Способ получения производных гексагидробензпираноксантенонов Советский патент 1980 года по МПК C07D311/78 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕКСЛГИДРОРЕНЗПИРЛНОКС/ НГЕНОНОВ

1

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, в частности - новых производных гексагидроРензпираноксактенонов, обладаютих антиаидрогеиной активностью.

В литературе известны арилиденциклононы формулы

О

. С о

. Y CH-R-, -CHR-CIIR-; ft -Н, алкил; Аг - фенил, , тиенил, нафтил обладающие вышеуказанной активностью, которые полу;чают конденсацией соответствующих циклических кетонов с альдегидами в шелочных условиях ij Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получения иовых производных гексагидробензпираноксаитенонов, основаннохч) на каталитическом гидрировании двойной связи молекулы непредельн ого гетероциклического соединения 2.

Предложенный способ получения производных гексагидробензпираноксантенонов общей формулы f

10

4

I где каждый из радикалов R предета« ляет атом водорода, С -С -гшкил, .-алкокси-, ОКСИ-, цианогруппу, атом галогена, причем ога радикала R иден4 тичны друг и располагаются в мб лекула сиг««етрично; ft - С -С -алкил; RM - метил, или R и fi2 вместе представляют -(СН -, где п - целое число 4-6 Ха, ХЬ, Хс, Xd, Ya, Vb - представляют атом водорода, при условии, что и Хс и Xd находятся в -конфигурации; Ха .и ХЬ - в об - или / -конфигурации, а R-i - rf -кон игура1сомбинаций, которые возможно предста вить из этих четырех атомов водорода две следующие комбинации представляют соединения изобретения нУн н н н н R, . RZ В., R, Таким образом гексагидробензпира:ноксантеноны формулы 1 включают те соединения, в которых 1) атомы водорода, находящиеся при атомах углерода в положениях За и ба, располагают ся каждый в ujzttf-положении друг к дру гу, и 2} атокы водорода при 12а и 1 За атомах углерода располагаются ка даая в цис-положении по отношению друг к другу. Помимо указанных выше ограничений относящихся к стереоконфигурации соединений I, существует еще одно ограничение, в тех случаях, ког да R имеет значение иное, чемметил к числу соединений .настоящего изобре тения относятся лишь те соединения, в которых атомы водорода при За и 6ci атомах углерода и ft находятся в (-положении. Когда соединения формулы П получают при температуре окружа1Ш(«в среды или при б9лее низкой температуре, то продукт реакции представляет cofto преимущественно Смесь Sodl. -, бс2|| и 5о1|, 6а.оптических изомеров, кото рую далее подвергают нагреванию до Tei«tepatypbi выше температуры окружакхцей среды, с целью перегруппировки в Scswf, бйЫ-изомеры формулы I . Конденсаци 2-оксибензэльдегида с 4-зак щенным 2,5-циклогексадиеноном.ПРОВОДЯТ при температуре выае температуры окружапе й среды« в пределах от 55 до при 2:1 мольном соотнсиоеиии соответственно. Обычно конденсацию ьтих реагентов можно проводить в среде любого инерт ного к ним растворителя, который обладает достаточной растворяющей способностью в отношении этих реагентов В том случае, когда желательно обеспечить благоприятные условий при эпимеризации и последующего прямого выделения целевого Sacf 6act -изомера из реакционной смеси, температура кипения такого растворителя должна существенно превышать комнатную температуру, если реакцию проводят при обычном, -а не повышенном давлении. К таким растворителям относятся аро 1атические углеводороды, включая бен,ЗРЛ, толуол, простые циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран. Указанную выше С -С -карбоновую кислоту используют при проведении реакции обычно в количестве по крайней мере эквивалентном (в расчете на моль) по отношению к -используемому , количеству альдегида. Обычно используют такие карбоновые кислоты как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота и бензойная кислота. Наиболее предпочтительной кислотой из числа перечисленных вале является уксусная кислота. В качестве Пирролндина или эгтещенного пирррлидина 2-метилпирролидин, 3-хлорпирролидин, 2,3-дибромпирролидин и 3-пропилпирролидин. Наиболее предпочтительным является пирролидин. При проведении конденсации реагенты смояивают друг с другом в среде выбранного раство ителя. Порядок прибавления реагентов не имеет решающего значения. Однако, как правило послед ним добавляют циклогексадиенон. .Синтез гексагидробензпираноксантенонов формулы ) проводят как при небольшом давлении 2,11-4,22 атм в течение 24 ч, так и при атмосферном, однако в этом случае продолжительность реакции резко возрастает. Реакцию восстановления проводят в присутствии растворителя. Типичными растворителями служат простые циклические эфиры, такие:как тетрагидрофуран; сложные эфиры, такие как этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол; и спирты такие как метанол и этанол. Наиболее предпочтительными растворителями являются простые циклические эЛире и в особенности тетрагидроЛуран. Количество катализатора в смеси можно варьировать в широких пределах от 10 до 100% по весу в расчете на вес восстанавлив.: дигидробензпираноксантенона. Как правило, никель , Ренея используют в большем количестве, чем двуокись платины. Восстановление дигидробензпираноксантенонов может приводить к образованию смеси эпимерных кетонов. Хотя атомы водорода, связанные с атомами углерода в положениях 12oi и 13ci|, находятся в ци -положении по отношению друг к другу, они могут находиться как в cLt тач и в Р-положении относительно атомов водорода, расположенных в положениях 5а и 6а. Когда в качестве катализатора гидрирования используют никель Ренея, то в результате восстановления получается смесь эпймеров состава 80:20 с преимущественным содержанием 12aof, 13ас1.-изомвра. При использовании платины в качестве катализатора продукт восстановления Фактически нацело состоит из , 1 Зс(с(-изомера. Катсшитическое восстановление может сопровождаться, по крайней мере, частично, восстановлением кетогруппы в 13-положении, что приводит к образованию соответствук.аего гидроксйл1аного соелинения. В результате этой побочной реакции образуется различное количество соответствующего спирта, которое достигает максимума при использовании в качестве катгшизатора двуокиси Отлатйны.

Спиртовая компонента смеси, являющаяся результатом указанной реакции, может быть окислена путем обработки, по крайней мере, одним эквивалентом хлорхромата пиридиния, или бихромата натрия или бихромата калия. Такая обработка является совершенно необходимой при использовании в качестве катализатора гидрирования двуокиси платины. При этом предпочтительно, чтобы полученный в результате побочной реакции восстановления спирт был вьоделен из реакционной, смеси перед проведением указанной обработки хрома тами или б.ихроматами. Реакцию окисления проводят при комнатной температуре в среде инертного растворителя, такого, например, как метиленхлорид или любой другой указанный выше растворитель. При использовании в качестве окислителя хлорхромата пиридиния реакция окисления завершается приблизительно через 24 ч. Существенно быстрее эта реакция протекает при использовании бихромата натрия или каия. В этом случае для ее завершения требуется от 1 до 4 ч.

Пример 1. Получение (5ad, баоС) -б , -6, 6а-мигидро-6,6-диметил-5ан,. 13Н-(1)-бензпирано з ,2-Ь ксантен-13-она.

