СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13,14-ДИГИДРО-17-ФЕНИЛЬНОГО АНАЛОГА PGF ИЛИ ПГЕ*002 Российский патент 1997 года по МПК C07C405/00 

Изобретение относится к получению некоторых аналогов 13,14-дигидропростагландина и особенно 13,14-дигидро-17-фенилтринор аналогов простагландинов Е и F. Аналоги 17-фенил PGF, в частности, как было обнаружено ранее обладают активностью по снижению глазного давления при минимальном раздражении глаза и гиперемии конъюнктивы.

Было обнаружено, что производные простагландина представляют большой интерес в качестве агентов для снижения внутриглазного давления, см. например, патенты США N 4599353 (Bito), ЕР N 87103714,9 (Bito), EP N 344235 (Stjernschantz) и ЕР N 364417 (Stjernschantz). В плане практической полезности некоторых простагландинов и их производных, как подходящих препаратов для лечения глаукомы или повышенного глазного давления, лимитирующим фактором является их способность вызывать поверхностное раздражение и расширение сосудов (вазодиляцию) конъюнктивы. Более того, возможно, что простагландины оказывают раздражающее действие на сенсорные нервы роговицы. Эти локальные побочные эффекты возникают в глазу уже при очень малых количествах вводимого простангландина т.е. уже при дозах, которые ниже тех, которые желательны для достижения максимального снижения давления. Было, например, обнаружено, что по этой причине невозможно в клиниках использовать PGF_2α 1-изопропиловый сложный эфир в количестве, которое обеспечивает максимальное снижение давления. Простагландины, будучи природными физиологически активными веществами, являются весьма сильными с фармакологической точки зрения и действуют как на сенсорные нервы, так и на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов. Так как воздействие, вызываемое приемом PGF_2α и его сложных эфиров на глаза включает, кроме снижения давления, также и раздражение и гиперемию (увеличенный поток крови), применяемые в клинической практике дозы должны быть очень низкими. Ощущения раздражения, вызываемые применением PGF_2α или его сложных эфиров, состоят главным образом в ощущении песка или какого-либо чужеродного тела в глазах, что обычно сопровождается повышенной слезоточивостью.

Мы обнаружили, как указано в патентной заявке РСТ W090/02553, что решением обсуждающейся проблемы является применение некоторых производных простагландинов для лечения глаукомы или повышенного глазного давления. В этих производных омега цепь модифицирована в основном за счет содержания ароматического кольца. Было обнаружено, что среди соединений, раскрытых в этой патентной заявке, 13,14-дигидро PGF аналоги и особенно аналоги 13,14-дигидро-17-фенилтринор PGF_2α обладают высокой селективностью по снижению 10Р (внутриглазное давление) без нежелательных побочных эффектов.

Получение этих достаточно сложных молекул является сложным процессом, включающим значительный ряд реакций. Поэтому очень важно, чтобы помимо высоких выходов целевые соединения не содержали промежуточных соединений и остатков реагентов в таких количествах, которые могли бы вызвать при лечении побочные нежелательные воздействия. В соответствии с рассматриваемым изобретением был разработан способ получения 13,14-дигидро PGE и PGF аналогов или особенно 13,14-дигидро-17-фенилтринор аналогов простагландина, ЕF_2α и ₂. Способ иллюстрируется схемами реакций I и II (фиг. 1 и 2) получения сложных эфиров или амидов 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGEPGF_2α или ₂.

В приводимых далее схемах реакций, а также в самом описании были использованы следующие обозначения:
R является водородом или одним или более из группы галоида, гидроксила, цианида, алкила (предпочтительно содержащего 1-4 атома углерода) гидроксиалкилтрифторметила, ароматического или гетероароматического кольца - заместителей у ароматического кольца;
Ra, β и R₁ каждый является водородом, алкилом (предпочтительно содержащим от 1 до 4 атомов углерода), гидроксилом, галоидом или гидроксилалкилом в качестве заместителей;
R₂ является 0-алкилом или N (алкилом), а n является целым числом в интервале 1 10, предпочтительно 1-5, наиболее предпочтительно 1, 2 или 3.

