9,10,ЮЯ-октагидро- -6-метил-З-(1-метил-4-фенилбуток- си) бензо(с)хинолингидрохлорид:

NHCOCH3

5 рсосиз

Н

О- ССН зСбНй СНз

A.0,776 г (1,98 ммоль) (-)

, СЗ(1К), 6S, 6аК -1-окси-5,6,6а,7- -тетрагидро-6-метил-3-(1-метил-4- -фенилбутокси)-бензо(с)хинолин-9- -(8Н)-она (W - 396,37 (С 1, метанол) растворяют в 3 мл пиридина, и в раствор добавляют 0,206 (2,97 ммоль) гидроксиламиногидро- хлорида. Эту смесь перемешивают пр комнатной температуре в течение ночи, затем вьшивают в 50 мл этил- ацетата и образовавшийся раствор промывают 6-ю порциями по 30 мл 0,5 Н. соляной кислоты, 30 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпривают в вакууме с получением соответствующего оксима, который немедленно используют на следующей стадии.

B.Полученный таким образом ок- сим растворяют в 25 мл метанола, добавляют в раствор 0,3 г 5%-ного палладия на угле и смесь подвергаю гидрогенизации под избыточным давлением 3,52 кг/см в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 15 мл метилен хлорида, затем в раствор добавляют 0,464 г (4,55 ммоль) триэтиламина и раствор охлаждают до . После этого добавляют в раствор 0,555 г (4,55 ммоль) 4-диметил- аминопиридина, 0,46 г (4,55 ммоль) уксусного ангидрида и готовую смес

перемешивают при в токе азота в течение 1 ч. Эту смесь выливают в 50 мл метиленхлорида, промывают 2-мя порциями по 20 мл 0,5н. соляной кислоты, 20 мл воды, 20 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. Высушенный раствор выпаривают в вакууме, ос0 таток помещают в колонку с 50 г силикагеля (0,63-0,2 мкм), элюи- руют смесью этилацетата с метанолом в объемном соотношении 97:3. Фракции продукта объединяют и выпа5 ривают до небольшого остаточного объема в вакууме. Через этот концентрат пропускают хлористьш водород, в результате чего в осадок выпадает 89 мг твердого продукта с

0 т.пл. 138-142°С.

Найдено,%: С 68,05, Н 7,55 N 5,46.

.

Вычислено,%: С 67,62 Н 7,63, 5 N 5,44.

Пример 12. (+) З (1R, 6S, 6qR, 9R, 10аЯ -9-Ацетамидо-1-ацеток- си-5,6,6с(,7,8,9, 10, Юа-октагидро- -5,6-диметил-З-(1-метил-4-фенш1- 0 бутокси) бензо(с)хинолин:

Т НСОСНз

1 ОСОСНз

5

V

0/(СН)зС5Н5

CHfСНз Нз

в результате гидрогенизации смеси 0,71 г (1,48 ммоль) З (1R), 6S,6qR, 9R,10q R -9-ацетамидо-1-ацетокси-5,6, 6а,7,8,9,10,10а-октагидро-6-метил- -3-(1-метил-4-фенилбутокси) бен- зо(с)хинолина, 0,71 г 5%-ного палладия на угле, 12,0 г 37%-ного раствора формальдегида и 0,7 мл уксусной кислоты в соответствии с примером 9 получают 750 мг сьфого маслоподобного продукта. Последний подвергают очистке хроматогра- фической обработкой в колонке на 35 г силикагеля (0,04-0,063 мкм) с элюированием диэтиловым эфиром, содержащим 2 об.% метанола. Из фракций, содержащих продукт, выделяют 0,27 г (37%-ный выход) целевого N-метилового соединения в виде бесцветного твердого продукта с т.пл. 120-122 С. Масс-спектрограмма.

(m/s): 492 (M-) ,, 304 230, ИК-спек рог оам а (бромтэд калия): 3,02,. 3,4ь 5,71/6,15, 8,17, 13,41, 14,36; k, + 154,88 (с 0,1, метанол).

Найдено,: С 72,67; Н 8,00,, N 5,58 ,

СзоН ).

Вычислено, %: С 73,14; Н ,N 5,69.

Пример 13, DL-Троне--9- Формамид-1-окси-3-(2-гептилокси) 5 5 6J 6а,7 э 8,9,1 О,1Oq-октагидро- бензо(с)хинолин.

