Способ получения производных бензойной кислоты Советский патент 1989 года по МПК C07C67/343 C07D295/18 C07C103/78 C07C69/76 

СМ

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения новых производных бензойной кислоты общей формулы

/ . .

(CH24- t Vi (I) ОВг

R - водород или циклогексил;

RJ - водород или ацетил;

Rj - группа формулы-COOR I R4 С.-Сд-алкил, или R3 труп- па формулы

-со-тя

/

R5

R6

где R - водород или С,-С -алкил;

R - С -С -алкил

или RJ и R вместе - группа-(, где Р - число, равное 4,5 или 6, или Rj - группа формулы- где RT - водород, метил или ацетил,

или R i - группа формулы - Y

где Y - кислород или группа Ж-СН

Цель из:рбретения - разработка способа получения производных бензойной кислоты, обладающих тормозящим действием по отношению к 5-липокси- геназе.

Получаемые продукты представляют собой (если это специально не оговорено) маслянистые жидкости. Н-ЯМР- спектры снимаются при 60 мГц на при- боре WP-60 фирмы Bruker. Химический сдвиг спектроскопических резонансных частот измеряется в массовых долях.

Использующийся раствор н-бутил- лития представляет собой 1,6-моляр- ный раствор н-бутиллития в н-гексане однако, можно использовать и раствор других концентраций и/или растворы с использоранием других растворителей.

Контроль за протеканием реакций осуществляется с помощью тонкослойной хроматографии с использованием готовых пластин HPTLC с силикагелем 60 F 254 фирмы E.Merck, Darmstadt. Использующаяся подвижная фаза обозна чена (DC:...).

Для колоночной хроматографии в качестве неподвижно й фазы используется (если это не оговорено) силикагель

0

5

0

5

О

35

дО

45 ,

JQ се

60 (0,040-0,063 мм) фирмы Macherey- Nagel.

Для высокопроизводительной жидкостной хроматографии в качестве неподвижной фазы используется выпускаемый фирмой Macherey-Nagel силикагель под названием Nucleosil С 18 (Юмкм) Если не оговорено, под петролейным эфиром имеется в виду петролейный эфир с интервалом температуры кипения 50-70°С.

Соотношение компонентов растворителей для всех хроматографическйх исследований указано в частях объем/ /объем.

Пример 1. М.пропиловый эфир 3- (11 -оксиундека-1 , 9 -диин-1 -ил) - бензойной кислоты.

А. 1-Бром-9-(тетрагидро-2 -пира- нилокси) -ион-7- ин,

В раствор из 5,0 г 3-(тетрагидро- 2 -пиранилокси)-1-пропина в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана при (-78)-(70)°С под атмосферой высушенного азота в течение 45 мин по каплям добавляют 22,31 мл раствора н-бутиллития, перемешивают еще 60 мин в охлаждающей ванне и затем добавляют по каплям сначала 16,3 мл 1,6-ди- бромгексана, затем 32 мл абсолютированного триамида гексаметилфосфорной кислоты. Через 5 ч охлаждающую ванну удаляют. Когда реакционная смесь нагревается до , добавляют 75 мл на- сьш1енного раствора хлорида аммония, экстрагируют эфиром и несколько раз промывают экстракт раствором хлорида . аммония, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Из осадка от упаривания высушенного над сульфатом натрия раствора после хроматографии на колонне смесью н-гексана и эфира в соотношении 10:1 получают 8,23 г указанного в J3.aглaвии соединения.

ЯМР- Н (CDCls): 1,16-2,43 (м, 14Н); 3,20-3,50 (м, 2Н); 3,52-4,10 (м, 2Н); 4,61-4,90 (м, 1Н).

Б. 11-(Тетрагидро-2 -пиранилокси)- ундека -1 ,9-диин.

К 1,32 г комплекса ацетиленид лития - этилендиамин прибавляют 7,5 мл абсолютного диметилсульфоксида под атмосферой высушенного азота, перемешивают 30 мин при комнатной температуре. В охлажденную до 8 С смесь при. 8 - 9 С медленно по каплям добавляю 3,01 г полученного в примере (1 А) бромистого.соединения, затем удаляют

охлаждающую баню и перемешивают в течение . 1 ч при комнатной температуре.

Прибавляют 5 мл насьщенногп раствора хлористого аммония, многократно экстрагируют эфиром, промывают объединенные экстракты по два раза насыщенными растворами хлористого аммония шти хлористого натрия и затем сушат над сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме в результате хроматографии на колонне остатка смесью петролейного эфира и эфира в соотношении 1:1 получают 2,34 г указанного соединения формулы (I),

ЯМР- Н (СОСЬ): 1,10-1,73 (м, 14Н); 1,74-1,99 (t, 1Н); 2,01-2,47 (м, 4Н);. 3,40-4,10 (м, 2Н); 4,11-4,33 (м, 2Н); 4,67-4,87 (м, 1Н).