Р является защитной группой, например тетрагидропирановым эфиром, триметилсилиловым эфиром, трет.-бутилдиметилсилиловым эфиром, пара-фенилацетатным сложным эфиром и т.д.

Другие заместители, обеспечивающие функционально аналогичные производные, используемые для снижения внутриглазного давления, но без создания нежелательных побочных эффектов, также входят в объем настоящего изобретения.

Пунктирная линия (.) указывает на то, что по конфигурации заместители находятся ниже плоскости молекулы, а заштрихованный треугольник означает, что конфигурация такова, что заместитель находится над плоскостью молекулы, волнистая линия ₃ указывает на то, что заместитель может находится как под, так и над плоскостью молекулы.

Схемы реакций, как уже было указано ранее, иллюстрируют синтез изопропиловых сложных эфиров PGF, но легко видеть, что такими способами можно получить и любые их структурные аналоги. Такие аналоги включают (но не ограничиваются ими) другие сложные алкиловые эфиры или диэфиры, а также амиды PGF и PGE.

В предложенном способе изобретения для получения 13,14-дигидро-17-фенил-PGF аналогов используют промышленно или коммерчески доступный -(-)Goreys лактон бициклический лактон соответствующий формуле I. Первичный спирт лактона 1 окисляют мягким окисляющим агентом в альдегид 2, используя модифицированный способ Pfitzner Moffatt используя дициклогексилкарбодиимид (ДСС), диметилсульфоксид (ДМСО) и фосфорную кислоту в диметоксиэтане (ДМЭ), который подвергают дальнейшему взаимодействию (без выделения) с диметил-2-оксо-4-фенилбутилфосфонатом, используя способ Emmon-Horner для получения 3, после чего полученный кристаллический ≈-ненасыщенный кетон восстанавливают стереоспецифически три-втор-бутилборгидридом (литийселектрид) при -120C, получая 70% S-гидроксил-изомера по сравнению с R-изомером; в другом варианте боргидрид натрия в присутствии церийхлорида в метаноле при -78^oC восстанавливает ненасыщенный кетон с более низкой селективностью, эпимеры разделяют с помощью мгновенной хроматографии на колонке из силикагеля получая 4 с выходом 50%
Группу фенилбензоила удаляют основным гидролизом, используя, например, карбонат калия или гидроксид натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, и получают соединение 6. Было обнаружено, что аллиловый спирт в 4 подвергается деоксигенированию при гидрировании двойной связи над палладиевым катализатором и наряду с насыщением двойной связи происходит потеря кислорода, составляющая около 30% Поэтому возникает необходимость защиты гидроксильных групп защитными группами, например тетрагидрофураном, для получения 7, который восстанавливают в атмосфере водорода, используя такие катализаторы, как Pd-C или Pt в подходящем растворителе, таком как ТГФ или этанол, с получением соединения 8 с количественным выходом. Бистетрагидропираниловый эфир обрабатывают диизобутилалюминийгидридом в толуоле при -78^oC для получения лактола 9 с количественным выходом с последующей реакцией Виттига с (4-карбоксибутил)трифенилфосфонийбромидом и натрийметилсульфинилметидом с получением кислоты 10, которую подвергают взаимодействию далее с изопропилиодидом и DBU (без выделения) c получением сложного эфира, соответствующего формуле II, который выделяют и обрабатывают пиридиний-4-толуолсульфонатом в этаноле для удаления тетрагидропиранил-защитных групп, получая в результате целевой продукт 12.

Бис-тетрагидропираниловый эфир II обрабатывают пиридинийхлорхроматом, адсорбированным на окиси алюминия в дихлорметане с получением соответствующего аналога PGE 21, который выделяют и обрабатывают пиридиний-4-толуолсульфонатом в этаноле, получая 17-фенил-18,19,20-тринор-PGE^o изопропиловый сложный эфир 22. Восстановление можно также осуществлять, используя соль щелочного металла, например нитрит натрия или калия в смеси с катализатором, таким как Pd-C или Pt в подходящем растворителе, например этаноле. Соединение 4 предпочтительно восстанавливают в атмосфере водорода, используя Pd-C и 5% нитрит натрия в этаноле с получением 23 с хорошим выходом. Соединение 23 выделяют и подвергают взаимодействию с диизобутилалюминийгидридом при температуре -70₂C-(-75)^oC, получая с хорошим выходом лактол 24, который далее подвергают взаимодействию с карбонатом калия в метаноле с получением 25, который очищают хроматографически на силикагеле, используя смесь этилацетат: ацетон (4: 1) в качестве элюента, проводя затем реакцию Виттига с 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом и натрийметилсульфинилметидом, получая простагландиновую кислоту 26, которую без выделения подвергают взаимодействию с изопропилидидом и DBU с получением соответствующего сложного эфира, который хроматографируют дважды на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетат:хлороформ (1:1) и изопропанол:изопропиловый эфир (1:3), с получением целевого продукта в чистом виде.