А, 3,73 г (0,01 моль) DL-1-б.це- токси-3- (2-1-ептр{локся)-5 , 6, Ь(Э- -В-7.10, 10а-а.-гексагидробензо (с)- гсинолян-9-- (811)-она с т. пл, 65,5- 68°С и 1,0 г (0,014 моль) гидрок- скламиногидрохлорида растворяют в 70 мл этанола и 10 мл воды. Эту смесь перемешивают, добавив в нее в виде одной порции 3,8 мл 5 н. раствора гидрата окиси натрия. Образовавшуюся смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин после чего охлаждают,-выливают в лед и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфнр1ом. Экстракты промывают водой,, высушивают над беэБОдньм сульфитом магния и вь парнвают досуха с получением DL -транс -1 -окси-З-(2-гептилскси-5, 6,.6о(5 7 310,1 Оа гексагидробензо (с)хи ноли1 -9 (8Н)-оксима,

и. Раствор 1,94 г (5 ммоль) DL- - Транс -1-окси 3-- (2-гептилокси)-5 j6, ба,7 510,1Оа-гексагидродибензо(с)-хи нолин-9(8Н)оксима в 100 мл этанола

и 25 мл безводного аммиака, содержащий 1 г никеля: Ренея, подвергают гидрогенизации при 100°С и избыточном давлении 50 атм в течение 4ч. Образовавн/уюся смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления катализатора и фильтра выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилформиате (75 мл) и раствор выдерживают при температуре , кипения с обратным холодильн.иком в течение ночи. Смесь выпаривают досуха с получением целевого продукта в виде смеси диастереоизомеро которые при необходимости разделяют аутем .хроматографической обработки на силикагеле.

0

0

5

0

S

По другому варианту соответствую-- дц1Й 9-ацетамидо-1-оксибензо(с)хино- яин получают путем ацетйлирования остатка, полученного в ходе проведения гидрогенизации, уксусным ан- ги;дридом в соответствии с npiMe- ром -7 J,

В случае использования молярного избытка уксусного ангидрида получают соответствующий 9-ацетамидо-1- -ацетоксибензо (с)хинолин.

Анальгетические свойства предлагаемых соединений определяют в ходе испытаний с использованием тепловых болевых раздражителей, вызывающих резкие движения хвоста мыши, или химических болевых раздражителей, в частности, путем измерения способности испытуемого соединения подавлять у мьпди болевгые корчи, вызываемые используемым в качестве раздражителя фенилбензохиноном.

Испь5тания с использованием тепловых болевых раздражителей.

Определение действия анальгетика на мышь с применением горячей пластины.

Регулируемым тепловым раздражи- тел ем воздействуют на подошву лапы мыши с помощью алюминиевой пластинки ТОЛ1ДИНОЙ 3,175 мм, С нижней стороны зтой алюминиевой пластинки помещают рефлектор 250-ваттной мощности тегшового инфракрасного излучения. Терморегулятор5 соеди- ненг ьш с термисторами на поверхности пластинки, задает ламповому нагревателю такую программу, кото- рак Позволяет поддерживать постоянную температуру 57°С, Каждую мышь опускают в стеклянньш цилиндр диаметром 165,1 мм. который находится на горячей пластинке, причем за нремя начала эксперимента принимается момент 5 когда, подошва лапы мьиш коснется поверхности пластинки. По истечении 0,5 и 2 ч после введения в организм мьши испытуемого соединения проводят набшоде- мия для: определения начальных резкие: дв1::жений одной или обеих зад- 1их лап мыши, или же по истечении 10-сакундного промежутка времени без таких движений.Для морфина величина МБЭ j-g составляет 4-5,6 мг/кг (подкожно).

Определение анальгетического действия по резким двнже{{иям хвоста мыши,

Каждую мышь помещают в металлический цилиндр, снабженный выступом, от одного из концов которого выступает хвост. Этот цилиндр располагают таким образом, чтобы хвост лежал поверх открытого лампового нагревателя. В начале испытания алюминиевая шторка, находящаяся над лампой, опускается, позволяя световому потоку проходить через щель и фокусироваться на конце хвоста мыши. Одновременно включают регулятор времени. Устанавливают латент- ность неожиданного резкого движения хвоста. Г-1ышь, в организм которой не введен анальгетик, обычно реагирует по истечении уже 3-4 с после воздействия на нее света лампы. Для предотвращения ожогов хвоста мыши эксперимент автоматически прекращается после 10-секундной экспозиции. Каждую мьш1ь подвергают экспериментам через 0,5-2 ч после обработки морфином и испытуемым соединением. Для морфина величина

МВЭ

90

составляет 3,2-5,6 мг/кг

(подкожно).

Испытание с погруженным в баню хвостом.