В. Сложный н-пропиловый эфир 3- .11 -(тетрагиДро-2 -пиранилокси)- ундека-1 ,9 -диин-1 -ил}-бензойной кислоты.

К 2,67 г йодбензоилхлорида приливают 2 мл н-пропанола и выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем раствор подают на фритту, покрытую слоем силикагеля 60 (0,063-0,200 мм) и

элюируют смесью петролейный эфир:эти- Q и оставляют в холодильнике. При этом ловый эфир 8:1. Элюат концентрируют образуется.6,45 г соединения формулы

в вакууме, созданном масляным насосом. Получают 1,89 г сложного н-про- пилового эфира 3-йодбензойной кислоты.

ЯМР-- Н tCDCls): 0,87-1,23 (м, ЗН) ; 1,50-2,10 (м, 2Н); 4,10-4,40 (м, 2Н); 6,93-8,37 (м. 4Н).

1,92 г этого эфира и 1,50 г продукта примера Б растворяют в 10 мл абсолютированного триэтиламина и добавляют 0,057 г йодида меди (I) и 0,126 г хлорида бис-Стрифенилфос- фин)-палладия (II).

После осуществления взаимодейст35

40

(I) В виде белых кристаллов, которые плавятся при 97-99 С.

ЯМР- Н (СВС1з): 3,35 (S, ЗН); 6,90-7,87 (м, 5Н).

Б. 3-(11 -Оксиундека-1 ,9 -диин- 1 -ил)-Ы-метилбензогидроксамовая кислота.

0,17 г ундека-2,10-диин-1-ола, 0,287 г З-йод-Ы-метилбензогидрокса- мовой кислоты, 0,015 г хлорида бис- (трифенилфосфин)-палладия (II) и 0,004 г йодида меди (I) подвергают реакции аналогично примеру 1В. В

4-сульфоната. В течение 2 ч при температуре ванны 55 С перемешивают при пропускании высушенного азота. Затем выпаривают под вакуумом. Из остатка после хроматографии на колонне смесью петролейного эфира и эфира в соотношении 2:1 получают 0,746 г соединения формулы (I).

ЯМР- Н (СВС1з): 0,80-1,20 (м, ЗН); 1,27-2,60 (м, 1Н); 3,93-4,40 (м, 4Н);. 7,10-8,03 (м, 4Н).

Пример 2. 3-(11 -Оксиунде- ка-Г ,9 -диин-1 -ил)-Н-метш1бензогид- роксамовая кислота.

А. З-Йод-Н-метилбензогидроксамо- вая кислота.

8,39 г 3-йодбензоилхлорида раство-. ряют в смеси из 30 мл тетрагидрофура- на и 15 мл воды и при перемешивании при порциями прибавляют 2,22 г N-метилгидроксиламина. Дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 3 ч. Затем много- кратно экстрагируют эфиром. Экстракт дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:2

и оставляют в холодильнике. При этом образуется.6,45 г соединения формулы

(I) В виде белых кристаллов, которые плавятся при 97-99 С.

ЯМР- Н (СВС1з): 3,35 (S, ЗН); 6,90-7,87 (м, 5Н).

Б. 3-(11 -Оксиундека-1 ,9 -диин- 1 -ил)-Ы-метилбензогидроксамовая кислота.

0,17 г ундека-2,10-диин-1-ола, 0,287 г З-йод-Ы-метилбензогидрокса- мовой кислоты, 0,015 г хлорида бис- (трифенилфосфин)-палладия (II) и 0,004 г йодида меди (I) подвергают реакции аналогично примеру 1В. В

ВИЯ смесь разбавляют этиловым эфиром, j- результате очистки сырого продукта

фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток обогащают на хро- матографической колонке со смесью и-ге к сан: эфир 3:1, причем п олучают 2,18 г соединения формулы (I).

ЯМР- Н (CDClj): 0,70-1,23 (м, ЗН); 1,23-2,56 (м, 20Н); 3,20-4,40 (м, 6Н); 4,56-4,93 (м, 1Н); 7,07-8,07 (м, 4Н).

Г. н-Пропиловый эфир 3-(11 -гид- роксиундека-1 ,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты.

В раствор 1,00 г полученного в примере 1В соединения в 20 мл метанола добавляют 0,066 г пиридинийтолуол50

55

посредством HPLC с применением смес метанола, воды, тетрагидрофурана и фосфатного буфера в соотношении 65: :35:5:2, имеющей рН 5, в качестве элюента получают 0,23 г соединения формулы (I) в виде воскообразной массы.