В раствор 30 г (0,25 моль) салициового альдегида в 150 мл бензола nocjе охлаждения в присутствии азота, который предварительно обрабатывают 26,25 г (0,37 моль) пирролидина, добавляют при перемешивании 15 мл (0,25 моль) уксусной кислоты. Спустя 15 мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температуре 15 г (0,125 моль) 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона и реакционную смесь нагревают при температуре в течение ночи . После охлаждения смесь выливают в ледяную воду. Органический слой отделяют и дважды промывают.в делительной воронке 1%-ным водным раствором уксусной кислоты, а затем три раза 1 М раствором гидроокиси натрия.

После заключительной промывки органической фазы насьипенным раствором хлористого натрия органический раствор сушат над безводным сульЪатом натрия. Далее растворитель удаляют и продукт,полученный в остатке, перекристаллизовывгцот из смеси бензолгексан. Выход после двух перекристаллизации составляет 18,6 г (46% от теории) . Полученный ц-:глевой продукт имеет т. пл. 211-213°С и идентифицирован по данньом элементного анализа, ИК-, УФ- и ЯМР-спектроскопии.

ИК-спектр, снятый для раствора продукта в CDC1,: 1670 (С С); 1623 см- (С С) .

УФ-спектр, снятый для раствора прюдукта в этаноле:

с (лакс 253 нм ( е 12,400); 119 нм ( fe 13,300), 378 нм ( 10,300) ;

ЯМР-спектр, снятый для раствора продукта в CDCl-j: сГ 1,19 (синглет, ЗН, ) ; 1,49 (синглет, ЗН, ) ; 4,89 (дублет, а 2,3 Гц; 2Н, 5a-tl

и ба-Н); 7,07 (мультиплет, 8Н, Арил-К) 7,60 (дублет, D 2,3 Гц, 2Н, 12-Н и 14-Н).

Вычислено для , %: С 79,98 5Н 5,49.

Найдено, %: С 79,86; Н 5,69. Пример 2. Получение (5oio/, 6о|о(., I2atd, 13аЫ.)-.6,60-12, 12с1, 13cl, 14-гексагидро-6 ,6-диметил-5с|Н, 13Н0 -(1)-бензпирано 3,2-Ъ ксантен-13-она.

Раствор 4,0 г (12,1 ммоль) продукта, полученного по примеру 1 в 500 мл этилацетата гидрируют над 4 г никеля Ренея при температуре 40, и избыточном давлении (4,22 ати) в течение 5-12 ч. После Фильтрования раствора фильтрат упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Продукт, полученный в остатке, перекристаллйзовывают из смеси этанол0 вода. Выход целевого продукта 2,45 г (61% от теории); т. пл. 205-207°С; ИК-спектр продукта, снятый для его раствора в СОСЦ: 1732 см (С 0); УФ-спектр, снятый для раствора 5 продукта в этаноле: X 275 нм ( € 4300); 283sh нм ( 3500). Я.мр-с-пектр, снятый для раствора продукта в сое Ц: 1,37 (синглет, ЗН, 6ot.-(СНт,) ; 1,56 (синглет, ЗН, 6|Ь-СНт); 0 2,67 (уширенный квадрдуплет, ОS 7 и 17 Гц, 2К, 12|%-Н и 14Р) -Н); 3,24 (уширенный квадрдуплет, 2Н, 12аН и 13а-Н); З,34 (уширенный дублет, Э 17 Гц, 2Н, 12oi-H и 140L-H); 4,18 дублет, 3 2,8 Гц, 2Н, 5а-н и 6сЗ-Н; 6,87 (мул ьтиплет, 8Н, Аг - Н). Вычислено для С 79,02; Н 6,63. Найдено, %: С 73,76; Н 6,63. Пример 2л. Получение С5о, 0 баоО-6,6а-дигидро-2,10-диметокси- . -б,6-диметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано З,2-Ъ ксантен-13-она.

В раствор 12,5 г (82 ммоль) 5-метоксисалицилового альдегида в 100 миллилитрах бензолапосле охлаждения под азотом и добавления 8,73 г (123 ммоль) пирролидина прибавляют 4,92 г (82 ммоль) уксусной кислоты. После перемешивания смеси при комIQ натной температуре в течение нескольких минут прибавляют 5,0 г (41 ммоль) 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона. Затем реакционную смесь нагревают под азотом при температуре 6 О С в 5 течение ночи, после чего смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Полученный при этом органический слой отделяют в делительной воронке и промывают последовательно разбавленной уксусной кислотой, несколько раз разбавленным раствором гидроокиси натрия и в заключение насыщенным раствором хлористого натрия. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток дважды перекристаЛлизовывают из смеси бензола и гексана и получают 3,75 г (23%) целевого продукта; т. пл. 219-220°С. .

ИК-спектр (в хлороформе): 1663 смЧС-О); 1620 ();

УФ-спектр (в этаноле):Л 221 нм ( 36200); 336 нм (g 20400); 472 нм ( б 11600): 453 Sh нм (11400).

ЯМР-спектр (COCIjj: cf 1,18 (синглет, ЗН, бЫ-СНз); 1,48 (синглет, ЗН 6|i-CH-j); 3,76 (синглет, 6Н, ОСН) ; 4,8. (дублет, : 2,1 Гц, 2Н, 5а-Н и 6а-Н); 6,78 (мультиплет, 6Н, арилН; 7,55 (дублет, 3 2,1 Гц, 12-Н и 14-Н).

Вычислено для С,

.%: С 73,8

.

Н 5,68.

Найдено, %: С 73,95; Н 5,88.

Пример 3. Получение (Sdol, 6cloL) -6, бч-дигидро-3,9-диметокси-6,6-дкметил-5о Н, 13Н-(1)-бензпирано р,2-Ъ ксантен-13-она.

Берут 14,35 г (94,4 ммоль) 4-метосисалицилового альдегида в 100 мл бензола. Этот расвтор охлаждают и прибавляют к нему последовательно 10 г (141 1«4оль) пирролидина и 5,66 (94,4.ммоль) уксусной кислоты. Через несколько минут к полученной смеси прибавляют 5 г (41 ) 4,4-димети-2,5-циклогексадиенона. Затем реакционный раствор нагревают в течение ночи при температуре в атмосфере азота. После охлаждения полученну реакционную смесь выливают в большой объем леДяной воды, органический слой отделяют и последооательно промывают разбавленной уксусной кислотой, несколько раз раэбавлен{« г раствором гидроокиси натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия. После чего органический слой . сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с цель удаления растворителя. Остаток яерекрнсталлизовывают из смеси бензол - гексана и хроматограАируют на силикате магния, используя бензол в качестве , элюента. После чего получают 1,5 целевого соединения; т. пл. 220-221 С.

ИК-спектр (в хлороформе): 1660 см-Мс-О); 1680 см-().

УФ-спактр (в этаноле) :А«о1кс 213 нм (6 38400), 276 нм ( е 16900), 460 нм ( 23900), 446 нм ( 6 22800).

ЯМР-спектр (в дейтерированном хлороформе) : сГ 1,18 Ссинглет, ЗН, 6ot-. CH-s); 1,49 (синглет, ЗН, ); 3,32 нм (синглет, 6Н, OCHj); 4,88 (дублет, 3 2,.1 Гц, 2Н, 5d-H, и 6а-Н); 6,44 (мультиплет, 4Н, ари/i-H) ; 7,10 (мультиплет, 2Н, арил-Н); 7,55 (дублет, О 2,1 Гц, 2Н, 12-Н и 14-Н.).

