Способ получения производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана Советский патент 1986 года по МПК C07C69/757 C07C67/00 

.

Изобретение относится к способу 11о.11учепи ; новых производных цис -би- цмкл.оьЗ 5 3 5 0 октана, которые являются физ1{ологически активными соединениями и найти применение в ме- /(игдине, I

Целью изобретения является разработка способа получения новых произ- воднЕ)1х иис -бицикло 3 5 3,01 октана 6о- лее активнь1х по сравнению с известными .

П р и м ер 1. А. З.З.-Этилен- диокси--6р(3 оксо-3 -циклогекскл-1 Е- -пропенил) ТРет-бутил-диметилсили локси-цис-бицикло-Г 3.3.0 октан.

К суспензии 28,3 мг дисперсии гидрида натрия (50%-ная в масле) в 15 м абсолютного диметоксиэтана -при пере- мепичвании в атмосфере аргона в качесве залцитног о газа при комнатной, температуре прикапывают раствор 139 мг диметилового эфира 2-оксо-2-циклогек сил--этанфосфоновой кислоть в 2 мл абсолютного д1- метоксиэтана и переме- игивают 45 мин при комнатной температуре. Затем прикапывают раствор 194 м 3 , 3-этилендиокси-6|ь-формил-7 о - f Рёт - .ил--диметилсилилокси-цис -бицикло 3 . 3 . О октана к 1 мл абсолютного димето ксиэтака и перемешивают далее в атмосфере аргона при комнатной,температур;; , Спуст.ч примерно 3 ч добавляют раствор мл ледяной уксусной кислоты в 400 мл эфира и смесь концентрируют в вакууме. Полученное слабо жел | о:иатое .масло растворяют в 10 мл эфк за, эфирный раствор промывают 5 м нО-Сыщенного раствора бикарбоната нат ри.я. а также 5 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сугоат над суль- на . рмя и раствор концентрирует в вахуум«,

1ас::1янистый остаток очищают колоночной хроматографией. С помощью смеси эфир:гексан 3:2 получают 188 мг (73% от теор.) целевого соединения.

С.„Н,,. 10(434,702). ЯМР - Н (СДС1.р:6,75(2 d, IH) ; 6,15(а, IH); 3,93 (S, 4Н); 3, {S, Ш); 0,95 (S, 9Б); 0,8 (S, 6Н) ,

13. 3 ,3 .-Этилендиокси-6 -( -окси -3 - цикло1 ексил-1 Е-пропенил)-7о.- -трвт-бутил-диметилсилилокси-цис-бицикло.3 .3.01 октан.

К раствору 1,36 г полученного в примере 1А продукта в 18 мл метанола добавляют 7,8 мл 0,4 М метанольного раствора х.лор.еда церия (Ш) и при

822

перемешивании ti oxлaJ« дeнии . ма- .иенькими Г1орци.нми вносят 118... 5 м.г боргидрида натрия. По оконча ии добавления перемешивают еще 5 при охлаждении льдом и затем дополнительно перемешнв.ают при комна7ч-1ой температуре. Спустя примерно 30 мин добавляют 31 мл буфера с рН 7 и ВО мл метиленхлорида, а также 50 мл насыщенного раств ора калийнатрийтартрата, отделяют органическую фазу и экстрагируют ее трехкратно пордиям.и . мерно по 50 мл метиленхлорида. Объединенные метиленхлорицные растворы промывают примерно 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия; сушат органическую фазу на сульфатом натрия и раствор концентрируют в вакууме.

Маслянистьш остаток очища1от колоночной хроматографией о С помощ1э о смеси эфир :;петролейный эфир 1:1 по- а:п, чают 516,, 2 мг (38% от теор,) целевого соединения, 111,4 мг (8% от теор.) соответствующего З/К-изомера, а также 472,3 мг (35% от теор,) смеси З/З-изомеров, которую можно далее разделить путем хроматографии,

CJi,SiO (436,718). .