ЯМР- H (DMSO-dJ: 1,27-1,85 (м, 8Н); 2,00-2,57 (м, 4Н); 3,20 (S ЗН); 3,87-4,13 (м, 2Н); 4,73-5,00 (t 1Н); 7,17-7,57 (м, 4Н); 9,80 (S, 1Н

Пример 3. Пиперидид-З- СМ оксиундека-1 . ,9 -диин-1 -Ш1)-бензой яой кислоты.

0

5

посредством HPLC с применением смеси метанола, воды, тетрагидрофурана и фосфатного буфера в соотношении 65: :35:5:2, имеющей рН 5, в качестве элюента получают 0,23 г соединения формулы (I) в виде воскообразной массы.

ЯМР- H (DMSO-dJ: 1,27-1,85 (м, 8Н); 2,00-2,57 (м, 4Н); 3,20 (S, ЗН); 3,87-4,13 (м, 2Н); 4,73-5,00 (t, 1Н); 7,17-7,57 (м, 4Н); 9,80 (S, 1Н).

Пример 3. Пиперидид-З- СМ - оксиундека-1 . ,9 -диин-1 -Ш1)-бензой- яой кислоты.

51450734

А. Пиперидид-3-йодбензойной кислоты.

0,90 г 3-йодбензоилхлорида прикапывают при перемешивании и охлаждении в ледяной бане к 6,8 мл пиперидина.. Оставляют на 3 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме и хрома- тографируют остаток на силикагеле 60 (0,063-0,200 мм) смесью петролейного эфира и эфира в соотношении 1:1. Получают 0,97 г соединения формулы (I). ЯМР -Т1 (CDClj): 1,40-1,80 (м, 6Н);

10

Данный продукт можно также получить отщепления тетрагидропи- ральной группы от полученного в примере 1Б вещества,

Б. Сложньп этиловый эфир 3-(1l - оксиундека-l ,9 -диин-l -ил)-бензойной кислоты.

По аналогии с примером 1В подвергают реакции 0,205 г ундека-2,10-ди- ин-1-ола и 0,345 г сложного этилового эфира 3-йодбензойной кислоты при каталитическом действии 0,018 г хлори-

3,20-3,70 (м, 4Н)J 6,85-7,73 (м, 4Н) . да бис-(трифенилфосфин)-палладия (11) . Б. Пиперидид-3-(11 -оксиундека- и 0,005 г йодида меди (I). После хро- 1,9 -диин-1-ил)-бензойной кислоты.

По аналогии с примером 1В подверг гают реакции 0,12 г ундека-2,10-диин- 1-ола, 0,23 г пиперидида 3-йодбёнзой- ной кислоты, 0,01.1 г хлорида бис-(трифенилфосфин) палладия (II) и 0,003 г йодида меди (I).. Путем хроматографии на колонне сьфого продукта смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:3 получают 0,198 г соединения формулы (1) .

20

25

ЯМР- Н (CDClj): 1,23-1,90 (м, 15Н); 2,03-2,57 (м, 4Н); 3,17-3,80 (м, 4Н); 4,07-4,30 (м, 2Н); 7,07-7,43 (м, 4Н). V Пример 4. Этиловый эфир 3- -(11 -оксиундека-1 , 9 -диин-1-ил)-бен- /зойной кислоты.

А. Ундека-2,10-ДИИН-1-ОЛ. К 3,24 г дека-1,9-диина в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана при

матографии на колонне смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:1 получают 0,315 г соединения формулы (I).

ЯМР- Н (СВС1з): 1,10-1,80 (м, 12Н); 2,00-2,60 (м, 4Н); 4,03-4,50 (м, 4Н); 7,03-8,00 (м, 4Н). .

Пример 5. Ы,К-Диметиламид 3-(11 -оксиундека-1 ,9 -диин-1 -ил)- бензойной кислоты.

А. N,N-Димeтилaмид- 3- 11 -(тетра- гидро-2 -пиранш1Окси)-ундека-1 ,9- диин-1 -ил -бензойной кислоты.

1,581 г Ы,Н-диметиламида-3-йодбен- зойной кислоты (полученного иэ 3-йодбензоилхлорида и диметиламина по аналогии с примером ЗА) и 1,427 г продукта из примера 1Б растворяют в 7,2 мл абсолютного триэтиламина и прибавляют 0,054 г йодида меди (I), а также 0,121 г хлорида бис-(трифе1,581 г Ы,Н-диметиламида-3-йодбен- зойной кислоты (полученного иэ 3-йодбензоилхлорида и диметиламина по аналогии с примером ЗА) и 1,427 г продукта из примера 1Б растворяют в 7,2 мл абсолютного триэтиламина и прибавляют 0,054 г йодида меди (I), а также 0,121 г хлорида бис-(трифе-40 С при перемешивании под потоком 35 нилфосфин)-палладия (II). DC : петровысушенного азота в течение часа по каплям прибавляют 59,4 мл раствора н-бутиллития, дополнительно перемешивают в течение 1 ч и при этом повышают температуру до 0°С, добавляют 6,00 г параформальдегида и нагревают до температурной флегмы. DC : смесь петролейного эфира и.эфира в соотношении 3:2. После окончания реакции