Шлчислено для С„..Н„„0-, %:

С 73,83; Н 5,68.

o

Найдено, %: С 73,79; Н 5,78.

Пример 4. Получение (Sad, 6а)-6,6-дигидро-4,8-диметокси-6 ,6-диметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано З,2-Ь1ксантен-13-она.

5

Раствор 100 г.(0,66 моль) З-метоксисаЛиЦилового альдегида в 800 мл бензола охлаждают в атмосфере азота и прибавляют к нему последовательно 80 г (1,15 моль) пирролидина и 60 г (1,0 моль)уксусной килоты. Спустя

0 15 мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температуре 40 г (6,38 моль) 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона, и смесь нагревают при 5560°С в течение ночи. После охлажде5ния реакционную смесь вьшивают в большой объем ледяной воды. Органический слой отделяют и дважды промывают 1%-ным водным раствором уксусной кислоты, а затем три раза 1М

0 водным раствором гидроокиси натрия. После заключительной промывки органической Лазы насыщенным раствором хлористого натрия раствор сушат, над безводным сульфатом натрия и упаривают

5 в вакууме с целью у)цаления растворителя. Остаток после упаривания пврекристаллизовыБают из смеси бензола и гексана.

Получают 43 г (33% от теории) целевого соединения (5сз|о(, )-6,-дигидро-4,8-диметокси-б,6-хшметил-5аН, 1Н-(1)-бензпирано Сз,2-Ь1ксантен-13-она, т. пл. 239-241С.

ИК-спектр продукта (в СОСЦ): 1664 (), 1619 ().

5

УФ-спектр продукта (в этаноле): А-макс 225 { € 35400); 358 НМ (Е 18300); 436 нм ( 8300) и 454 нм ( 6500).

0

ЯМР-спектр продукта в дейтед ированном хлороформе): cf 1,26 (синглет, ЗН, 6ct-CH); 1,61 (синглет, ЗН, 6рч;Нз); 3,88 (синглет, 6Н, OCH)j 4,94 (дублет, -3 2,3 ГЦ, 2Н, 5ci-H, и 6а-Н); 6,36 (синглет, 6Н, Аг-И);

5 7,59 (дублет, 3 2,3 Гц, .2Н, 12-Н и 14-h).

Вычислено для С 73,83 Н 5,68. Найдено, %: С 73,79; Н 5,62.

0 Пример 5. Получение (, -6GidL, 12001, I3qd; 6,6a, 12, 12а, 13а, 14-гексагидро-2,10-диметокси-6,6-диметил-5рН, 1ЗН-(1)-бензпирано 3,2-Ь ксантен-13-она.

Раствор 1,0 г (2,56 ммоль) (5Оо(, бо1о1)-б,бс|-дигидро-2,10-диметокси-6, б-диметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано ,2-ТэЗксантен-13-она, синтез котороL-0 описан в npjiMepe 3, в этилацетате гидрируют над никелем Ренея в течение 24 ч. Полученную смесь отфильтровывают от катализатора и фильтрат упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Полученный остаток дважды ерекристаллизовывают из смеси этанол-вода. Высушенный продукт весит 0,59 г (58% от теории); т. пл. 174178°С.

Анализ продукта методом ЯМР показывает, что он представляет собой смесь эпимеров целевого соединения с некоторым количеством соответствуюего спирта (сверхвосстановленный продукт).

Часть полученного продукта 0,39 г перемешивают в атмосфере азота в течение ночи в 10 мл метиленхлорида, содержащего 0-, 3 г хлорхромата пиридиния. Затем к этой смеси прибавляют 10 мл бензола и смесь перемешивают, ополнительно в течение 1 ч. После этого смесь профильтровывают и твердый осадок на фильтре тщательно прошлвают бензолом, промывки присоединяют к фильтрату. Объединенный фильтрат упаривают в вакууме с целью удале кия растворителя и полученный остаток растворяют в этилацетате. Этот этилацетатный раствор пропускают затем через колонку, заполненную силикатом магния. Полученный элюат упаривают с целью удаления растворителя и остаток перекристаллизовывают из смеси Лензола - гексан. Получают 0,18 г (51%) высушенного твердого вещества, представляющего собой целевое соединение, содержащее незначительную примесь постороннего вещества.

ХроматограФическую колонку длиной (183 см) и диаметром (15,87 мм), рассчитанную для работы под давлением, набивают в сухом состоянии 150 г силикагеля, имеющего размер частиц 1020 мк. Эту колонку уравновешивают смесьн (20:80) тетрагидрофурана и изоактана. В верхнюю часть колонки вносят порциями (по 30 мл) вышеуказанный в метиленхлориде целевой продукт, содержащий незначительную примесь. Всего за 7 прогонов через колонку было пропущего 173 мл продукта. Общий выход очищенного сухого продукта, полученного после его дополнительной перекристаллизации из гексана, составляет 137 мл (30%); т. пл. 207-207,5С.

ИК-спектр конечного продукта (в хлороформе): 1727 (С 0);

УФ-спектр продукта (в метаноле): 229 нм ( 6 13800);

ЯМ.Р-спектр (в дейтерированном хлороформе); cf 1,37 (синглет, ЗН,

бс1-СНз); 1,52 (синглет, ЗН, 6|Ь- СНя);

1,52 (синглет); 2,68 (уширенный кваддуплет, 3 7 и 17 Гц, 2Н, 12р)-Н и ) ; 3,23 (уширенный квадрдуплет, 2Н, 12CI-H и 13а-Н); 3,30 (уширенный дублет, 17 Гц, 2Н, 12of.-H и 14oL-H); 3,67 (синглет, бН-ОСКо) ; 4,12 (дублет, -3 2,7 Гц, 2Н, 5ot-H и ба-Н); 6,57 (мультиплет, 6Н, арилН).

алчислено для СпдНо, 0, %:

С 73,08; Н 6,64.

Найдено, %: С 72,84; Н 6,70.

Пример 6 . Получение (5aot, 6o|d, 12qp, 130р)-6, 60, 12, 120, 130 14-гексагидро-З,9-диметокси-6,6-димеТИЛ-5С1Н, 13Н-(1)-бензпирано СЗ,2-ЪЗ ксантен-13-она и (5aof, 6c3id, 12ае(, 13аоО-6,6ct-12, 12о, 13а, 14-гексагидро-З ,9-диметокси-6,6-диметил-5аН, 13Н-(1)-бензпйрано, Сз,2-Ъ ксантен-13-она.

Используя методику гидрирования, описанную в примере 5 0,5 г (12,8 ммоль) (5Qcil, 6aoi)-6,601-дигидро-3,9-диметокси-6,б-диметил-5рН, 13Н-(1)-бензпирано З,2-Ъ ксантен-13 Она восстанавливают над никелем Ренея в среде этилацетата. Реакционную смесь профильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Полученное в остатке желтоватое вещество дважды перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. После высушивания выход продукта составляет 0,31 г (61%); т пл.

Анализ высушенного продукта методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопии) показывает, что он представляет собой смесь целевых соединений с соотношением компоненто 1:4.

Вычислено для 2.

С 73,08; Н 6,64.

Найдено, %: С 73,23; Н 6,40.

Выделение осуществляют с помощью хроматографии.