Изобретение относится соответственно к способу получения 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGE и PGF производных, включающему стадию гидрирования двойной связи в промежуточном соединении:
^o
без деоксигенирования аллилового спирта с получением одного из промежуточных соединений:

где R, RPGF_2α, R₁, R₂ и Р имеют указанные ранее значения.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения весь способ осуществляют в соответствии с одной из схем реакции I или II.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Даны ссылки на общие схемы реакций I и II, и в этих конкретных соединениях примеров R₃, R₁ и R₂ каждый является водородом, R₃является 0-изопропилом, фенильное кольцо является незамещенным (Р Н), а n 1.

Получение 3,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор-₃-изопропилового эфира (схема I) (фиг. 1).

Стадия а.

Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-формил-7р-(4-фенилбензоилокси)цис-бицикло-[3,3,0]-октана 2:
Смесь спирта 1 (20 г, 56,8 ммоль), ДСС (35,1 г, 170,0 ммоля) ДМСО (35,5 г, 454 ммоль) в ДМЭ (80 мл) перемешивают механически в атмосфере азота при окружающей температуре в течение 5 мин, после чего добавляют одну часть ортофосфорной кислоты 85% (3,3 г, 28,4 ммоль). После перемешивания в течения 2 ч (к этому времени реакция завершается по данным тонкослойной хроматографии), полученный осадок отфильтровывают и промывают ДМЭ с получением нестабильного неочищенного альдегида 2, R[α]20D

= -116 0,32 (силикагель, ЕтОАс:толуол 2:1).

Стадия b
Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-(3-оксо-5-фенил-1-транспентил)-7R-(4-фенилбензоилокси)-цис-бицикло[3,3,0]октана 3:
К суспензии NaH (2,2 г, 74 ммоля) (80% промытой н-пентаном для удаления минерального масла) в ДМЭ (150 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям диметил-2-оксо-4-фенилбутилфосфонат (20,9 г 81,6 ммоль), полученный по способу Corey et. al. в ДМЭ (50 мл) и перемешивают механически в течение часа при комнатной температуре. Полученную смесь охлаждают затем до -10_fC и добавляют по каплям раствор неочищенного альдегида 2. Спустя 15 мин при 0^oC и 1 ч при комнатной температуре (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, растворитель удаляют, а к остатку добавляют этилацетат (150 мл), промывают водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют в вакууме, а полученный белый осадок отфильтровывают и промывают холодным эфиром. Указанное в заготовке соединение 3 является кристаллическим веществом. Т. пл. 134-135,5; выход 28 г (63%); R^o 0,55 (силикагель, ЕтОАс:толуол 2:1).

_f -116 (С 1,26, CHδCN).

₃Н ЯМР (CDCl¹, ТМС): ₃ 2,9 (м, 8Н), 5,1 (т, 1Н), 5,3 (9, 1Н), 6,2 (д, 1Н), 6,7 (дв.д. 1Н), 7,1-7,6 (м, 10Н), 8,1 (д, 4Н).

Стадия С (приведены два альтернативных способа А и В).

Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-(3S-гидрокси-5-фенил-1-транспентенил)-7R-(4-фенилбензоилокси)цис-бицикло[3,3,0]октана 4:
Способ А.