- Н (СДСI) : 5 ,48 (т, 2Н) ; 3,90 (s, 4Н); 3,76 (пь 2Н)5 0,91 (s, 9Ы); 0,6 (к, 6Н).

В. (3 S-(Зкси-З -циклогексил- -1 Е--пропенил)-7о.-окси-имс -бицикло L3 . 3 . 01о:ктан-3-он.

516,2 мг полученного в примере 1Б вещества вносят в 5 мл смеск из ледяной уксусной кислоты и тетрагид- рофуран а с водой (3:1:1) и переме1ли вают примерно 20 ч при комнатной тем- .ператзфе. Для контроля за реакцией используют в качестве ТХ-растворите- ля эфир:ацетон 2:1. После этого сме- гпивают осторолсно с 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия,, а также с твердым бикарбонатом натрия вплоть до нейтрализации уксусной кислоты экстрагируют трижды метиленхлоридом по 10 мл,, промывают объединенные метиленхлоридные растворы 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают органическую фазу н11,д сульфатом натрия и раствор концент- рирзтот в вакууме,

Мас;лянистьш остаток очгацают с помощью колоночной хроматографии. С помошд:.ю смеси эфир:ацетон 2:1 получают 301 мг (92% от теор.) целевого соединения в качестве бес.цветного

3

масла, которое при комнатной температуре медленно кристаллизуется.

Т.пл. 96-97,.

Ц,Н,р(278,395).

Я№- Н (СДС1, ):5,48 (т, 2Н) ; 3,88 (т, 2Н).

ЯНГ- С (метанол-С14) :-222,52; 134,76; 133,78; 79,01; 78,34; 58,49 46,63; 45,04; 44,31; 43,52; 42,43; 36,28; 30,01; 27,70; 27,21.

Г.d/ 3-(м Метоксикарбонил-бензи- лиден)-6р-(3 S-окси-З -циклогексил- -1 Е-пропенил)-7с -окси-u,wc -бицикло 3 .3.0 октан.

Общая формула ,; R -цикло гексил.

К суспензии 2,141 г бис-(триме- тилсилил)амида натрия в 20 мл абсолютного бензола при перемешивании и при комнатной температуре, а также при исключении влаги и в атмос- , фере азота в качестве защитного га- за, добавляют 5,473 г м-метилокси- карбонилбензилтрифенилфосфонийброми- да. Перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре и нагревают 1 ч при кипении с обратным холодильником. Снова охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 224,3 мг полученного в примере 1В продукта в 5 мл абсолютного бензола а также 154 мкл тиофенола. Сначала перемешивают 1 --ч при комнатной температуре, а затем в течение недели перемешивают при 50-60°С (ТХ-раство- ритель смесь зфира с этилацетатом 4:1).

Реакционную смесь перемешивают со 100 мл воды, отделяют бензольный слой, экстрагируют водный слой трижды по 25 мл эфира, объединенные органические фазы промывают 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и раствор концентрируют в вакууме.

Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией. С помощью смеси эфир:этилацетат 4:1 получают 145 мг (44% оттеор.) ЗЕЕ-формы целевого соединения в виде бесцветного масла.

Разделение на Z- и Е-изомер.ы достигается за счет HP С на Reversed Phase-колонке (Jichrosorb RP 80 10

мКпаиг в качестве материала колонки диаметр колонки 4,6 мм, скорость протекания жидкости 2 мл/мин). С помощью смеси метанол:вода 8:2 в качестве растворителя получают из 65 мг

25482

EZ-смеси 15,6 мг Z-изомера и 28,2 мг Е-изомера целевого соединения, кото- рьш плавится при 126,5-128°С.

ЯМР- Н(СДС1,) :7,77 (т, 2Н); г 7,32 (т, 2Н); 6,37 (s уширенный, IH); 5,49 (т, 2Н); 3,94 (s, ЗН); 3,70 (т, 2Н).

ЯМР- ССметанол-а,) : 148,39; 140,30; 134,82; 134,33; 134,09; 131,23; 10 130,31; 129,40; 127,94; 122,58; 78,58; 78,34; 57,76; 52,59; 45,71; 45,04; 42,79; 41,15; 39,87; 88,90; 30,13; 27,70; 27,21.

