Способ получения производных простациклина или их эпимеров Советский патент 1984 года по МПК C07C405/00 A61K31/5585 

род 1-5-кратным количеством основания и при необходимости в полученном соединении общей формулы

COOR

А-С-В:

HOV

где R, R,A И В имеют указанные значения, омыляют сложноэфирную группу в водно-спиртовом растворе гидроокисью щелочного металла при 10-50 С и полученные целевые продукты выделяют и при желании разделяют на 5Е- и 5zИзомеры с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением.

2.Способ по п.1, отличающий с я тем, что взаимодействие соединения формулы П с соединением формулы Ш проводят при добавке ката.литических количеств бензойной кислоты.

3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что .для галоидирован ия и циклизации соединения формулы fV применяют иод, йодистый калий или бромсукцинимид при необходимости в присутствии воды и бикарбоната натри окиси магния или карбоната кальция.

4.Способ по П.1, о т л и ч аю щи и с я тем, что при отщеплении галоидводорода в качестве основания используют гидроокись натрия, гидроокись калия или 1,5-диазабицикло(4,3,0)-нон-5-ен.

1. Способ получения производных простдциклина обшей формулы ,iH А-С-В или их эпимеров, где R -водород, щелочной металл или низший алкил; 1 -водород или метил ; --СН -СН--, транс-СН СНА у-, транс-1-н сн- ; 1((СКл},-СУ( или --С(Р В цикле гюгексил; 1 и R - одинаковые или разные, водород или этил, о т л И ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы ОН -J . ) и R2имеют указанные знагде А, В У и одинаковые или разчения, R ные, водород или защитная группа тетрагидропйранил или триметилсилил, подвергают взаимодействию, в среде органического растворителя в инертной атмосфере при lO-ЗОс в присутствии сильного основания с 1-6-кратным молярным количеством соединения общей формулы . {СбН5)зР-Ш2-О 1 ,в Hai 41 I-Ч41ЛПТ 6 JOOR где в - водород, метил или этил; Hal - бром или иод, 6 и затем, когда К водоррд, -этерифицируют диазометаном при 0-30°С, а когда R и R 5 - защитная группа, последние отщепляют с получением соедиО) нения общей формулы ОН а S но соов А-С-В КО R2 где R ,. А и В имеют указанные значения/ R - метил или. этил, которое :бромируют или иодируют в присутствии инертного растворителя и при необходимости в присутствии акцептора кислоты при 0-30 с и ииклизуют в соединение общей формулы .где t, Я , А и В имеют указанные значения ; X - бром или иод, и от полученного соединения фбрмулы У при 0-90°С отщепляют галоид-водо