К перемешиваемому раствору три-втор. -бутилборгидрида (0,5 г, 13,55 ммоль) в смеси ТГФ: эфир (30 мл, 1:1) при -120[α]25D

= -101,59C в атмосфере азота прикапывают раствор енона (5 г, 10,325 ммоль) охлажденного до -78^oC. Спустя один час (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный аммонийхлорид. Температуру повышают до ^o0±C, добавляют воду и полученную смесь переносят в делительную воронку, разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают рассолом (солевым раствором) (25 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют и подвергают мгновенной хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат), получая соединение 4 в виде белого кристаллического продукта.

Выход 3 г (60%), R^o 0,5 (силикагель, ЕтОАс)_f C 0,69, CHδCN)
₃Н ЯМР (CDCl¹ (ТМС): ₃ 4,1 (9,1Н), 5,06 (м, 1Н), 5,3 (9, 1Н), 7,1-7,6 (м, 10Н), 8,1 (д, 4Н).

Способ В.

К перемешиваемому раствору енона (5 г, 10,3 ммоль) и церийхлоридгептагидрата (1,55 г, 4 ммоль) в 30 мл метанола и 15 мл дихлорметана при -78[α]20D

= -20,48C в атмосфере азота добавляют боргидрид натрия (0,24 г, 6,3 ммоль) небольшими порциями. Спустя 30 мин (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный раствор аммонийхлорида, и экстрагируют этилацетатом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и подвергают мгновенной хроматографии на колонке (cиликагель, этилацетат), получая 4 в виде белого кристаллического продукта, т. пл. 128,2-129^oC; выход 1,7 г (37%).

Стадия D
Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-(3S-гидрокси-5-фенил-1-транс-пентенил)-7R-гидроксил-цис-бицикло[3,3,0]октана 6:
К раствору лактона 4 (9,8 г, 20,0 ммоль) в 100 мл метанола добавляют карбонат калия (1,7 г, 12 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Полученную смесь нейтрализуют 1 н. HCl (40 мл), и полученный продукт экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт подвергают мгновенной хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат:ацетон 1:1). Указанное соединение 6 получают в виде бесцветного масла, выход 4,9 г (85%). ^o (C 2,5 CHδCN)
R₃ 0,31 (силикагель, ЕтОАс)
_fН ЯМР (CDCl¹, ТСМ): ₃ 1,9 (м, 2Н), 2,7 (м, 4Н), 3,9 (9, 1Н), 4,1 (м, 1Н), 4,9 (м, 1Н), 5,5 (м, 16), 5,6 (м, 1Н), 7,2 (м, 5Н).

Стадия Е
Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-[3S-(2-тетрагидропиранилокси)-5-фенил-1-транс-пентенил] -7R-(2-тетрагидропиранилокси)-цис-бицикло[3,3,0]октана 7:
К перемешиваемому раствору спирта 6 (3,3 г, 11,6 ммоль) и дигидропирана (4,4 г, 52 ммоль) в 50 мл дихлорметана в атмосфере азота добавляют пиридиний-4-толуолсульфонат (0,3 г, 1,15 ммоль). Полученной смеси дают выстаиваться при комнатной температуре в течение 16 ч (при контроле тонкослойной хроматографией), раствор гасят метанолом (10 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток разбавляют эфиром (100 мл), переносят в делительную воронку и промывают рассолом (30 мл), после чего сушат органический слой над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получают 7 в виде бесцветного масла, которое используют непосредственно на следующей стадии.

Rd 0,57 (силикагель, эфир).

Стадия Г
Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-[3R-(2-тетрагидропиранилокси)-5-фенил-1-пентил]-7R-(2-тетрагидропиранилокси)-цис-бицикло[3,3,0]-октана 8:
Вышеуказанный лактон 7 (5,5 г, 11,7 ммоль) растворяют в 100 мл ТГФ и перемешивают в атмосфере азота в течение 4 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) в присутствии катализатора Pd-C (-2,1 г). После фильтрования на цеолитной подушке с последующим концентрированием получают 8 в чистом виде в виде бесцветного масла, которое используют непосредственно на следующей стадии. Выход 5,3 г (97%), R_f 0,55 (силикагель, ЕтОАс).

_fH ЯМР (CDCl¹, ТМС): ₃ 4,6 (м, 1Н), 4,9 (м, 1Н), 7,2 (м, 5Н).

Cтадия G.