Найдено, %: С 75,99; Н 8,40. ,5 Вычислено, %: С 76,07; Н 8,35. С,,Н,0, (410,559) .D 3EZ-(M-Карбокси-бензилиден)- (3 з -окси-З-циклогексил-1 Е- -пропенил)-7б -окси-цис -бицикло 2Q 3.3.7}октан.

Общая формула Н; цикло- гексил.

К раствору 145 мг полученного в примере 1Г продукта в ЗЕг-форме в 25 5 мл метанола добавляют 2 мл 1н раствора едкого натра и перемешивают 2 ч при комнатной температуре (ТХ-раст- воритель эфир:ацетон 9:1). Оставляют на ночь при комнатной температуре, добавляют при перемешивании 2,2 мл 1 Н. соляной кислоты, экстрагируют трижды метиленхлоридом по 10 мл, промывают объединенные 1ети- ленхлоридные растворы 10 мл на,ыщен- ного раствора хлорида натрия ушат 5 над сульфатом натрия и раств сон- центрируют в вакууме.

Получают 106 мг (76% от теор.) целевого соединения в виде бесцветного масла, которое при комнатной

40

температуре медленно отвердевает. (С,С1):7,85 (т, 2Н);

7,37 (та, 2Н); 6,33 (s уширенный, 1Н); 5,46 (ш, 2Н); 3,67 (т, 2Н); г 3,08 (з, ЗН, обмениваемый с Д О).

ЧЛР« (396,582)

Найдено, %: С 75,93; Н 8,15. Вычислено, %: С 73,73; Н 8,13. Это соединение может, например, быть превращено в его натриевую соль

50 (). К раствору 70,2 мг карбок- сисоединения в 5 мл метанола добавляют при перемешивании раствор 29,8 мг гидрокарбоната натрия в 3 мл воды, оставляют на ночь и в течение

55 1 ч нагревают до . Раствор концентрируют в вакууме, к остатку добавляют следующие 10 мл метанола и еще раз концентрируют в вакууме. Высушенный остаток экстрагир шт трижды смотря по обстоятельствам, по 5 мл метанола, метанольный раствор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме.

Получают 70,5 мг (95% от теор.) натриевой соли в форме слегка желто- кристаллов.

Суу;, Na (418,514). ЯОТ- Н (метанол-d 4):6,44 (s уширепный, 1Н); 5,49 (т, 2Н).

Пример 2i ЗЕ-(м-Карбокси- бензили;1;ен)-6р-(3 -окси-3-циклогек- сил-1 Е-пропенил)-7с -окси-iNHc -бициклов 3 . 3, 0 октан.

Общая формула Н; R,,- цикло- гексил.

Из 86 мл полученного в примере 1Г продукта в ЗЕ-форме в 12 мл метанола и 3 мл 1н. раствора едкого натра по аналогии с примером 1 получают 78,5 мг (95% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при- комнатной температуре. Т.пл. 161-164°С. Я№- Н (СДС1э):7,90 (т, 2Н) j 7,43 (m, 2Н); 6,37 (s уширенный, 1Н) 5,51 (m, 2Н)| 3,78 (m, ЗН).

Найдено, %: С 75,98; Н 8,03. С„И,0,. М.В. 396, 532 Вычислено, %: С 75,73j Н 8,13. П р и м е р 3. А, 3.3.-Этиленди- окси-6р- 3 -оксо-3 -(1 -.адамантил)- Г Е-пропенил7-7о.- трет --бз гил-диметил- силилокси-цис-бицикло 3.3.0 октан.

242,6 мг дисперсии гидрида натрия ( в масле) в 20 мл абсолютного толуола вводят во взаимодействие с 1,4 г диметилового эфира 2-окс- -2- (1 -адамантил). этанфосфоновой кислоты в 40 мл абсолютного толуола а также с 1,5 г 3.3-этилeн-диoкcи- -6g -фopмил 7c -- трет-бутил-диметил- силилокси-цис-бициклоСЗ.3.71 октана в 5 мл абсолютного толуола по аналогии с примером 1А. Перемешивают 6ч. и оставляют на ночь в холо,циль нике (ТХ-растворитель эфир:гексан 1:1).