,. ; ,: ; Изобретение относится к способу получения новых производных простациклиновобщей формулы но НО R2 эпимеров, - водород, щелочной ме: у талл или низший алкил R - водород или метил ; А - ., транс-СК С 3 4 МСН2)э-СНз или циклогексил; R И R - одинаковые ИЛИ разные водород или этил, обладающих ценными фармакологически ми свойствами. Известен способ получения проста гландИнов серии и Е2 путем конденсации у-лактола с Соответствующи трифенилфосфонийгалогенидом по Витт гу в среде инертного органического растворителя в присутствии сильного основания Си. Цель изобретения - получение новых производных простациклина, позв лякяцих расширить арсенал средств во действия на живой организм, с улучшенными свойствами по сравнению с ближайшими структурными аналогами, например ПГФ2о(, Указанная цель достигается тем, что соединение общей формулы :( AMJ-B R имеют указанные значегде А, В и ния i одинаковые или разные, водород или защитная группа - тетрагидропиранил или триметилсилил подвергают взаимодействию в среде органического растворителя в инертной атмосфере при в присутствии сильного основания с 1-б-кратным молярным количеством соединения общей формулы Iv yjjtfM ./- 1.,е , Г{СбН5)з®-СН, L где R - водород, метил или этил; Hal - бррм или иод, и затем, коЬда R - водород, этерифицируют диазометаном при 0-30°С, а когда R и R - защитная группа, последние отщепляют с получением соединения общей формулы А-С-В OOR но где R2 ,А и В имеют указанные значения;R - метил или этил, которое бромируют или иодируют в присутствии инертного растворителя и при необходимости в присутствии акцептора кислоты при и циклизуют в соединение общей формулы -4Г О-j-dH- - Чоок НО R1 15 соединения в 2 мл диэтилового эф ра. Реакционную смесь 45 мин в темно те перемешивают при комнатной темпе ратуре, а затем обрабатывают раствором тиосульфата натрия. Бесцветную реакционную смесь выливают в насиценный ледяной раствор поваренной соли и трижды основательно экстрагируют путем встряхивания диэтиловым эфиром в количестве 20 мл каждый раз. Эфирную фазу просушивают над сульфатом магния, фильтруют и в холодном состоянии в темноте под вакуумом сгущают на ротационном испа)Ителе.Получаемое в виде желтова того масла сырье (180 мг, Р 0,58, этиловый эфир уксусной кислоты) обрабатывают без дальнейшей очистки. t) Метиловый эфир C(5EZ, 13Е,9е, Hot, 155)-2,3,9-тринор-1,5-интер-мфенилен-б,9-зпокси-11,15-Диокси-15метилЗ-проста-5,13-диеновой кислоты Общая формула I; А тринс сн сн-|В -н -СдНу,. 180 мг описанного в примере 1 соединения растворяют в 2 мл толуола, разбавляют 100 мкл ДБН и перемешивают в темноте 4,5 ч. , Толуол сдувгиот азотом при комнат ной температуре. Остаток после коло ночной хроматографии на силнкагеле этиловым эфиром уксусной кислоты да ет 90 мг желтоватого масла, состоящ го из двух компонентов. R 0,55 и 0,6 (этиловый эфир уксусной кислоты). ) Натриевая соль l(5EZ, 13Е, 9(3i Hoi., 15S)-2,3,4-тринор-1,5-интер-ЛАфенилен-б,9-эпокси-11,15-диокси-15-: метилJ-npocTa-5,13-диеновой кислоты Общая формула I : R Na, R r-CHj А -тр«нс-СН СН- ; В .,.,. §0 мг полученного в примере 1 г соединения растворяют в 1 мл метанола, разбавляют 600 мкл 1 н. NaOH при 30-40 С перемешивают.12 ч. R 0,36 и 0,44 (силикагель RP метанол - вода 80:20). Жидкостная хроматография, высоког давления метанолом-водой 40/60 на силикагеле после последукхцей сушки вымораживанием дает; 1) натриевую соль C(5Z, 13Е, 9ot, Hot, 15s )-2,3,4-трИнор-1,5-интер-«фенилен б,9-ЭПОКСИ-11,15-диокси-15метил -проста-5,13-диеновой кислоты Выход 35 мг, Rr 0,36 {силикагель , метанол-вода 80:20). Н-ЯМР (метанол-а.): 0,9,t ,ЗН; l,28,s , ЗН; 3,63-4,2% , 1Н) 5,28 S расширен., 1Н,- 5,55-5,73, т, 