Самцов белой мьши (вес 19-21 г) штамма Чарлз Ривер С-1 взвешивают и помечают для идентификации. В каждой группе для испытания каждого лекарственного средства обычно используют по 5 животных, используя каждое из животных и в качестве контроля. Новые испытуемые агенты вначале вводят в организм в дозировке 56 мг/кг либо внутри- брюшинно, либо подкожно, причем такая дозировка находится в объеме 10 мл/кг. В процессе введения в организм лекарственного средства и по истечении как 0,5, так и 2 ч после введения этого лекарственного средства в организм мыши каждое животное помещают в цилиндр В каждом цилиндре предусмотрено наличие отверстий для поступления в него необходимого количества воздуха и каждый цилиндр закрыт круглой нейлоновой пробкой, через которую пропущен хвост животного. Цилиндр ставят вертикально. Хвост животного полностью погружен при этом в водяную баню с постоянной температурой 56 с. Кончик хвоста характеризуется энергетическим

0

5

0

5

0

5

0

0

рефлексом или подергиванием, которое сочетается с двигательной реакций. В некоторых случаях после- лекарственная конечная реакция может быть менее ярко выраженной. Дпя предотвращения возможности повреждения тканей испытание завершают и хвост удаляют из водяной бани по истечении 10 с. Латентную реакцию фиксируют в секундах до ближарпиих 0,5 с.

Испытания по определению действия наполнителя (носителя) и стандарта известной силы проводят параллельно с отсевом кандидатов. В том случае, если активность испытуемого агента не возвращается к величинам основной линии по истечении 2 ч, реакционную латентность определяют через 4 и 6 ч. Конечное измерение производят по истечении 24 ч, если активность все еще наблюдается в конце дня проведения испытаний.

Испытание с использованием химических болевых раздражителей.

Подавление болевых корчей, вызванных раздражением фенилбензо- хиноном.

Жliвoтныx разделяют на группы по 5 особей в каждой. Каждой мыше штамма Гаруорт Фармз CF-1 подкожно и перорально вводят физиологический раствор, морфин, кодеин или испытуемое соединение. По истечении 20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при пероральном введении) животных каждой группы обрабатывают внутрибрюшинным введением фенилбензохинона - болевого раздражителя, который, как известно, вызывает абдоминальное сокращение. Мышь наблюдают в течение 5 мин для определения наличия или отсутствия болевых корчей через 5 мин после инъекции болевого раздражителя. Определяют величину для предварительной обработки лекарственным средством при блокировании болевых корчей.

Определение действия болевых раздражителей с применением давления.

Влияние на реакцию в ходе проведения процедуры Хаффнера со сжатием хвоста.

В ходе проведения эксперимента используют самцов белой крысы (вес 50-60 г) штамма Чарлз Ривер

(Спретью-Доули) CD. Перед ввегдени- 8м лекарственного средства и через 0„5з 1,2 и 3 ч после его введения на основании хвоста крысы закрепляют бульдожий 2,5 дюймовый (63,5 мм) зажим Джонса Хопкинса, За конец каж;дого эксперимента принимают четко выраженное атакующее поведение со стремлением укусить, направленное против раздражителей, с латентностью атаки, фиксируемой в секундах. В случае отсутствия атакующих действий через 30 с зажим у,г1,аляют и за латентность реакции принимают время в 30 с. Морфин проявляет активность в дозировке 17J8 мгк/кг (внутрибрюпмнно) .

Испытания с использованием электрических болевых раздражителей.

Испьгтание типа вздрагивание- прыжок .

В ходе проведения такого эксперимента используют самцов белой крысы (вес 175-200 г) штамма Чарлз Ривер (Спретью-Доули) CD. Перед введением лекарственного препарата лапу каждой крысы погружают в раствор глицерина/соли. Далее кжБотных помещают в камеру и подвергают воздействию 1-секундных электрических ударов на об- рабооганную раствором подошву лапы, причем интенсивность этих ударов через 30-секундные интервалы времен возрастает. Значения этой интенсивности составляют , 05,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13. 2,42,, 2,72 и 3,04 мА. Поведение ивотного оценивают по наличию вздрагивания 5 писка и прыжка, или быстрого движения вперед при получении электрического удара. Единичные серрш электрических ударов возрастающей интенсивности использ ют для каж,цой крысы непосредственно перед истечением 0,5, 2,4 и 24 ч после обработки животного лекарственным препаратом,

Результаты описанных испытаний фиксируют как максимально возмохс- кую процентную эффективность (МВЭ) Величина МВЭ в процентах для каждой группы статистически сопоставляется с процентными величинами МВЭ для стандарта и предварительного, до введения лекарственного средства, контрольного эксперимента

Значение МВЭ в процентах рассчитывают след1,тоц|;им образом:

время начала испытания - контрольное время

МВЭ, %

)С100

10

время прекращения испытания - контрольное время

0

5

0

5

В таблице анальгетическая активность типичных транс -5,6,6q,7,8, 9,10,10а-октагидро-1-ацетокси-9-ами- , но-3-(5-фенил-2-пентилокси) бен- зо(с)хинолинов в ходе проведения исп1з1таний с болевыми корчами, вызванными фенилбензохиноном, указана в значениях МВЭ, т.е. в дозиров- 0 ке, когда наблюдается половина мак- сим.ально возможного анальгетического эффекта.