Используют хроматографическую колонку длиной (183 см) и диаметром ( мм) для жидкостной хроматографи высокого давления набивают сухим способом- 150 г силикагеля с размером частиц 10-20 мк. Затем колонку в качестве элюента используют смесь (30: 70) тетрагидрофурана и изооктана, которую подают в колонку со скоростью 5-6 мл в минуту под давлением (21,1 атм) . Для этого смесь вводят в колонку порциями (примерно по 1013 мг), растворенными примерно в 0,75 мл тетрагидрофурана. Таким образом 70 мг продукта подано на хро матографическое разделение. Каждый из полученных очищенных компонентов смеси перекристаллизовывают из гексана, собирают и высушивают до постоянного веса. В итоге получают 15 мг. (13% выход) ot , ot , р, fi-соединения; т. пл. и 44 мг (38%) ct,o,o,ct-соединения; т. пл. 230-231 С. Оба продукта идентифицируют обычными методами .

d ,а(,/%,р -соединение.

ИК-спектр (в хлороформе): 1727 см ().

УФ-спектр (в метаноле) :Л/wane 283 нм (€ 7800); 289 нм ( 7400).

ЯМР-спектр (в дейТ)ерированном хлороформе) ; $ 1,32 (синглет, ЗН, ) ; 1,47 (синглет, ЗН, 6(i-CH); 2,90 (мультиплет, бН, протоны при 12, 12а, 13Й1 и 14 атомах углерода) ; 3,54 (мультиплет, 2Н, За-Н, и ба-Н); 3,77 .(синглет, 6Н, OCH-j) ; 6,45 (ду5лет, Л 2,5 Гц. 2Н. 4-Н и 8-Н); 6,4 (квадрдуплет, 3 2,5 и 9 Гц, 2-Н и 10-Н)Т 7,02 (дублет, 3 9Гц, 1-Н и 11-Н),

d. ,о(го; о6-соединение.

ИК-спектр (в хлороформе): 1727 ()

УФ-спектр (метанол) :A.,vvciKc 284 нм( 7500); 291 им ( 6000).

ЯМ.Р-спектр (в дейтерированном хлороформе) : 1,39 (синглет, ЗН, 6oLСН); 1,55 (синглет, ЗН, ) ; 2,63 (уширенный квалрдуплет, 3 7 и 16 Гц, 2Н, 12Э-Н и ); 3,23 (уширенный квадрлуплет, 2Н, 12q-H и 13а-К); 3,26 (уширенный дублет, 3 16 Гц, 2Н, 12о.-Н, и ); 3,69 (синглет, 6Н, ОСН); 4,18 (дублет, : 2,8 Гц, 2П, 501-Н и 60-Н); 6,27 (дублет, 3 2,5 Гц, 2Н, 4-Н и 8-Н); 6,36 (квамрдуплет, 3 2,5 и В Г«, 2Н, 2-Н и 10-Н), 6,91 дублет, 3 8 Гц, 2Н, 1-Н и 11-Н),

Пример 7. Получение (50с6 6с«сС)-6,6р-дигидро-4 ,8-диэтокси-6,6-диметил-50Н, 13Н-(1)-бенэпирэно 3,2-Ь ксантен-13-она.

Раствор 1,0 г (2,76 ммоль) (5ас, 6aci) -6 , бО-дигидро-4, 8-диокси-6 ,6-лиметил-5ан, 13Н-(1)-бенэпирано Э, ксантен-13-она и 25 мл .сухого гексамётилфосфотриамида обрабатывают 1 г (7,25 ммоль) карбоната калия и 2 мл (2,9 f, 27 ммоль), бромостого этила. Полученную смесь нагревают в атмосфере азота при в течение ночи. После охлаждения peaкциoнн смесь выливают в 200 мл холодной воды. Образовавшийся продукт собирают и перекристаллизовывают дважды из смеси этанол - вода. В итоге подучают 0,54 г (47% от теории) целевого (5ао/, 60ot) - 6, 6а-дигидро-4 , в-«иатокси-6,6-метил-5аК, 13Н-(1)-беиэп рано ,2-Ъ ксантен-13-она; т. пл, 211213 С.

ИК-спектр продукта, снятый в хлороформе: 1680 см (С-0), 1635 см (валентные колебания С«е связи).

УФ-спектр продукта (в метанрле); 224 нм (41200); 356 нм ( t- 19800); 434 нм ( 9100); 456 sh нм ( - 7200).

ЯМР-спектр (в дейтерированном хлороформе) : f 1,26 (синглет ЗН, cL-СП-) 142 (триплет, 3 7 Тц, 6Н, OEt); 1,59 (синглет, ЗН, 61Ъ-СН i) ; ,4 ,06 (квадрдуплет, 3 7 Гц, 4Н, OEt); 4,90 : (дублет, 3 2,3 Гц, 2Н, 5а-Н и -$1) 6,87 (мультиплет, 6Н, арил-Н); 7,58 (дублет, 3 2,3 Гц, 26, 12-Н и 14-Н)

Вычислено для

С 74,62; Н 6,26.

Найдено, %: С 74,92j Н 6,51.

Пример 8. Получение (5аа1, 6с(о(, 12с1о, 13aci)-6,6ci-12, 12ез(, , 14-гексагидро-4,8-диэтокси-6,6-диметил-5о1Н, 13Н-(1)-бензпирано ксантен-13-она.

Раствор 0,45 г.продукта, полученного по примеру 7, в этилацетатв гидрируют над никелем Ренея в течение 24 ч. После этого реакционную смесь профильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме до получения в остатке бледно-желтого твердого вещества. Полученный сырой продукт растворяют в 10 мл метиленхлорида и к этому раствору прибавляют 0,3 г хлорхромата пиридиния, после чего реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляют 10 мл бензола и перемешивают еще в течение 1 ч, а затем жидкость декантируют. После упа-. ривания с целью удаления растворителя остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор профильтровывают через короткую колонку, заполненную стеаратом магния. Анализ элюата методом тонкослойной хроматографии показывает наличие одного основного пятна (целевого продукта) с очень слабыми признаками наличия двух других компонентов. Этот продукт перекристаллиэош2вают из смеси бензола и гексана. йлкристаллизовавшееся вещество собирают и после сушки до постоянного веса получают 0,23 г (51% от теории) целевого продукта; т. пл. 219-221 с.

ИК-спектр (дисперсия в вазелиновом масле): 1735 см ().

УФ-спектр {s метаноле): Л макс 277 нм { g 3300); 282 нм ( 6 3330).

ЯМР-спектр (а дейтерированном хлороформе) : (f 2,18 (триплет, 3 7 Гц, ей, OEt); 1,4.5 (синглет, ЗН, ); 1,67 (синглет, ЗН, 6р-СНэ); 2,73 . (квадруплет, 3 8 и 17 Гц, 2Н, 12|%-Н и 14 -Н); 3,32 (квадруплет, J 2,8 и 8 Гц, 2Н, 12а-Н, ); 3,40 (дублет, 3-17 Гц, 2Н, 12ct-H и 14с{.-Н); 4,03 (мультиплет, 4Н, OEt) 4,16 (дублет, 3 2,8 Гц, 2Н, 5а-Н и 6d-H); 6,-68 (мультиплет, 6Н, арил-Н).

Вычислено для , %:

С 73,91;Н 7,16.

Найдено, %: С 72,98; Н 7,10.

Пример 9.. Получение (5ао(, ,6C(d, (, 13otot)-6,6a, 12, 12а, 13а,

14-гексагидро-4,8-диметокси-6 б-дигу е

тил-5с|Н, 13Н-(1)-бензпира:но 3,2-Ь ксантеи-13-она.