2Н; 7,06-7,48, т 2Н, 7,53-5,8, т, 2Н; 7,96-8,1, т, 1Н. ii) натриевую соль (5Е, 13Е, 9ot, llfli, 158)-2,3,4-тринор-1,5-инте М-фенилен-6,9-эпокси-11.15-диокси15-метил -проста-5,13-диеновой кислоты. Выход 18 мг, Hf 0,44 (силикагель RP-8, метанол-вода 80:20). Н-ЯМР (метанол-d) 0,9,t ,ЗН; 1,3,S , ЗН; 3,56-4,16,m , 1Н) 5,55,7,т , 2Н, 5,9, s расширен., 1Н; 7,13-7,48,m , 2Н; 7,53-7,9,m , 2Н. П р и м е р 2. Используя описанный в примере 1 способ, иэ соответствующих исходных материалов получают : а)натриевую соль Г(5Е, 13Е, 9oL, Hod, 158)-2,3,4-тринор-1,5-интер- фенилен-6,9-эпокси-11,15-диокси}проста-5,13-диеновой кислоты. Общая формула I : р Na; водород А -трынс-СН СЯ-; В - н-CjH Н-ЯМР (метанол-а): 0,9,lt ,ЗН; 1,3,s ., ЗН; 3,6-4,15,т, 2К; 5,5-5,7 т, 2Н, 5,86-6,05, S расширен., 1Н; 7,15-7,5,т , 2Н{ 7,58-8,m , 2Н. Рг 0,44 (силикагель RPs8 , метанол-вода 80:40). б)натриевая соль (5z, 13Е, 9oi, iloi, 15s)-2,3,4-тринор-1,5-интер-А«фенилен-б,9-эпокси-11,15-диокси -проста-5,13-диеновой кислоты. Общая I : р Na R водород; А -тр«Нс-СН СН- ; В - Н-ЯМР (метанол-а4): 0,9,t ,ЗН; 3,5-4,1,т , ЗН; 5,25, S расширен., 1Н; 5,45-5,7,т , 2К; 7,7,5,т /1Н,.7,5-7,85,m , , S, расширен.,,lH,j Кл 0,34 (силикагель RP-8, метанол-вода 80 : 20 ). Пример 3. Аналогично способу, описанному в примере 1, из бромида м-карбоксифенил-метил-трифенилфосфония и соответствующего со единения формулы II получают а)натриевую соль (5Е,13Е, Bet-, lleL, 15з)-2,3,.4-тринор-1,5-интер-л фенилен-б,9-эпокси-11,15-диокси-15циклогексил-16,17,18,19,20-пентанор прос та-5,13-диеновой к ислоты. Общая формула i : R Na , R водород; А -гранс-СН СН-; В - циклогексил. Н-ЯМР (метанол-d.): 3,65-4,1, т, ЗН; 5,5-5,7,m , 2Н;5,97, s расширен., 1Н, 7,2-7,5,m , 2Н; 7,5-8, т, 2Н. Rf 0,52 (силикагель RP-8, метанол-вода 80.: 20 ) . б)натриевую соль f(5z, 13Е, 9ei, Hot, 158)-2,3,4-тринор-1,5-интер-л фенилен-6,9-эпокси-11,15-диокси-15г циклогексил-16,17,18,19,20-пентанорJпроста-5,13-диеновой кислоты. Общая формула i : Ri Na; во-, дород; А - rpoiHC-CH CH-; В - циклогексил. Ч Н-ЯМР (метанол-а) 3,67-3,95, т, 2Н; 4-4,2,m , 2Н) 5,37,5 , расширен., 1Н/ 5,5-5,7,m , 2Н; 7,15-7,4,ю, 1Н; 7,6-8,15,m , ЗН. R «0,38 (силикагель RP-8, метанол-вода 80:20). Пример 4. Используя соособы пременяенсле в указанных выше примерах получают: а) натриевую соль USE, 13Е, , 11, -158 , 16RS)-2,3,4-TpHHOp-l,5-HHтер-м-фенилен-б,9-эпоксн-11,15- Диокси 1б-эт1|л -проста-5,13-диеновой кислоты Обпая формула itR - Ma; водерод,- А -ГраНС-СН«СН- ; В - CfR,R)-(СН 2)3CHj, где R С - водо Н-ЯМР (мeтaнoл-d4)0,9,t , бН; 3,6-4,2,т , ЗН; 5,5-5,7,m , 2Н/ 5,95 S расширен., 1Н; 7,15-7,35,m , 2Н; 7,6-7,95,m , 2Н. Rf 0,68 (силикагель RP-8, метанол-вода 80:20). б) натриевую соль (5Z, 13Е 9eL, Hot 15s, 16RS)-2,3,4-TpHHOp-l,5интвр-м-фенилен-6,9-эпокси-11,15ДИОКСИ-16-ЭТИЛ iJ-пpocтa-5,13-диeнoвoй кислоты. Общая формула I : R - водо род,- А -тр«нс-СН СН-; В - CHCCjlU-(СН2),-СНз. %-ЯМР (метанол-а4):0,9,1 ,6Н, 3,75-4,55,и , ЗН; 5,35,3 ,расширен. 1К; 5,5-5,7,™ , 2Н,- 7,1-7,4,т ,1Я; 7,55-7,95,m , 1Н,- 8,05,m , IH. У - i f f Ш f л. 1л f f f - f at f Rr 0,68 (силккагель RP-8,MeTaнол-вода 80:20). Пример 5. Исходя из бромида М-карбоксиФенилметил-трифенилфосфония и ЗоС5о -диокси-2 -(3RS)-3окси-1-октилЗ-1тиклопентан-1с(-ацетальдегид-|-лактол-бис-тетрагидропиранильного эфира способом, описанным в примере 1/ получают: а) натриевую соль (5Е,9оС, 11о, 15BS)-2,3,4-тринор-1,5-интер-мфенилен-6,9-эпокси-11,15-диокси Jiпроста-5-вновой кислоты. l : R Nfi, водород; A - -сНг-сНг-,- в -н -СуН. %-ЯМР (метанол-а4): 0,9,t , 3H 5,9, S расширен., IH; 7,18-8,15,m, 4Hf нет сигнала при 5,5-5,7. R 0,48 (силикагель RP-8, мета«ол-вода 80:20).