Получение 1-(S)-2-окса-3-гидрокси-6R-[3R-(2-тетрагидропиранилокси)-5-фенил-1-пентил]-7R-(2-тетрагидропиранилокси)-цис-бицикло[3,3,0]октана 9:
К перемешиваемому раствору вышеуказанного лактона 8 (5,5 г, 11,7 ммоль) в 60 мл сухого толуола при -78PGF_2αC добавляют раствор диизобутилалюминийгидрида (1,5 м в толуоле, 2,0 г, 14,0 ммоль) по каплям. После перемешивания в течение 2 ч (при контроле с помощью тонкослойной хроматографии) реакционную смесь гасят, добавляя метанол (60 мл). Температуру повышают до комнатной и перемешивание продолжают в течение 3-4 ч. После фильтрования полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Соответствующий лактол 9 получают в виде бесцветного масла. Выход 3,8 г (76%). R^o 0,42 (силикагель, ЕтОАс).

Стадия Н
Получение 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор-_f-10:
Метилсульфинилметил натрия (4,1 г, 40,9 ммоль), свежеприготовленный из натрийгидрида и ДМСО, прикапывают к раствору 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида (5,5 г, 20,5 ммоль) в ДМСО (40 мл). К полученному раствору илида красного цвета прикапывают раствор лактола 9 (2,3 г, 5,9 ммоль) в 15 мл ДМСО, и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Реакционную смесь разбавляют льдом и водой (50 мл), подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом, после чего органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 10 в виде слегка желтоватого масла, которое используют непосредственно на следующей стадии. RPGF_2α/ 0,38 (силикагель, ЕтОАс).

Стадия I.

Получение 11,15-бистетрагидропиранилокси-13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор-_f-изопропилового сложного эфира 11:
К перемешиваемому раствору неочищенного продукта 10 (3,27 г, 5,9 ммоль) в 25 мл ацетона при n0±C добавляют DBU (6,25 г, 41,0 ммоль) по каплям, и полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры с последующим прикапыванием изопропилиодида (7,3 г, 35,2 ммоль) при непрерывном перемешивании в течение 4 ч (при контроле с помощью тонкослойной хроматографии). Затем полученную смесь переносят в делительную коронку, разбавляют эфиром (100 мл), промывают рассолом (30 мл), 3% лимонной кислотой (2 х 25 мл) и бикарбонатом натрия 5% (2 х 25 мл), сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После мгновенной хроматографии на колонке (силикагель, эфир) получают соответствующий сложный эфир 11 в виде бесцветного масла. Выход 2,0 г (57%). R^o 0,58 (силикагель, эфир).

ИК (масло) _f 3521, 2939, 2870, 2327, 1730, 1685, 1454: 1352, 1246, 1201, 1111, 1024 смd
^-1H ЯМР (CDCl¹, TMC): ₃ 4,6 (м, 1Н), 5,0 (м, 2Н), 5,4 (м, 2Н), 7,2 (м, 5Н).

Стадия J.

Получение 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGF_2α-изопропилового сложного эфира 12:
К перемешиваемому раствору вышеуказанного сложного эфира 11 (1,97 г, 3,25 ммоль) в 25 мл этанола добавляют пиридиний-4-толуолсульфонат (0,1 г, 0,33 ммоль), и полученную смесь нагревают до 50[α]20D

= +42,32C в течение 3 ч, причем к этому моменту реакция завершается (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Полученную смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют этилацетатом (40 мл), промывают водой (20 мл) и затем рассолом (20 мл). Органический слой сушат, и после мгновенной хроматографии (силикагель, этилацетат) получают чистый продукт 12 в виде бесцветного масла.

Выход 1,1 г (78%).

R^o 0,24 (силикагель, ЕтОАс)
_f (С 0,6 СHνCN)
ИК (масло) ₃ 3387, 3060, 3024, 2978, 2932, 2863, 2361, 2346, 1728, 1653, 1603, 1560, 1507, 1497, 1453, 1438, 1374, 1311, 1248, 1181, 1146, 1109, 1029, 967, 820, 747, 723, 700, 665 смd.

^-1H ЯМР (CDCl¹, TMC): ₃ 1,2 (д, 6Н), 1,6-1,9 (м, 10Н), 2,3 (т, 4Н), 2,6-2,9 (м, 4Н), 3,65 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,4 (м, 2Н), 7,2 (м, 5Н).