Смесь 200 г (5о(с/, бас{)-6,60-дигидро-4 ,8ддиметокси б, 6-диметил-5а11, 13Н- (1)-бензпирано 3., 2-Ь ксантен-13-она в 3,7 л тетрагидрофурэна гидрируют при начальном давлении водорода 3,52-4,22 атм и температуре 50-60°С в течение 24 ч в присутствии 100 г двуокиси платины. По истечении указанного периода реакционную смесь охлаждают, катализатор отделяют фильтроззанием и тщательно промывают на фильтре Метиленхлоридом Метиленхлоридные промывки присоединяют к Фильтрату и объединенный фильтрат упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток затирают с гексаном, в результате чего выделяют гекс.агидросоединение, в котором карбонильная группа в 13-положении оказалась восстановленной до гидроксильной группы. Этот продукт выделяют в виде сырого бесцветного твердого вегпества. Перекристаллизация этого продукта из смеси толуол- гексан привела к получению чистого соединения; т. пл. 180-181°С.

ИК-спектр (в хлороформе): 3550 см-(ОН) .

ЯМР-спектр (в дейтер1 1рованном хлороформе) : сГ 1,12 (синглет, ЗН, ); 1,66 (сняглет, ЗН, бр-СН); 2,35 (уширенный квадрлуплет, 3 2 и 9 Гц, 2Н, 12а-Н и 3q-H); 2,89 (дублет :j 17 Гц, 21, l2cf-U и ); 3,19 (уширенный квадруплет., 3 3 и 17 Гц 2Н, 12р-Р и 14р)-Н); 3,80 (широкий синглет, 9Н, ОСПэ 5о1-Н, 6О-Н и 13-Н); 6,70 (мультиплет, 6li, арил-Н)

Вычислено для С 72,89; Н 6,86.

Найдено, %: С 73 ,01; Н 6 ,71.

В 12-литровую колбу, содержащую 3 л метиленхлорида, прибавляют 250 г (0,16 моль) хлорхромата пиридинйя. К полученной суспензии, подвергаемой энергептчному псремеыивани -, быстро прибавляют при комнатной температуре в атмосюре азота, .250 г (0,63 моль) вьанеуклзанного продукта в 4 л метиленхлорида. Смесь перемешивают в, атмосфере азота в течение 24 ч. После этого к реакционной смеси добавляют сначала толуол (3л), а затем активированный уголь обесцвечивания. Далее реакционную смесь профильтровывают через слой диатомитовой земли Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный конп.ентрат пропускают через колонку (30 см х 55 см содержащую 1 кг силикагеля. в качестве элюента используют метиленхлорид. концентрируют при пониженном давлении и в остатке получают сырое целевое соединение. Этот сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и гексана. В итоге получают бесцветные игольчатые КРИСталлы с выходом 62% от теории, т пл .208-209°С.

ИК-спектр продукта (дисперсия в в зелиновом масле): 1718, см-(С 0).

УФ-спектр (в этаноле) : А...«НС 275н ( С 3660), 280 нм ( 3630)..

ЯМР-спектр (в CDClj): (f 1, 34 (синглет, ЗН, 6ciL-CH) ; 1,65 (синглет, ЗН 6р-СНз); 2,68 (ущиренный квадрдуплет 3 7 и 17 Гц, 2Н, 12|i-H и 14р)-Н) ; 3,26 (уширенный квадруплет, 2Н, 12с(и 13а-Н); 3,37 (уширенный дублет, 3 17 Гц, 2Н, 12ое-Н и 14of-H); 3,77 (синглет, 6Н, ОСИ,,); 4,15 (дублет, 3 2,8 Гц, 2Н, 5а-Н и 6а-Н); 6,68 (синглет, 6Н, арил-Н).

Вычислено, для СэдН,, Ос, %:

С 73,08; Н 6,641 .Найдено, %: С 72,83; Н 6,81.

Пример 10. Получение (5aci, 6oiot, 120, 13асО-6,6а, 12, 12а, I3oi, 14-гексагидро-4,8-диметокси-6,6-диметил-5аИ, 13Н-(1)-бензпирано З,2-Ь ксантен-13-она.

Раствор 10 г: (25,6 ммоль) продукта, полученного по примеру 4, в 1 л этилацетата гидрируют над 10 г никеля Ренея при температуре 60°С и давлении (4,22 ати), в течение 2 ч. После отделения катализатора Лильтрованием фильтрат упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Остаток после упаривания растворяют в 200 мл метиленхлорида и полученный раствор перемешивают в течение ночи в атмосфере азота с 6,0 хлорхромата пиридинйя. Реакционнуюсмесь разбавляют 200 мл бензола и после перемешивания в.течение 30 мин профильтровывают через слой диатомитовой земли. Растворители удаляют в вакууме, а остаток пропускают через короткую колонку с силикатом магния, используя в качестве элюента Рензол. Перекристаллизация полученного сырого продукта из смеси бензол - гексан дает 7,1 г смеси, анализ которой методом жидкостной хроматографии показал, что она. содержит 70% (5с(о/, , 12o(rf, 13o(ol)-6,6q. 12, 12с(, 13а, 14-гексагидро-4 ,8-диметокси-6 ,6-диметил-5с|Н,13Н-(1)-бензпирано 3,2-Ъ ксантен-13-она (1), 19% (5oiot, 6oirf, 120fb, 130)-6,6а, 12, 120, 13а, 14-гексагидро-4,8-диметокси-6 ,6-диметил-5с|И, 13Н-(1)-бензпирано- з,2-Ь ксантен-13-она (2) и 11% (5ао(, 6qdl, 12ctet, 130Р) -6,6а, 12, 12а, 1.3а, 14-гексагидро-4 ,8-диметокси-6,6-дйметил-5с1Н, 13Н-(1)-бензпирано з ,2-ЪЗксантен-13-она (3). Дополнительная перекристаллизация этого продукта привела к получению смеси, содержащей 90% изомера (1) и 10% изомера (2); т. пл. смеси 206--210 С.

Пример 11. Получение (ScfleL, ,боЛ, , 130р.)-6,6о|, 12, 12а, 13сЛ,

,14-гексагидро-4,3-лиметокси-б,6-ди-,

метил-50н, 13И-(1)-бензпирано 3,2-Ь ксантен-13-она.

Маточную -жидкость, полученную после очистки продукта в примере 6 и обо гашенную соединениями (2) и (3) (см. пример 10) , очи1цают методом жидкостной хроматографии высокого давления. Хроматографическую колон1 у длиной 183 см и диаметром 16 мм, предназ- наченную для проведения жидкостной хроматографии высокого давления, набивают в сухом состоянии 150 силикад-еля, имеющего размер частиц 10 20 мк. Пройукт, выделенный из маточника (100 мг), хроматографируют в б приемов (т. е. шестью отдельными порциями), используя в качестве элюента смесь (30:70) тетрагидрофурана и изооктана. Применение- этой очистки позволяет полностью удалить из продукта ойтаточные количества (5acL, eoii, 12cici, 13c(oU-6,6a, 12, 12a, 13c, 14-гексагидро-4,8-диметокси-6,6-лиметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано 3,2-)ксантен-13-она, и следы других веществ. Фракцию, содержащую соединение (2) и (3) подвергают повторному хроматографированию при использовании в качестве элюента смеси (10:90) тетрагидрофурана и изооктана. Фракцию, содержащую целевое соединение, т. е. (5Q|oL, 6adi, 12ар., 13о1Ь)-б,6а, 12, 12а, 130, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5с1Н, 13Н- (1)бензпирано f3 ,2-Ь ксаитен-13-он, собирают и упаривают. Остаток промывают гексаном и сушат в вакууме в течение ночи. В итоге получают 30 мл целевого соединения;. т. пл. 272-273с.