После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир: 4:1 получают 999,1 мг (45% от теор,) целевого соединения. , (486, 778).

Я1Ф- Н (СЛС1 ):6,б1 (т, 2Н) j 3,88 (s, HH)i 3,76 (m, 1Н); 0,88 (s 9Н); 0,03 (s, 6Н).

Диметиловый эфир 2-оксо-2-(1-ада- мантил)-этанфосфоновой кислоты получают следующим образо 1.

К 45 мл высушенного эфира при перемешивании в- атмосфере азота примерно при прикапывают 77,5 мл 15%-ного раствора н-бутиллития в гек- сане и после этого добавляют 10,8 мл диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 50 мл сухого тетраг11а;ро- фурана. Дополнительно перемешивают .15 мин, прикапывают раствор 10,4 г этилового эфира 1-адамантан-карбо- новой кислоты в 50 мл безводного тетрагидрофурана при -75°С и перемешивают дополнительно 3 ч. Выдерживают в течение ночи при О С и затем добавляют 4н. соляной кислоты при О С до рН 4-5. Раствор концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают насыщенным раствором хлорида натрия триэдда по 30 мл. Объединенные промывные воды дополнительно экстраги- руюттрижды этилацетатом по 10 мл и органические фазы объединяют. Сушат над сульфатом натрия и .раствор концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток перегоняют в вакууме, причем получают 10,4 г (72% от теор.) продукта в виде бесцветного масла.

Т„кип. 170-1 7Гс (0, рт.ст.).

ЯМР- Н (СДС1з):3,86 (s,3H); 3,67 (s, ЗН); 3,31 (s, 1Н); ,96 (s, 1Н); 1,94 (m, 15 Н).

Б.. 3 .3-Этилендиокси-6р- 3 S-окси- -3-(1-аДамантил)-1 Е-пропенил -7Ы- -трет -бутил-диметилсилилокси-и,ис -бицикле 3., 3 . О j октан.

По аналогии с примером 1Б, из 422,5 мг продукта примера ЗА в 5 мл метанола и 2,6 мл 0,5М метанольного раствора хлорида церия (Ш), а также 51,3 мг боргидрида натрия после колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир:эфир 2:1 получают, 31 4,1 мг (74% от теор,) целевого соединения и 56,9 мг (13% от теор.) соответствующего 3 R-изомера, который отбрасывают.

, (488,794).

3 S-Изомер:

ЯКР- Н (СДСи:5,50 (т, 211); 3,93 (s, 4Н);3,70 (га, 2Н); 0,93 (s, 9Н); 0,08 (s, 6Н).

(метанол-d,) : 134,88; 130,37; 119,97j 82,05; 80,28; 65,37; 64,76| 58,07; 43,95; 43,10; 42,49;

40,91; 3t,26; 38,29; 37,80; 36,77; 29,58; 26,48; 18,81.

В. 6p-f3S-Окси-З (l -адамантил)- -1 Е-пропенил -7с(,--окси-цис-бицикло З ,3.0 октан-3-он.

Аналогично примеру 1 В, из 314,1 продукта примера ЗБ после колоночной хроматографии с помощью смеси эфир: ацетон 5:1 получают 192,2 мг целево- го соединения в виде белых кристаллов.

Т.пл.: 142-143.5 С (из диизопро- пилового эфира). C,HJ), (330,471).

ЯМР- Н (CflCIj):5,52 (m, 2Н); 3,95 (m, 1Н); 3,53 (m, 1Н).

Г. 3EZ-(м-Метоксикарбонил-бензили ден) 3 5-окси-3-( 1 - адамантил )- -1 Е пропенил -7о1-окси-цис-бицикло

СЗ.3.OJOKTEH.

Общая формула 1 :К., - 5- -адамантил.