ЯМР- Н (CDClj): 1,27-1,39 (м, 14Н);

разлагают насьш5енным раствором хло- 45 2,03-2,60 (м, 4Н); 3,03 (м, 6Н); ристого аммония и многократно экстра- 3,23-4,03 (м, 2Н) ; 4,03-4,13 (м, 2Н); гируют эфиром. Эфирные фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Маслянистьтй остаток очищают путем хроматографии на колонне смесью 50 петролейного эфира и эфира в соотношении 3:2. При этом образуется 8,27 г соединения формулы (1) в жидком виде, которое в холодильнике постепенно застывает и затем имеет точку плавле- 55 толуол-4-сульфоната после хроматогра- ния . Фи на колонне смесью петролейного,

ЯМР- Н (CDClj): 1,27-1,80 (м, 9Н); эфира и этилацетата-в соотношении 3:4 1,85-2,00 (t, 1Н): 2,00-2,40 (м,4Н); получают 0,571 г соединения форму- 4,10-4,30 (t, 2Н). . . лы (I).

4,60-4,90 (м, 1Н); 7,04-7,47 (м, 4Н). Б. Н,К-Диметиламид-3-(11 -оксиундека- ,9 -диин-1-ил)-бензойной кислоты .

Действуют по аналогии с примером 1Г. Из 0,824 г продукта из примера 5 в 20 мл этанола и 0,055 г пиридиний

Данный продукт можно также получить отщепления тетрагидропи- ральной группы от полученного в примере 1Б вещества,

Б. Сложньп этиловый эфир 3-(1l - оксиундека-l ,9 -диин-l -ил)-бензойной кислоты.

По аналогии с примером 1В подвергают реакции 0,205 г ундека-2,10-ди- ин-1-ола и 0,345 г сложного этилового эфира 3-йодбензойной кислоты при каталитическом действии 0,018 г хлори-

да бис-(трифенилфосфин)-палладия (11) и 0,005 г йодида меди (I). После хро-

да бис-(трифенилфосфин)-палладия (11) и 0,005 г йодида меди (I). После хро-

0

5

матографии на колонне смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:1 получают 0,315 г соединения формулы (I).

ЯМР- Н (СВС1з): 1,10-1,80 (м, 12Н); 2,00-2,60 (м, 4Н); 4,03-4,50 (м, 4Н); 7,03-8,00 (м, 4Н). .

Пример 5. Ы,К-Диметиламид 3-(11 -оксиундека-1 ,9 -диин-1 -ил)- бензойной кислоты.

А. N,N-Димeтилaмид- 3- 11 -(тетра- гидро-2 -пиранш1Окси)-ундека-1 ,9- диин-1 -ил -бензойной кислоты.

1,581 г Ы,Н-диметиламида-3-йодбен- зойной кислоты (полученного иэ 3-йодбензоилхлорида и диметиламина по аналогии с примером ЗА) и 1,427 г продукта из примера 1Б растворяют в 7,2 мл абсолютного триэтиламина и прибавляют 0,054 г йодида меди (I), а также 0,121 г хлорида бис-(трифе35 нилфосфин)-палладия (II). DC : петро

лейный эфир : этилацетат 3:4. После окончания реакции разбавляют эфиром, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на колонне смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 3:4. Получают 1,93 г соединения формулы (I).

ЯМР- Н (CDClj): 1,27-1,39 (м, 14Н);

2,03-2,60 (м, 4Н); 3,03 (м, 6Н); 3,23-4,03 (м, 2Н) ; 4,03-4,13 (м, 2Н); толуол-4-сульфоната после хроматогра- Фи на колонне смесью петролейного,

2,03-2,60 (м, 4Н); 3,03 (м, 6Н); 3,23-4,03 (м, 2Н) ; 4,03-4,13 (м, 2Н); толуол-4-сульфоната после хроматогра- Фи на колонне смесью петролейного,

4,60-4,90 (м, 1Н); 7,04-7,47 (м, 4Н). Б. Н,К-Диметиламид-3-(11 -оксиундека- ,9 -диин-1-ил)-бензойной кислоты .

Действуют по аналогии с примером 1Г. Из 0,824 г продукта из примера 5 в 20 мл этанола и 0,055 г пиридиний714507348

ЯМР- Н (CDClj): 1,30-1,93 (м, 8Н) ; Пример 7. Действуют анало- 2,04-2,60 (м, 4Н); 3,02 (S, 6Н) ; гично примерам 1-6 и из соответствую- 4,04-4,37 (м, 2Н); 7,10-7,51 (м, 4Н). щих исходных материалов получают слеПример 6. А. 13,42 г дека- дующие соединения.