Относительное

1,0 воздействие В табл.2 приведено относительное воэдействие на тромбоцитопению in vivo на наркотизированной крысе, ин- 45 10

0,86

1,2

1,2 18,0

0,31 1 ft) натриевую соль t(5z,9ei, llci, 15RS) -2,3,4-тринор-1,5-интер-л -фенилен-6,9-ЭПОКСИ-11,15-диокси -проста-5-еновой кислоты. Na; воОбщая формула I : R Дород; А - -СНг-СНг-; 3 - Н-ЯМР (метанол-(14): 0,9, t , ЗН; 5,3, S расширен., 1Н; 7,1-8,05, га, 4Н; нет сигнала при 5,5-5,7. Rf 0,41 (силикагель RP-8, метаг 80:20). Соединения формулы I оказывают воздействие на агрегацию тромбоцитов in vitro и in vivo, а также на кровяное давление аналогично прос ациклину, однако от простациклина они отличаются более высокой стабильностью. По сравнению с 5,6-дигидропростациклином, применяемым в качестве химически стабильного эталонного вещества, продукт примера 35 во много раз пр.евышаат действие сравнительного вещества. В веществах, получаемых согласно изобретению, неожиданным явилось соотношение активное-, ти, тормозящей агрегацию тромбоцитов, к активности, понижающей кровяное давление: в противоположность 5,6-дигидропростациклнну, в котором оба эффекта проявляются при одинаковых дозах, в то время как при применении соеди нений формулы I эффект понижения кровяного давления наблюдается лишь при более высоких дозах, чем эффект, тормозящий агрегацию трсмбоцитов, что подтверждают данные табл.1-4, в кото некоторых веществ формулы I приведены экспериментально (в опытах на группах по 4-6 животных) полученные данные относительной эффективности в сравнении с 5,6-дигидрдпростациклином. . В табл.1 приведено относительное воздействие на агрегацию тромбоцитов человека in vitro, индуцированную арахидоновой кислотой (LCjjj означа.ет концентрацию, которая в 50% случаев в условиях опыта не допускает агрегацию тромбоцитов, для 5 6-дигидропростациклина составляет 0,18 0,18 мкмоль/л).. дуцированную аденозиндифосфорной кислотой (ЛДФ), наркоз уретаном, введение испытуемых веществ внутренное.

ЕСуд для 5;б-дигидропростациклина при этих условиях опыта составляет 0,0114 мг/кг.

Таблица 2 Относительное . воздейс, 1,0 0,97 1;3 5,0 0,2 твие Следует отметить, что продукт примера 3 как in vitro (табл.1), так и in vivo (табл.2) во много р эффективнее 5,б-дигидропростацикли на. В табл.3 приведено относительно действие, снижающее кровяное давле ние, на ненаркотизированных крысах со спонтанной гипертонией; измерение с помощью постоянного катетера внутривенная аппликация испытуемых веществ; для 5,6-дигидропроста циклина при этих условиях опыта со ставляет 0,005 мг/кг. ТаблицаЗ Относительноевоздей0,014 0,1 0,25 0,0 ствие 1,0 В табл.4 приведен показатель избирательности/ действие, тормозящее агрегацию действие, понижающее кров.давл./ по сравнению с 5,6-дигидропростацик лнном (вычислено из данных табл.2 и 3). Из этих данных следует, что соединения формулы 1 можно применять как при заболеваниях, при которых желательно торможение агрегации без снижения кровяного давления (например, гипер-агрегативность при коронарной болезни сердца), так и в более высоких дозах при заболеваниях, при которых целесообразно сопутствующее сосудорасширяющее действие (например, при закупорке периферической артерий). Натуральный простациклин так же, как и химически стабильный 5,6-дигидропростациклин in vivo оказывает лишь кратковременное действие, тормозящее агрегацию и снижающее кровяное давление. Поэтому эти соединения в терапевтических целях можно применять лишь в виде длительного внутривенного вливания. Кроме спонТанного гидролитического инактивирования натурального простациклина механизмы инактивации., приводящие лишь к кратковременной продолжительности действия даже химически стабильного 5,6-дигидропростациклина in vivo, в настоящее время выяснены лишь частично. Соединения формулы I обладают более продолжительным действием, чем 5,6-дигидропростациклин, это означает, что они, как следует из табл.5 и б, пригодны также для достижения длительных действий, затормаживаюих агрегацию и снижающих кровяное авление после приема разовых доз. В табл.5 приведена продолжительность действия. Тормозящего агрегацию тромбоцитов in vivo (измеряют на модели индуцированной с помощью АДФ тромбоцитопении на наркотизированной крысе при внутривенном введении испытуемых веществ). В табл.б приведены результаты действия, снижающего кровяное давление,

Таблиц а5 на ненаркотизированных крысах со спонтанной гипертонией. I-Таблица б