По аналогии с примером 1Г к 195,9 мг полученного в примере ЗВ продукта добавляют 2,91 г м-метокси- карбонилбензилтрифенилфосфонийбрсми- да и 1,09 г бис-(Триметилсилил)-амида натрия. После колоночной хроматографии с помощью смеси эфир:ацетон 4:1 получают 114,4 мг указанного соединения (42% от теор.) в виде твердого вещества..

ЛИР- Н (СДС1):7,86 (т, 2Н); 7,36 (т, 2Н); 6,35 (s уширенньй, 1Н) 5,50 (т, 2Н); 3,88 (s, ЗН); 3,80 (га, 211).

Найдено, %: С 78,11; Н 8,21.

,Р, (462,636)

Вычислено, %: С 77,89; Н 8,28.

Д. ЗЕг-(м-Карбокси-бензилиден)- -6 -Сз з-окси-3-(1 -адамантил),-1 Е- -пропенил -7о(.-окси-и,ис -бициклоСЗ . 3 . .0 октан.

Общая формула 1:R Н; 1-ада- мантил.

По аналогии с примером 1Д, из 110,4 мг полученного согласно примеру ЗГ продукта в 10 мл метанола с помощью 3 мл 1н. раствора едкого кат pa получают 79,3 мг указанного соединения (74% от теор.) в виде твердо- го вещества.

ЯМР- H (СДС1,):7,83 (т, 2Н); - .7,37 (т, 2Н) ; (s уширенный, 1Н) 5,48 (га, 2Н); 3,47 (т. 2Н); 3,25 (s, ЗН), обмениваемый с ).

Найдено,%: С 77,83; Н 8,18.

С М.В. 448.609

Вычислено, %: С 77,65; Н 8.09.

II р и м е р 4. Проводя процесс таким же образом, как в примерах 1и используя соответствующие исходны материалы, получают следующие соединения.

А. ЗЕ-(м-Этоксикарбонилбензили- ден)6р(33-окси-3-циклогексил-1 Е- -пропенил)-7с);-окси-цис -бицикло t3 .3 . . OJ октан.

Общая формула 1:R.- С R,- ци логекеил.

Вьпсод 71,6 мг (21% от теор.).

Вычислено, %; С 76,38; Н 8,55.

,Оц (424,586) , Найдено, %: С 76,21; Н 8,43.

Т.пл.: 115-116°С. Н-ЯМР (СВС1з):7,78 (т, 2Н) ; 7,30 (т, 2Н); 6,31 (s уширенный, 1Н 5,48 (т, 2Н); 4,23 (q, 2Н); 3,70 (т 2Н); 1,38 (t).

Б. (м-Пропилоксикарбонил)- -бензилиден -6/3- З З -окси-3 цикло- гексил- 1 Е-пропенил)-7о,-окси-ц.ис- -бициклоГЗ.3.0}октан.

Общая формула Н -С Н ; R - циклогёксил.

Выход 66,9 мг (19% от теор,).

Вычислено, %:,С 76,68; Н 8,73.

С,,НзА (38,613)

Найдено, %: С 76,79; Н 8,64.

Т.пл.: 68-7ГС.

н-ЯМР (CDCl,) :7,78 (т, 2Н); 7,32 (га, 2Н); 6,33 (S уширенный, . 1Н); 5,43 (т, 2Н); 4,23 (t, 2Н); 3,64 (т, 2Н).

Б. Натриевая соль ЗЕ-/м-карбокси- бензилиден/-6р-/3 3 -окси-3-циклогек- сил-Г Е-пропенил/7а.-окси-о.ис -бицик- ло13.3. .на.

Общая формула 1: R - Na; R - циклогёксил.

Выход 69 мг (93% от теор .)

,0, Na 418,514).

Н-ЯМР (метанол-d):6,44 (s уширенный, 1Н); 5,51 (п, 2Н).

Г. ЗЕ-(м-Карбоксибензилиден)- S -окси-3 -(1 -адамантил)-1 Е- -пропенил -7й -окси-цис-бициклоСЗ. .3.0 октан.