1,9-диина растворяют в 200 мл абсо- А. Амид 3-(П -оксиундека-Г ,9 диин-l -ил)-Н-метил-П-метоксибензой- ной кислоты. Выход 71% от теории), ЯМР- Н (CDC1}): 1,33-1,85 (м, 9Н);

лютного тетрагидрофурана, В охлажден- ньй до температуры (-78)-(-70) С раствор добавляют в течение 1 ч по

каплям 32 мл раствора н-бутиллития, ю 2,00-2,60 (м, 4Н) ; 3,27 (S, ЗН); перемешивают еще 60 мин в охлаждающей бане и затем в течение 15 мин прибавляют по каплям к полученному таким путем раствору монолитиевого соединения дека-1,9-диина раствор 7,4 мл циклогексилальдегида в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, В течение 5 ч дают нагреться до и затем разлагают насыщенным раствором .хлористого аммония в объеме 50 мл, Смесь экстрагируют эфиром, экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатрм натрия и выпаривают. После хроматографии на колонне остатка смесью петролейного эфира и эфира в соотношении 3:1 получают 7,22 г 1-цикло- гексилундека-2,10-диин-1-ола,

ЯМР- Н (CDClj): 0,75-2,40 (м, 25Н); (м, 1Н); 6,83-7,53 (м, 4Н), 3,90-4,20 (м, 1W),30 Д, 3-(11 -Оксиундека-l ,9 -диинБ, По аналогии с примером 1В в 1 -ил)-бензойной кислоты- Ы,Н-ди-(н- присутствии хлорида бис-(трифенил- фосфин)-палладия (II), йодида меди. (I) и триэтиламина его подвергают реакции

с соответствующими производными . 35 6,83-7,40 (м, 4Н), 3-йодбензойной кислоты и таким путем Е, 3-(11 -Оксиундека-l ,9 -диин1 -ил)-бензойной кислоты-(N-метил- -М-ацетокси)-амид, Выход 7.3,1% от теории, 51МР- Н (CDClj): 1,35-1,80 40 (м, 9Н); 1,93 (S, ЗН); 1,90-2,53 (м, 4Н); 3,25 (S, ЗН); 3,93-4,23 (м, 2Н); 6,95-7,40 (м, 4Н),

И, Н-Прошшамид-3-(11 -оксиундека- l ,9 -диин-l -ил)-бензойной кислоты, 45 Выход 86,5% от теории, ЯМР- Н (CDClj): 0,70-2,53 (м, 17Н); 3,11-3,51 (м, 2Н); 3,92-4,20 (м, 2Н); 5,51-6,13 (м, 1Н); 6,90-7,61 (м, 4Н),

3, 3-(11 -Оксиундека-1 ,9 -диин- QQ l -ил)-бензойной кислоты- М,Ы-ди3,47 (S, ЗН); 4,00-4,30 (м, 2Н); 6,93-7,60 (м, 4Н),

Б, Пирролидид 3-(11 -оксиундека- 1 ,9 -диин-7.3 -ил)-бензойной кислоты,

15 Выход, 62,5% от теории, ЯМР- Н (СВС1з): 1,33-,50 (м, 17Н); 3,15-3,70 (м, 4Н); 4,07-4,23 (м, 2Н); 7,10-7,47 (м,4Н), В, N-C3-(11 -оксиундека-1 ,9 -диин-l -ил)-бензоил -гексаметиленимин,

20 Выход 66,6 от теории, ЯМР- н (СВС1з): 1,33-1,95 (м, 17Н); 2,00-2,50 (м, 4Н); 3,10-3,70 (м, 4Н); 4,05-4,20 (м,2Н); 6,95-7,30 (м, 4Н),

Г, Н-пентиламид 3-(11 -оксиундека25 1 ,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты. Выход 87,2% от теории, ЯМР- Н (CDCb) : 0,63-.2,53 (м, 21Н); 3,07-3,53 (м, 2Н); 3,93-4,13 (м, 2Н); 5,60-6,11

пропил) -амид. Выход 89,6% от теории, ЯМР- Н (CDCli): 0,41-2,63 (м, 22Н); 2,73-3,60 (м, 4Н); 3,93-4,27 (м, 2Н);