ИК-спектр продукта (таблетка с КВг) : 1720 см- (С 0) .

уф-спектр (в метаноле) гЛмсякс 275 нм ( € 3500); 280 sh им ( € 3300) .

ЯМР-спектр (в СОСз): 1,40 (синглет, ЗН, tdl-CH-j) ; 1, 37 (синглет, ЗН, ),) , 2,97 (мультиплет, 6Н, протона в положениях 12, 12с(, 130 и 14); 3,54 (мультиплет, 2Н, 5с1-Н и Cd-H); 3,85 (синглет, бН, ОСМ);6,676 (мультиплет, 6К, арил-Н).

вычислено для y4 iib 5

С 73,08; Н 6,64.

Найдено, %: С 73,34; Н 6,33.

Пример 12. Получение (5cidL, ) -6, 6а-дигидро-6|Ь-метил-6о{.-этил5аН, 13Н-(1)-бензпирачо з,2-Ь ксантен-13-она.

К 220 мЛ бензола последовательно. прибавляют, при охлаждении на ледяной бане, 18,2 г (149 ммоль) салицилового альдегида, 13,3 г пирролидина и 8,9 г уксусной.кислоты. Затем к полученному раствору прибавляют 10,0 г (73,5 ммол 4-этил-4-метил-2,5-циклогексадиенона. Полученную смесь оставляют при в атмосфере азота в течение 5 дней. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Образовавшийся органический слой отделяют, дважды промывают 1%-ным водным раствором уксуснбй кислоты, три раза 1 Н.водным раствором гидроокиси «атрия и один раз - насьвденным водным раствором хлористого натоия. Промытый органический слой сушат над безвбдным сульфатом натрия и затем упаривают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бензола. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из смеси бензол - гексан, в результате чего получают 4,6 г (18,2% от теории) целевого соединения; т. пл. 1-89-190°С. .

ИК-спектр (дисперсия продукта в вазелиновом масле): 1665 см (), 1622 см (валентные колебания С С связи) ..

Уф-спектр (в метаноле) : 217 ( е 35800), 257 нм ( 11700); 324 нм ( 13800); 430 нм ( 11800) .

ЯМР-спектр (в дейтерированноМ хлороформе) : cf 1,03 (триплет, 3 7 Гц, ЗН, протоны этильной группы); 1,20 (синглет, ЗН, CH:j); 2,01 (квадруплет и 7 Гц, 2Н, протоны этильной груп, гы) ; 5,07 (дублет, 3 2 Гц, 2Н, 50--Н и 6а-Н) ; /,08 (мультиплет, 8Н, арил-I 760 (дублет, Гц, 2Н, 12-Н и 14-Н).

Вычислено для

С 80,21; Н 5,85.

Найдено, %: С 80,48; Н 6,13.

Пример 13. Получение (5oid, бЫ, 12atd, 13cid)-6,6cj-12, 12ci, l3q, 14-гексагидро-6} метил-6а{.-этил-5о(Н, 13H-(1)-бензпирано{3,2-Ъ ксантен-13- она.

, Раствор 1,0 г (Ч), 29 ммоль) продукта из примера 12 в 49 мл тетрагидрофурана гидрируют над 0,5 г двуокиси платины при комнатной температуре и давлении (примерно 3,6 атм) в течение 32 ч. Затем реакционную смесь профильтровывают и фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, используя бензол в качестве элюента. Перекристаллизация полученного продукта из диэтилового эфира дает 0,28 г (27% от теории) гексагидросоединения, имеющего карбонильную группу в 13положении восстановленную под гидроксильной группы. Этот продукт представляет собой бесцветное твердое вещество; т. пл. 161-162°С.

Вычислено для , %:

С 73,83; Н 7,40.

Найдено, %: С 78,61; Н 7,27.