Предлагаемые соединения в качестве противорвотных и противотошнотных 5 агентов при введении в организм млекопитающих могут быть использованы для предотвращения рвоты и тошноты, вызываемой антинеопластическими лекарственными средствами.

Противорвотные свойства соединений формулы I определяют на неанестезированных кошках, которых содержат не в изолированных условиях, в соответствии с известной методикой.

Предлагаемые соединения являются активными анальгетиками, средствами, подавляющими рвоту и тошноту, при введении через рот и паренте- рально, их удобно использовать в форме композиции. Такие композиции включают в себя фармацевтический наполнитель (носитель), выбор которого делается в зависимости от пути введения в организм и стандартной фармакологической практики. Так, например, их можно в организм в форме таблеток, пилюль, порошков и гранул, содержащи х такие основы для приготовления лекарств, как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Их можно вводить в организм также в форме капсул, в смеси с теми же или с эквивалентнь ми основами для приготовления лекарств. Их можно также применять в форме суспензий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров для перорального введения

в организм, которые могут содержать ароматизирующие, вкусовые добавки и окрашивающие агенты. Для перораль- ного введения в организм применяются таблетки или капсулы, содержащие /у 0,01-100 мг активнодействую- щего вещества.

Суспензии и растворы этих лекарственных агентов, в особенности таких, у которых R,, - гидроксильная группа, обычно готовят непосредственно перед использованием для обеспечения стойкости лекарственного средства (например, к окислению), суспензий или растворов (например, к выпадению осадка) при хранении. Обычно это сухие твердые композиции которые восстанавливают для введения в организм в виде инъекций.

Дозировку, которая является наиболее приемлемой для пациента, определяет врач, причем эта дозировка зависит от возраста, веса и реакций на лекарство данного конкретного

MHRi

ОСОСНз

nViS

)зСбН5 ц,Й9

NHSOgCH,Н

I

ННСОСР„

NHCO(CH2), СН Н

6f а

,

NHCOCH

пациента, а также от пути введения в организм. Обычно начальная аналь- гетическая дозировка, а также на5 чальная дозировка для предотвращения и устранения чувства тошноты у взрослых может изменяться в пределах 0,01-500 мг в день в виде единовременной и;ш разделенной дозы. Во мно10 гих случаях отсутствует необходимост в ежедневном приеме активнодействую- щего вещества в количествах свьппе 100 мг. Наиболее благоприятные результаты достигаются при дозировке

15 в интервале 0,01-300 мг/день,предпочтительнее в интервале 0,10- 50 мг/день, при приеме через рот. Наилучшие парентеральные дозировки .находятся в пределах 0,0120 100 мг/день, предпочтительнее в интервале 0,01-20 мг/день.

Данные по биологической активности полученных соединений сведены 25 в таблицу.

сн,

Н

СИ, Н

сн

Н

4,25

77% при 56 мг/кг

80% при 56 мг/кг

.

Н СН,

Н СН,

СН, Н

CHj Н

35,5 2,67

рацемическая смесь декстроэнантиомер, Го д + 154,88° ,

q - смесь 50:50 диастереомеров с боковой цепью в положении 3, Ь А -р -конфигурация;

- (v -конфигурация,

- смесь указанных конфигураций.

Редактор Н. Егорова

Составитель Г. Жукова

Техред Т.Тупик Корректор И.Myска

1007/62Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ПИП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4

Продолжение таблицы

1, Способ получения производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо(с)- хинолина общей формулы HRi 9Яг ZW где R( i Rj- водород. . - алкил, трифторметил или фенил, а R - метил илип-толил; R г - водород, бензил или низший С,- С - алканоил R - метил, R - водород, ZW - 2-пентилоксифенил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 9Яг ZW. где пунктирная линия обозначает возможное наличие двойной связи, R - водород или метил, и ZW имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его аддитивной солью кислоты с образованием промежуточного оксима общей формулы TS ОН в (Л ZW где . , R и ZW имеют указанные значения, с последующей гидрогенизацией оксима указанной формулы в присутствии палладиевого катализатора при необходимости полученный продукт аци- лируют, сульфонируют или в случае, когда Ry .водород, подвергают Ы-метилированию,и продукт вьвделяют в виде рацемата, или отдельных изомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по П.1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что палладиевый катализатор используют в количестве 0,5-2 ч на массу исходного fc СП 4