Общая формула 1:R - Н; 1-адамантил.

Выход 40,9 мг (56% от теор.). Вычислено,%: С 77,65; Н 8,09.

С.еНг.Он (8,609)

Найдено, %: С 77,79; Н 8, 14.

(метанол-d ) : 7,78 (m, 2Н); 7,37 (m, 2Н); 6,38 (s уширенный, 1Н),; 5,50 (м, 2Н).

Д. ЗЕг-(и-Карбоксибензилиден)- 5 -oKCH-3-(3 i 5 -диметиладаман- тил-1 ) 1 Е-пропенил 7о1 -окси-1ЛКС- -бициклоСЗ.3.0J октан.

Общая формула Н; R,- 3,5- -диме гиладамантил-1 .

Выход 73 мг (84% от теор.)

Вычислено, %: С 78,12; Н 8,46.

), (476,663)

Найдено, %: С 78,34; Н 8,53.

Н-ЯМР (CDCl,): 7,78 (m, 2Н); 7,32 (m, 2Н); 6,30 (s уширенный, 1Н); 5,41 (т, 2Н); 3,86 (s, ЗН); 3,65 (т, 2Н).

Е. ЗЕ-(м-Карбоксибензилиден) -13 5 окси-3- (4 -метилциклогексил)- -1 Е-пропенил -7о(.-окси-1цис-бицикло 3.3.0 6ктан.(

Общая формула 1: R - Н; R - 4-ме- тилциклогексил.

Выход 96,5 мг (78% от теор.)

Вычислено, %: С 76,07; Н 8,35.

,0 (410,559)

Найдено, %: С 76,28; Н 8,46.

Н-ЯМР (CDClj):7,77 (m, 2Н); 7,32 (m, 2Н); 6,34 (s уширенный, 1Н) 5,46 (т, 2Н); 3,88 (s, ЗН); 3,71 (т, 2Н).

Ж. Калиевая соль ЗЕ-(м-карбокси- бензилиден)-6р-(3 S-окси-З -циклогек- сил-1 Е-пропенил)-7о/-окси-4ис-бицикл о СЗ . 3.01октана.

Общая формула К; R цикло- гексял.

Выход 87 мг (72% от теор.).

.К (434,624).

Н-ЯМР (метанол-d):6,44 (s уширенный, 1Н); 5,51 (т, 2Н).

П р и м е р 5. К суспензии 9,16 г натрий-бис-(триметилсилил)-амида в 500 мл абсолютного толуола добавляют, перемешивая, при комнатной температуре и при отсутствии доступа влаги в атмосфере аргона 24,55 г бромистого м -метоксикарбонил-бензллтри- фенилфосфония. Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревают ее до 80-85°С и выдерживают при этой температуре в течение получаса. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют раствор 2,78 г продукта, полученного в соответствии с примером 1В, в 50 мл абсолютного

то.т1уола и 10 каггель тиофенола. Смесь перемешивают вначале 20 ч при комнатной температуре (стадия А), а затем

5 дней при 50-60 0 (стадия В).

Затем реакционную смесь смешивают с 300 мл воды, отделяют толуольную фазу, из водного слоя дважды провоят экстракцию эфиром порциями по

100 мл, высушивают экстракты над

сульфатом натрия и упаривают раствор в вакууме. Дальнейшую обработку остатка проводят таким же образом, как и в примере 1Г.

Выход 3,09 г (75% от теор.). Полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере 1.

Действуют описанным ,образом,, используя в качестве растворителя

перечисленные в табл.1 растворй тели (безво;,ные) и проводят процесс на стадии В при указанных температурах. В результате получают такой же продукт с указанными в таблИ выходами.

Т а б л и ц а 1

Толуол

Толуол 5 Ксилол

Этилбензол

1,2,4-Триме- 0 тилбензол

Тетрагидро- фуран

5 Диметил- сульфоксид.