получают следующие соединения,

i) Морфолид 3-(11 -циклогексил- 11 .-оксиундека-1 ,9 -диин-1 -ил)- бензойной кислоты. Выход 69,6% от теории, ЯМР- н (CDCl-j): 0,87-2,07 (м, 20Н); 2,,60 (м, 4Н); 3,35- 3,87 (м, 8Н); 3,90-4,23 (м, 4Н); 7,07-7,43 (м,4Н).,

ii) 3-(11 -Циклогексил-11 -оксиундека-1 ,9 -диин-1 -ил)-К-метилбен- зогидроксамовой кислоты, - Выход 52,5% от теории, ЯМР- Н (CDClj): 0,75-2,05 (м, 20Н); 2,05-2,60 (м, 4Н); 3,33 (S, ЗН); 3,93-4,20-(м, 1Н); 7,13-7,57 (м, 4Н),

iii) 3-(11 -Циклогексил-11 -оксиундека-1 ,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты-(N -метил)-пиперазид. Выход gg 61,3% от теории, ЯМР- н (СВС1з): 0,90-2,03 (м, 2,05-2,53 (м, 11Н); 3,30-3,73 (м, 4Н); 3,87-4,15 (м, 1Н); 7,05-7,37 (м, 4Н),

(изопропил)-амид. Выход 82,9% от теории, ЯМР- н (СОС1з): 1,16-2,51 (м, 24Н); 3,37-3,73 (м, 2Н); 3,93- 4,17 (м, 2Н); 6,83-7,27 (м, 4Н). Пример 8, А, Растворяют 1,0 г продукта из примера 7 в смеси из 10 мл абсолютного тетрагидрофура- на и 1,13 мл пиридина и затем в условиях охлаждения ледяной водой по кап2,00-2,60 (м, 4Н) ; 3,27 (S, ЗН);

(м, 1Н); 6,83-7,53 (м, 4Н), Д, 3-(11 -Оксиундека-l ,9 -диин3,47 (S, ЗН); 4,00-4,30 (м, 2Н); 6,93-7,60 (м, 4Н),

Б, Пирролидид 3-(11 -оксиундека- 1 ,9 -диин-7.3 -ил)-бензойной кислоты,

Выход, 62,5% от теории, ЯМР- Н (СВС1з): 1,33-,50 (м, 17Н); 3,15-3,70 (м, 4Н); 4,07-4,23 (м, 2Н); 7,10-7,47 (м,4Н), В, N-C3-(11 -оксиундека-1 ,9 -диин-l -ил)-бензоил -гексаметиленимин,

Выход 66,6 от теории, ЯМР- н (СВС1з): 1,33-1,95 (м, 17Н); 2,00-2,50 (м, 4Н); 3,10-3,70 (м, 4Н); 4,05-4,20 (м,2Н); 6,95-7,30 (м, 4Н),

Г, Н-пентиламид 3-(11 -оксиундека1 ,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты. Выход 87,2% от теории, ЯМР- Н (CDCb) : 0,63-.2,53 (м, 21Н); 3,07-3,53 (м, 2Н); 3,93-4,13 (м, 2Н); 5,60-6,11

1 -ил)-бензойной кислоты- Ы,Н-ди-(н-

пропил) -амид. Выход 89,6% от теории, ЯМР- Н (CDCli): 0,41-2,63 (м, 22Н); 2,73-3,60 (м, 4Н); 3,93-4,27 (м, 2Н);

3, 3-(11 -Оксиундека-1 ,9 -диин- l -ил)-бензойной кислоты- М,Ы-ди(изопропил)-амид. Выход 82,9% от теории, ЯМР- н (СОС1з): 1,16-2,51 (м, 24Н); 3,37-3,73 (м, 2Н); 3,93- 4,17 (м, 2Н); 6,83-7,27 (м, 4Н). Пример 8, А, Растворяют 1,0 г продукта из примера 7 в смеси из 10 мл абсолютного тетрагидрофура- на и 1,13 мл пиридина и затем в условиях охлаждения ледяной водой по каплям добавляют 1,06 мл уксусного ангидрида. После этого дают нагреться до комнатной температуры. Через 20 ч вьтаривают в вакууме и остаток очищают путем хроматографии на колонне смесью эфира и петролейного эфира в соотношении 2:1. Получают 0,968 г н-пентиламида 3-(11 -ацетоксиундека- 1 ,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты в виде белых кристаллов с температурой плавления 52°С.

ЯМР- Н (СВС1з):.0,67-1,93 (м, 17Н); 2,06 (S, ЗН); 1,98-2,67 (м, 4Н); 3,11-3,56 (м, 2Н); 4,43-4,67 (м, 2Н)5 5,80-6,27 (м, 1Н); 6,93- 7,67 (м, 4Н).

Б, Действуют как в примере 8А, но берут продукты примеров 7Д и 7Е и получают следующие соединения.

i) Г(N,iN-ди-(н-пpoпил) -амид-3- (11 -ацетоксиундека-1 ,9 -диин-1 - ил)-бензойной кислоты. Выход 90,0% от теории. ЯМР- Н (СВС1э): 0,43- 2,51 (м, 2.2Н); 2,09 (S, ЗН); 2,73- 3,47 (м, 4Н); 4,33-4,59 (м, 2Н); 6,83-7,27 (м, 4Н)«

ii) (Ы-Метил-М-ацетокси)-амид-З- (11 -ацетоксиундека-1 ,9 -диин-1 - ил)-бензойной кислоты. Выход 87,3% от теории. (CDCl): 1,30- 1,75 (м, 8Н); 1,97 (S, ЗН); 2,03 (S, ЗН); 2,0-2,5 (м, 4Н); 3,33 (S, ЗН); 4,5-4,65 (м, 2Н); 7,13-7,47 (м, 4Н).