Стадия Т
Получение 11,15-бистетрагидропиранилокси-13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор-PGEd изопропилового сложного эфира 21:
К перемешиваемому раствору вышеуказанного бистетрагидропиранилового эфира 11 (1,0 г, 1,66 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют пиридинийхлорхромат (1,4 г, 6,66 ммоль), адсорбированный на окиси алюминия. После завершения реакции добавляют 50 мл эфира, полученный продукт фильтруют и промывают эфиром (50 мл). Этиловый слой промывают бикарбонатом натрия 5% (2 х 30 мл), сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт обрабатывают на хроматографической колонке с мгновенным испарением (силикагель, эфир), получая 21 в виде бесцветного масла: выход 43%
Стадия U
Получение 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор-PGF₂изопропилового сложного эфира 22:
К перемешиваемому раствору вышеуказанногго сложного эфира 21 (0,4 г, 0,67 ммоль) в этаноле добавляют пиридиний-4-толуолсульфонат (16,8 мг, 0,07 ммоль), и полученную смесь нагревают до 50-55₂C за 3 ч, причем за это время реакция завершается (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Полученную смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 20 мл воды, а после этого 20 мл рассола. Органический слой сушат, и после хроматографической обработки с мгновенным испарением (силикагель, этилацетат:эфир 2:1) получают чистый продукт 22 в виде бесцветного масла; выход 78%
R^o 0,31 (силикагель, этилацетат).

_fН ЯМР (CDCl¹ TMC): ₃ 1,2 (6Н, д), 3,6 (1Н, м), 4,1 (1Н, м), 5,0 (1Н, м), 5,3 (2Н, м), 7,2 (5Н, м).

Использование: в качестве препаратов, снижающих глазное давление без гиперемии коньюнктивы. Сущность: продукт 13,14-дигидро-17-фенил-аналоги PGF_2α или PGF₂, которые получают гидрированием двойной связи в промежуточном соединении (I) без деоксигенирования аллилового спирта с получением одного из промежуточных соединений (II, III), где R является водородом или одним или более из галоид, гидроксил, цианид, алкил (предпочтительно содержащих от 1 до 4 атомов углерода), гидроксилалкил, трифторметил или ароматических, или гетероароматических заместителей в ароматическом кольце, R₁ и R₂ каждый является водородом, алкилом (предпочтительно содержащим 1-4 атома углерода), гидроксилом, галоидом или гидроксиалкильным заместителями, R₃ является 0-алкилом или N(алкилом), Р является защитной группой. Структурные Формулы (I), (II) и(III) приведены в описании. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ получения 13,14-дигидро-17-фенильного аналога ПГФ_2α или ПГЕ общей формулы 1
₂
где R водород, галоген, C-C₁-алкил или трифторметил;
R₄ и R₁ каждый водород или C₂-C₁-алкил;
Р защитная группа,
отличающийся тем, что осуществляют восстановление в атмосфере водорода соединения общей формулы II
₄
где R, R, R₁ и Р имеют указанные значения. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II получают из соединения общей формулы III ₂
где R, R и R₁ имеют указанные значения, а гидроксильные группы защищены защитными группами. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы III получают щелочным гидролизом соединения общей формулы IV
₂
где R, RПГФ_2α и R₁ имеют указанные значения;
РРВ парафенилбензоил. 4. Способ получения 13,14-дигидро-17-фенильного аналога ₂ или ПГЕ общей формулы I
₂
где R водород или галоген, С-C₁-алкил или трифторметил;
R₄ и R₁ каждый водород или C₂-C₁-алкил;
Р защитная группа,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию щелочного гидролиза соединения общей формулы IV
₄
где R, R и R₁ имеют указанные значения;
РРВ парафенилбензоил,
с получением соединения общей формулы III
₂ где R, R и R₁ имеют указанные значения,
защищают гидроксильные группы в соединении общей формулы III с получением соединения общей формулы II
₂
где R, R₁ и R₂ имеют указанные значения;
Р защитная группа,
и восстанавливают указанное соединение формулы II в атмосфере водорода.