0

Диметил- формамид

Триамид гекса- метилфосфорной кислоты

5 Диоксин

1,2-Димето- , ксиэтан

60-70 70-80 95-100 50-60

50-60

0-5 50-60 50-60

50-60 50-60

50-60

55 55 51 71

46 35 64 48

71 42

53

П р и м е р 6. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 5, при комнатной температуре на стадии А и ЗО-бО с на стадии В, используя приведенные в табл.2 растворители и

добавку,- т, яо

Таблица 2

Физиологическая активность полученных соединений.

Изучали стимуляцию фермента аде-. нилатциклазы, который каталйз ируют образование из аденозинтрифосфатов. (АТР) циклического 3,З -аденозинмо- нофосфата (С-АМР), так как повышение уровня С-АМР в тромбоцитах снижает агрегацию тромбоцитов.

В табл.4 приведены данные о величине стимуляции аденилатциклазы в тромбоцитах лошадей по сравнению с

Пример. Процесс проводят таким же образом, как в примере 1Г, но используя в качестве исход)ых соединения формулы П, у которых R - циклогексил, R - приведенные в табл.3 значения. В результате полуEZ-1, З-Интер-м-фенилен-2,3,4-три- норкарбациклина

Доза, которая вызывает 3-кратную стимуляцию образования С-АМР из АТР. Из табл.4 видно, что доза, вызы- вающая 3-кратную стимуляцию образования С-АМР, значительно ниже для предлагаемых соединений.

Агрегация тромбоцитов человека, вызьшаемая архидоновий кислотой,

представлена Б табл,5.

Таблица 5

131225482

Продолжение таП.п. 5

Полученные соединения также обладают способностью снижать давление крови (однако в больших дозах, чем это необходимо для предупреждения агрегации тромбоцитов).

В табл.7 показано действие ве- ществ на кровяное давление со слон- тайной гипертонией у самок крыс (измерение через постоянный катетЕф, внутривенное введение испытуемого вещества).

Таблица 7

5,6-дигидро- простациклин0,0051,0

Вещество А 1,90,003

Продолжение табл,

тика пО Следствия снижающей кровяное давление активности после внутривенного введения сверхмаксимальной ги- потензивной дозы (1 мг/кг) наркотизированным пентобарбиталом крысам.

Таблица 9

Вещество

45

Время последей- Половин- ствия лекарства, нов вреснижающего кровяное давление, мин

мя снижениякровяного давления, мин

Проста1ЩКЛИН

По примеру 2

11,0 2,6

5 „89

25,96

Отсюда следует, что продукт по примеру 2 действует примерно в 5 раз дольше, чем простациклин.

Экспериментально также можно показать значительно более продолжительное действие продукта по примеру 2. Для этого вещество в дозе 4,64 мг/кг перорально бводят наркотизированным уретаном крысам и затем определяют время подавления агрегации тромбоцитов ( АДР-агрегация in vivo, параметры измерения: АДР-индуцированное снижение числа тромбоцитов, измеряемое с помощью Technicon Autocounter).

Ниже показано подавление агрегации в различные моменты измерения.

Время после введения, мин

Подавление агрегации.

30

60

150

38 26 22

Таким образом, оральное применение дозы 4,64 мг/кг продукта по при- меру 2 у наркотизированных крыс обуславливает длительное торможение вызванной аденозиндифосфатом тромбопеРедактор М.Циткина Заказ 1971/62

Составитель М.Меркулова

Техред О.Сопко Корректор В.Синицкая

Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

НИИ, тогда как известно, что проста- цнклин при оральном введении неэффективен.

Ниже приведено тормозящее действие испытуемого соединения при внутривенном введении в количестве 1мг/кг, наблюдающееся даже спустя 32,5 мин

после введения.

Торможение, %

Соединение

от максимального значения (через 32,5 мин после введения)

5,5-Дигидропро- стациклин

Соединение А По примеру 1Д По примеру 4А

35,8 26,8 71,0 75,6

25

(R

R - циклогексил)

Как видно, соединения, полученные согласн-о предложенному способу, оказьшают значительно более длительное действие через 32,5 мин после введения по сравнению с известными аналогичными соединениями.