П р и м е р .9. N,N-димeтилaмид- ;3-(11 -оксиундека-1 ,9 -диин-1 -ил)- бензойнрй кислоты.

Процесс проводят аналогично примеру 5А, но вместо бис-(трифенилфос- фин)-палладий (II) хлорида используют 0,135 г бис-(трифенилфосфин)-палладий (II-) ацетата, получая в результате такой же -продукт, как и в примере 5Aj с выходом 1,797 г. От этого продукта аналогично примеру 5А отщепляют тетрагидропиранил-2-группу. При этом образуется 1,225 г целевого соединения.

П р и, м е р 10. Пиперидид-3-(11 оксиундека-1 ,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты.

в условиях примера 1В проводят реакцию между 0,33 г ундека-2,10- диин-1-ола и 0,63 г пиперидида бензойной кислоты в присутствии 0,093 г тетракис-(трифенилфосфин) палладия и 0,011 г йодистой меди (I) Полученный сырой продукт подвергают очистке с помощью колоночной хрома

5

0

5

0

5

0

5

0

5

тографии, используя в качестве подвижной фазы смесь н-гексана и эфира Б- соотношении 1:3. В результате получают 0,5 г целевого соединения, характеристики Н-ЯМР-спектра которого совпадают с характеристиками продукта в соответствии с примером ЗБ.

Для определения тормозящего действия на 5-липоксигеназу in vitro выращивались базофильные лейкемические лейкоциты крыс. После достижения кон- . центрации клеток примерно 10 клеток на 1 мл в 400 г питательной среды их отделяли путем центрифугирования. Остаток суспендировали в 50 мМ буферном растворе фосфата калия с рН 7,4, получая в результате суспензию с концентрацией клеток 1,5 10 клеток на 1 мл.

По 1 мл приготовленной, таким образом суспензии смешивали с индомета- дином (10 мкМ).и хлористым кальцием (2 мМ) и вьщерживапи в течение 5 мин при комнатной температуре в присутствии или отсутствии одного из испытуемых ,соединений с меченной радиоакт ; тивным изотопом арахидоновой кислотой и ионофором кальция А 23 187. После подкисления до рН 5 образующиеся под действием 5-липок-сигеназы метаболиты арахидоновой кислоты экстрагировали этилацетатом и разделяли с помощью тонкослойной хроматограции, используя подходящую для лейкотриенов подвижную фазу.

Распределение радиоактивности по отдельным метаболитам определяли с помощью тонкослойного сцинтиллогра- фа. Процентное отношение количеств образ тощихся под действием 5-липо кси- геназы продуктов (5-НЕТЕ и LTBJ к количеству или концентрации суммарной радиоактивности соответственно испытуемого соединения формулы (I) дает величину ICj-j (т.е. J, концентрацию,при которой происходит 50%-ное торможение действия 5 лйпоксигеназы),

Значения 1C fo для соединений, полученных по указанным примерам, даны .в . таблице.

Воздействие испытуемых йеществ на активность циклооксигеназ исследовали с помощью микросом семенного пузырька овец, суспендированных в буфере фосфата калия (50 ммоль), рН 7,0 в присутствии 2,2 -азино-ди- 3-этил- бензотиазолинсульфоновой кислоты-(6) путем инк гбирования с испытуемым

веществом и арахидоновой кислотой и фотометрического измерения при 420 нм При этом было обнаружено, что значения для торможения циклооксиге- ваз более чем в 50 раз, частично более чем в 400 pas превьшает значения 1C50 для торможения 5-липоксигеназ, т.е. что испытуемые вещества вызывают весьма специфическим образом лишь торможение активности липоксигеназ. На основе данного благоприятного воздействия на метаболизацию ненасыщенных жирных поликислот, в частност тормозящего воздействия на образова- ние метаболитов арахидоновой кислоты 5-липоксигеназ, например 5-оксиперок сиэйкозатетраеновой кислоты (5 НРЕТЕ) 5-окси0йкозатетраеновой кислоты (5-НЕТЕ) или SRS-A, новые производны бензойной кислоты формулы I вызывают в организме человека или млекопитающих многочисленные ценные физиологические эффекты, например противоаллергические, антианафилактические, противовоспалительные, противоастма- тические, понижающие кровяное давление и стимулирующие кровоток (коронарное и церебральное кровообращение) , уменьшение агрегации лейкоцитов или образования лейкоцитарных тромбов и т.д. Так как новые соединения формулы I являются в химическом и метаболическом отношении достаточно стабильными и стойкими: при хранении для терапевтического применения,то они пригодны для применения в качестве лекарственных средств, например как противоаллергические, антианафилактические, противовоспалительные, противоастматические, противогипер- тонические, противотромботические средства, средства для профилактики или терапии ишемического инфаркта миокарда, нарушений коронарных и/или церебральных артерий и т.д.