Полученный продукт (0,27 г, 0,76 ммояь) растворяют в 5 мл уксусной кислоты и раствор охлаждают. Смесь 20 мг (0,5 ммоль) дигидрата бихромата натрия в 10 мл уксусной кислоты охлаждают .на ледяной бане и затем прибавляют к приготовленной ранее смеси. Полученную реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на период, равный 4,5 ч, после чего эту смесь Выпивают в 100 мл холодной ВОДЬ, Выпавший при этом оса док отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на силикагеле при использовании бензола в.качестве элюек та. После перекристаллизации получен ного сырого продукта из смеси бензол и гексанё получают 55,7 мг (21% от теории) целевого соединения; т. пл. 138-140°С. ИК-спектр (в хлороформе): 1730 см (валентные колебания С 0 группа), . УФ-спектр (в метаноле)(,с; « 276 нм ( е ь 3500), 283 нм ( - 3140).. ЯМР-спектр (в СОСЦ): rf 1,07 (триплет, 3 7 Гц, ЗН, протоны этильной группы); 1,52 (синглёт, ЗН СН,,) ; 1,84 (квадруплет, 3 7 Гц, 2Н, протоны этильной группы); 2,71 (уширенный квадруплет, Э 7 + 17 Гц 2Н, .H и 14рн-Н); 3,24 (уширенный квадрдуплет, 3 17 Гц, 2Н, 12о1.-н и 14ci-H); 4,26 (дублет, а 2,5 Гц, 2Н 5а-й и 6о(-Н); 6,88 (мультиплет, ЗН, ) . Шчислено для . С 79,28; Н 6,94. Найдено, %: С 79,22; Н 6,70. Пример 14. Получение (5c(ot, .)--6,6с|-дигид|1 р-4 ,8-диметокси-6р-метил-6й(.-этил-5с|Н, 13Н-(1)-бензпира ,2 |з}ксантен-13-она. К 180 мл бензола последовательно прибавляют при охлаждении 18,10 г (119 Мйоль) 3-метоксисалицилового альдегида, 10,64 г пирролидина и 7,13 г уксусной кислоты. К полученному раствору прибавляют 8,00 г (58,6 ммоль) 4-этил-4-метил-2,5-циклогексадиенона. Полученную смесь перемеошвают в течение двух дней в атмосфере азота при температуре 53с . Затем реакционную смесь охла кдают и выливают в большой объем ледяной воды. Органический слой отделяют и про мывают последовательно: два раза 1% ным водным раствором уксусной кислоты, три раза 1 и.растворо.л гидроокис натрия и один раз - насыщенным раствором хлористого натрия. Промытый органический слой сушат над безводным сульфатом Натрия и упаривают на роторном испарителе в вакууме с цель удаления бензола. Остаток после упаривания хроматографируют,на колонке с силикагелем и выделяют (SoloL, 6oot)-6 , 6с -дигидро-4 ,8-диметокси-6р-метил -6оС-этил-5сз Н,, 13Н-(1)-бензпирано Р г -Ъ1ксантен-13-он, перекристаллизация сырого продукта из смеси хлороформа и метанола дает 2,18 г (9,2% от теории) чистого целевого соединения; т. пл. 203-205°С. ИК-спектр (в СОС1э): 1668 см .(С-0), 1622 см- (С-0). УФ-спектр (в метаноле): 225 нм ( е 40800), 356 нм ( 20400), 430 sti нм ( е 8340) . ЯМР-спектр (в дейтерированном хлороформе) ; (f 1,12 (триплет, а 7 Гц, протоны ЭТИЛЬНОЙ группы); 1,25 (синглёт, ЗН, СН), (триплет, 3- -7 Гц, протоны этильной группы); 1,25 (синглёт, ЗН, СН,); 2,11 (квадруплет, 3 7 Гц, 2Н, протоны этильной группы); 3,85 (синглёт, ЗН, СН); 2,11 (квадруплет, 7 Гц, 2н, протоны этильной группы); 3,85 (синглёт, 6Н, ОСИ-.,); 5,05 (дублет, 3 2 Гц, 2Н: 5«-Н и 60-Н); 6,86 (синглёт, 6Н, арил-н); 7/58 (дублет, D 2 Гц, 2Н, 12-Я и 14-Н).. Вычислено для ,0-, %: С 74,24; Н 5,97. Найдено, %: С 74,46; Н 5,97. Пример 15. Получение (5ао1, 6с|«А, 12о|с1, 13аА)-6,ба, 12, 120, 13с(, 14-гексагидро-4 ,8-диметокси-6|%-метйл-бв1-этил-5с«Н, 13Н-(1)- бензпирано f3,2-1)1 ксантен-13-она. Раствор 1,0 г (2,5 ммоль) продукта, полученного по примеру 14 в 49 мл тетрагидрофурана гидрируют над 0,5 г двуокиси платины под давлением 3,6атм при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого катализатор отделяют от реакционного раствора фильтрованием, фильтрат упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана. При этом получают 0,41 г (40% от теории) гексагидросоединения, в котором карбонильная группа в 13-положения является восстановленной до гидроксильной группы; т. пл. этого продукта 222223°С. ИК-спектр продукта (в хлороформе): 3550 см- (ОН) . . УФ-спектр (в метаноле) :Л 274 нм ( 2760) . Вычислено для С„ Н,дОу, %: С 73,15; Н 7,3-7. Найдено, %: С 72,91; Н 7,53. К 6 мл уксусной кислоты прибавляют 400 мг (0,98 ммоль) полученного гидроксильного производного. Эту смесь охлаждают на ледяной бане и затем обрабатывают заранее охлажденным раствором 258 мг дигидрата бихромата натрия в 13 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают 4 ч и затем выливают в 150 мл холодной воды, образовавшийся при этом осадок- является очень тонкодисперсн(«4, чтобы его можно было выделять фильтрованием и поэтому его экстрагируют несколькими порциями, метиленхлорида. Метиленхлоридный экстракт высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме- Остаток после упаривания растворяют в неболь том количестве этилацетата и наносят на небольшую колонку с силикатом маг ния. Продукт собирают, однако закрис таллизовать его не удается. Этот про дукт хроматографируют на колонка с силикагелем, используя бензол в качестве элюента. Выделенное верт.ёство собирают и перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана. В итоге получают целевой (5Оо1, Gcfet, , i3cki -б,6а, 12, 12ol, 13а, 14-гексагидро-4,8-диметокси-6| -метил-6« -этил-5о1Н-13Н- {1) -бензпираио 3,2-l)кcaнтeн-13-oн в BH(jie бесцветных кристаллов, т. пл. 191-192°С., ИК-спектр (в сое Ц): 1733 см (валентные колебания группы). УФ-спектр (в метаноле): можс « 276 нм ( t . 3070); 281 им { € 3030) . ЯМР-спектр (в ):rf 1Д1 (триплет, 3 « 7 1, ЗН, протоны этил ной группы); 1,64 (сйиглет, ЗН, СН,) 1,90 (квадруплет, 3 7 Гц, 2Й, прот ны этильной груп{ш); 2,75(уширенный квадруплет, Э « 8 + 17 Гц, 2В, 12р-Й и 14fi-H); 3,31 (уитренный квадруплет 2,5 Гц, 2Н, 12а-Н и 13а-Н); 3,39 (уширенный дублет, 3 17Гц, 2Н, 12о(.-Н и 14(-Н); 3,78 (синглет, 6Н, ССН-ь) ; 4,29 (дублет, 3 2,5 Гц, 2Н, 5а-Н и 6CJ-H); 6,66 (мультиплет, 6Н, арил-Н). йячиспено для С 73,51; Н 6,917 Найдено, %: С 73,28; Н 7,00. Пример 16. Получение (Sclol, 6o(i)-6 ,6а-лигидроспиро- Sotl, 13К-(1) -бензпирано 3,2-|)}ксантен-6,1-циклогексан -13-она. К 85 мл бензола прибавляют 7,52 г (61,Б ммоль) салицилового альдегида, 5,5 г пирролидина и 3,7 г уксусной кислоты. Смесь охлаждают на ледяной бане и прибавляют к ней 5,00 г (30,8 ммоль) 4-цнклогексанспиро-2,5-циклогексадиенона. Затем смесь оставляют на два дня при перемешивании (в атмосфере азота), поддерживая ее температуру на уровне . После ох лаждения смесь выпивают % большой избыток ледяной аодм. Образовавшийся органический слой отделяют и дваж ды промывают 1%-ным водным раствором уксусной кислоты, а затем триж/ 1 Н,раствором гидроокиси натрия. Пос ле заключительной промывки насыщенны водным раствором хлористого натрия органический слой высушивают над без водным сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бензола. Остаток посл упаривания перекристаллизовывают из метанола.- Однако значительная часть продукта остается при зтом в маточной жидкости. Поэтому маточный раствор концентрируют и остаток хроматографируют на колонке С силикагелем, используя бензол в качестве элюента. Объединенный продукт (перекристаллизованное вещество и вещество, выделенное в результате- хромптограЛии на силикагеле) перекристаллиэовывают из смеси хлороформ-метанол, в результате чего получают 3,62 г (32% от теории) целевого соединения; т. пя. 162-163 с. ИК-спектр продукта (в СОСЦ): 1671 см (), 1622 см- (С С), УФ-спектр (в метаноле) - 218 нм ( 8 35800), 256 нм ( е 9900); 322 нм ( f - 13100), и 388 нм ( g 12900). ЯМР-спектр (в COCI):(fl,8 (широ- . кий мультиплет, 10Н, СНз); 5,03 (дублет, 3 - 2 Гц, 2Н, 50-Н и ); 7,1 (мультиплет, 8Н, арил-Н); 7,53 3 2 Гц, 2Н, 12-Н и 14-Н). Зачислено для , %: С 81,06; Н 5,99. Найдено, %j с 81,13; Н 6,12. Пример 17. Получение (SaoL, , , ,ба, 12, 13а, 14-гексагидроспиро- ЗоН, 1ЗН-(1)-бензпирано 3,2-Ь ксантен-6,1-цнклогексан -13-она.. Раствор 2,0 г. (0,55 квюль) продукта из примера 16 97 мл тетрагидрофурана гидрируют 1,0гдвуокиси платины под давление ( ат) при комнатной темг:ературе в течение 16 .После этого катализатор отделяют от реакционного раствора Фильтрованием и фильтрат упаривсиот в Ьакууме досуха. Остаток перекристсшлизовывают из смеси бензола и гексана, в результате чего получают 1,10 г (54% от теории гексагилфосоединения, в котором карбонильная группа в 13-положении восстановлена до гидроксильной группы.-Этот продукт имеет т.пл. 236-238 С. ИК-спектр продукта (в CDCI): 3580 см (валентные колебания ОН) . УФ-спектр (в метаноле) А «СИ с 277 нм ( 4150). Вычислено для С-уН-йО-, %: С 79,76; Н 7,50. Найдено, %: С 79,49; Н 7,68. К 20 мл уксусной кислоты прноавляют 1,00 г (2,66 ммоль) полученного спирта. Эту смесь охлаждают на ледяной бане и прибавляют к ней охлажденный раствор 0,70 г (1,75 ммоль) дигидрата бихромата натрия в 35 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают прк комнатной температуре в течение 4 часов, а затем медленно выливают в 500 мл холодной воды. ВыпавшИй осадок отделяют фильтрованием, после чего растворяют в неболь«юм количестве этилацетата и очищают хроматографией на колонке, заполненной силикатом магния, при использованни этилацетата в качестве элгаента. Этилацетатные фракции упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана. В итоге получают 385 мг (38% от теории) целевого соелимнения т. пл. 226°С.