Получаемые новые производные бензойной кислоты обладают низкой токсичностью, которая проявляется лишь при применении гораздо большей дозы, чем лечебная или профилакти еская. Поэтому их можно давать человеку или животному как таковые или в подходящей фармацевтической форме, которая содержит в качестве активного веще- ства одно или несколько соединений формулы I.Предписанное пациенту количество активного вещества меняется в зависимости, например, от веса па

5 о о

0 5

5

циента, способа применения, показания и степени тяжести заболевания. . С учетом этих факторов содержание активного вещества на разовую дозу составляет в основном 0,01-50 мг, а именно в лекарственных формах для парентерального применения 0,01 - 10 мг, в лекарственных формах для орального или ректдльного применения О,1-50 мг.

Лекарственные средства для парентерального применений могут представлять собоййКак растворы, так и суспензии, но могут также применяться и легко реконституируемые сухие препараты.

Вполне пригодными формами npiiMe- нения являются также распылители для внутриносового или орального применения или введения веществ через бронхи.

Для многих случаев применения в профилактических или терапевтических целях целесообразно использов.ать также применяемые орально лекарственные формы соединений формулы I, например таблетки, драже, капсулы, грануляты, капли и соки или сиропы, а также свечи и лекарственные формы, применяемые через кожу (например, пластыри, содержащие активные вещества в растворенном виде, при известных обстоятельствах с добавлением средств, стимулирующих проникновение через кожу, или т.п.). Эти лекарственные формы, применяемые орально, ректально или через кожу, предпочтительно изготовляются так, чтобы активное вещество вьщелялось из них замедленно с тем, чтобы таким образом в течение длительного периода (например, 24 ч) обеспечить равномерное снабжение пациента активным веществом.

Все указанные лекарственные формы сами по себе известны, и так как соединения формулы I являются химически весьма стабильными, их введение в эти лекарственные формы не представляет для специалиста никаких проблем. При изготовлении этих лекарственных средств следует подходить с особой точностью к выбору вспомогательных материалов, т.е. веществ- носителей, красящих веществ, веществ, корригирующих неприятный вкус лекарства, связывающих веществ, средств взрьшания таблеток и так далее, и в особенности при изготовлении лекар- ственных форм, применяемых паренте13145

рально, следует обращать внимание на стерильность и, если они находятся в жидком виде, на изотопию.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые производные бензойной кислоты, химически и метаболически достаточно стабильные для терапевтического применения и

оказывающие специфическое тормозящее дия (II) или тетракис-(трифенилфос- действие по отношению к 5-липоксиге- фин)-палладия, .взятого в количестве

0,02-0,04 моль на 1 моль соединения формулы II, и йодида меди (I), взятого в количестве 0,02-0,05 моль 15 на 1 моль соединения формулы II с образованием в результате соединения

назе.

Формула изобретения.

Способ получения производных бензойной кислоты общей формулы

формулы

O-CH с-(снг)б-с C-CH-RI

РЗО г

(I)

где Rf - водород или циклогексил, RJ - водород или ацетил; Rj - группа формулы - COOR

где R4 - С Сз-алкил /

/RS

или RS - группа формулы -CO-T v,.

Нб

где Rj - водород или С -С -алкил;

R - С-,-С - алкил

или RjHR вместе - группа - (СН2)р где Р - число, равное 4,5 или 6,

CHi

или Rj группа формулы-СО OR

где RT водород, метил или ацетил,

/

или Rj - группа формулы-CQ-Nf Y

25

30

Л

35

40

1Где Y - кислород или группа отличающийся тем, что соединение формулы (CH2)6-C C-CH-Ri.

(II) 45

где RI имеет указанное значение;. RJ. - водород или тетрагидропиранил-2-группа,

подвергают при комнатной температуре взаимодействию с соединением, формулы

ВНИИПИ Заказ 6981/58 Тираж 370

Произв..-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

4

14

где ЕЭ имеет указанное значение,

Rg-бром или йод,

в присутствии находящегося при температуре реакции в жидком состоянии йторичного или третичного амина, коплексного палладиевого катализатора из V pynnu, состоящей из хлорида или ацетата бис-(трифенилфосфин)-паллаформулы

20

CHC-CCH VC C-CH-RI

ORg

25

30

где R,,R,2иRg имеют указанные зНа чения,

которое затем путем отщепления остатка Rg (если он не означает водород) и при желании введения ацетила (в значении остатка R) переводят в соединение формулы I.

Подписное