ИК-спектр продукта (дисперсия в вазелиновом масле), 1720 (валентные колебания С 0 группы.) .

УФ-спектр (в метаноле) гЛдлакс 274 нм( е. 3450), 282 им ( - 3450) .

Вычислено для CjjH- Oo, %: С 80,18; Н 7,00/ Найдено, %: С 80,43; Н 6,77. Пример 18. Получение (SoioL, 6oldL)-6 ,ба.-дигидро-3,9-диэтил-6,б-диметил-5с Н, 13Н-{1)- бензпирано 3,2-т -1)ксантен-13--она.

Используя методику примера 1, проводят реакцию 4-этилсалицилового альдегида с 4,4-диметил-2,5-циклогекса- диеноном в присутствии пирролидина и уксусной кислоты, в атмосфере азо та. Продукт выделяют б ычным способом и сырое вещество перекристаллизовывают, как описано в примере 1, получив .вполне удовлетворительный выход целевого соединения.

Пример 19. Получение (5а4-, )-б, бс)-дигидро-2 ,Ю-дихлор-у, 6-ди.метил-5ан, 1ЗН-(1)-бензпирано 3,2-Ь ксантен-13-она.

Раствор 5-хлорсалицилового альдегида обрабатывают пирролидином и уксусной кислотой и вводят во взаимодействие с 4,4-диметид-2,5-цилокгексадиеноном согласно методике, описанной в примере 1. Выделение и очистку продукта осуществляют согласно примеру 1, что приводит к приемлемому выходу целевого соединения (50oL, 6с«о(.)-б , 6с(-дигидро-2,10-дихлор-б , 6-диметил-5dH, 13H-(i)- бензпирано 3,2-b ксантен-13-она.

Пример 20. (SdcL, 6oto)-6 , бс1-дигидро-3,6,б,9-тетраметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано з ,2-Ь ксантен-13-он.

Раствор 5 г 2-окси-4-метилбензальдегида в 80 мл толуола охлаждают на ледяной бане с добавлением 3,4 г пирролидина и с последукячим добавлением уксусной кислоты. Смесь нагревают до комнатной температуы, перемешивая в течение 15 мин, 2,25 г 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона добавляют затем и смесь нагревают при 55°С в среде азота в течение 16 ч. После охлаждения смесь выливают в большой объем ледяной воды. Органический слой последовательно промывают двумя порциями 5% уксусной кислоты, порцией 10%-ного раствора гидроокиси натрия и порцией насыщенного ран-хлористого натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, и раствор.итель упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуол-гексан и получают 1,54 г смеси эпимеров. Продукт смеси затем нагревают в 50 мл толуола в среде азота в течение 16 ча сов и получают 1,51 г указанного выше продукта, т. пл. 244-24б°С.

П р и м е .р 21. (, dob , 13oW)-6,6a- 12, 12а, 13а, 14-гексагидро-3,6,6,9-тетраметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано З,2-Ь ксантен-15-он.

1 г продукта примера 20 растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и гидрируют под 0,5 г 10%-ной двуокиси плае яины при 60°С в течение 4 часов. Давление водорода (4,22 атм) катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток выливают в 50 мл дихлорметана и раствор

перемешивают в течение более 30 мин и затем отфильтровывают через диатомовую землю. Растворитель отгоняют под вакуумом и продукт очищают хроматографией колонке с 30 г силикагеля, и элюируют целевой продукт 5%-ным

5 этилацетатом в толуоле. Перекристаллизацией из толуол-гексана получают 0,08 г указанного выше продукта, т. пл. 248-250°С.

Пример 22. (5oW, 6cW)-2,lp0 -дихлор-6,6а-дигидро-6,6-диметил-5ан, 13Н- (1) -бензпирано З , 2-Ъ ксантен-13-она.

5 г 5-хлор-2-оксибензальдегида растворяют в 80 мл толуола и подвергают взаимодействию с 1,95 г 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона в присутствии пирролидина и уксусной кислоты, как описано в примере 20. Получают ПРОДУ.КТ, в основном состоягп.ий из

Q одного изомера, и после перекристгшлизации из смеси толуол-гексан получают 1,93 г продукта указанного выше, т. пл. 241-242с.

Пример 25. (Sold, 6aLcL I2dct,

, 13clct)-2,10-дихлор-6, 6q, 12, 12oi, 130, 14-гексагидро-6,6-диметил-5а1, 13H-(1)-бензпирано 3,2-ЬЗксантен-13-он.

1 г продукта примера 22 гидрируют как описано в примере 2А. Продукт

0 подвергают реакции с хлорхроматом пиридиния, как описано, и получают

0,26 г целевого продукта; т. пл. 240242 С.

Формула изобретения

Способ получения производных гексагидробензпираноксантенонов обтеЛ CQ формулы

R

где каждый из радикалов R представляет атом водорода, С -С4-алкил, С -Сд-алкокси, окси, цианогруппу, атом галогена, причем оба радикала R являются идентичными друг другу и

располагаются в молекуле симметрично;

R.f - представляет сюбой С -Са гшкил;

Яд - мети, или Я и К2 вместе представляют -(CHi)-t где п -целое число, 4-6; Ха, ХЬ, Хс, Xd. Y.a, Yb представляют атом водорода, п условии, что и Хс и Xd неисодятся в с( -коифигурации, а Ха и ХЬ в Л илиfVхонфигурации, а Kj в (-конфигурации, отличаю.цийсй тшк, что соединэиие формулы .

где R, R, АЗ Хс, Xd имеют вшиеукаэанные значения, подвергают каталч-. тическому гидрированию при температуре от 25-50 С в присутствии явуоккси платины с последующим восстановле нием полученного продукта или хлорхроматом пиридиния, или бихроматом натрия, или бихроматом калия, или в присутствии никеля Ренея.

. Источники информации, прияятне во внимание при экспертизе

1.Патент аЧА 3857953, кл. 424-331, опублик. 1973.

2. Яльдерфидц Р. Гетероцикличёс|4 кие соединения, т. | . К., И-Л, 1954, с. 329,