Способ получения производных 6 @ -метилгидрокортизона Советский патент 1986 года по МПК C07J5/00 

сн

Изобретение относится к способу получения новых производных бо -метил- гидрокортизона общей формулы

НО

r-ORi

0

.

где R - 1-оксоалкильный Cg-C остаток, обл адающих фармакологической активностью.

Цель изобретения - получение но- вых производных бЫ-метилгидрокорти- зона, обладающих преимущест.йом в фармакологическом отношении перед известным структурным аналогом.

Приме р 1.а) 15,0.г И /, 17,21-триокси-6Ы-метил-4-прегнен- -3,20-диона и 1,5 г, пиридинийтозилат растворяют при нагревании в.120 мл диметилформамида и 1050 мл бензола (толуола). При температуре бани АО° через водоотделитель отгоняют 450 мл бензола (толуола), раствор быстро Охлаждают до 80 С и смешивают с 36 мл этилового эфира ортофосфорной кислоты. В течение 20 мин отгоняют оставшийся бензол (толуол) с легколетучими компонентами растворителя. После добавки 18 мл пиридина концентрируют в вакууме и получают 17,21- -(1-этокси-пропиоидендиокси)- 1)3- окси-6о(-метил-4-прегнен-3,20-дион в виде масла.

5) Суспензию вьшеуказанного сырого продукта в 450 мл метанола вместе .со смесью из 18 мл 0,1.М водного раствора аце-сата натрия и 162 мл 0,1 н. водной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение I ч при . Концентрируют вплоть до помутнения, вносят в воду и экстрагируют многократно уксусным эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выцаривают в- вакууме досуха. Сырой продукт очищают на 650 г силикагеля с помощью метиленхлорид-ацетонового градиента (0-20% ацетона). Вькод 11 j3, 21 -диокси-бЫ-метил-1 7-пропионил окси-4-прегнен-З,20-диона составляет 11,2 г, т.шт. 197°С.

Пример2,а) Аналогично примеру 1.а, 15,0 г 1 , 17,21-триокси- -бЫ-метш1-4-прегнен-3,20-диона вводя

0

15

20 25 ЗО

40 45 50 55

во взаимодействие с триметиловьм эфиром ортомасляной кислоты с полу- чением 1 IJ -OKCH 1 7,( l-мeтoкcибy- тилидeнд,нoкcи)-6o(.-мeтил-4-пpeгнeн- 3,20-диoнa.

6) Сырой 1 1 Э-окси-1 7 ,21 - fi -меток- си-бутш1Идендиокси}-6с -мет,ил-4-прег- нен-3,20-дион аналогично примеру 16 обрабатывают буферным раствором, перерабатывают и очищают. Выход 17-бу- тирилокси-1 1р , 21-диокси-6о1-метил-4- -прегнен-3,20-диона составляет 11,4 г т. пл. f 7 6 °С.

Пример 3. о,) 7,0 г 1 IP, 17,21 -триокси 6о --метил-4-прегнен- -3,2-диона аналогично примеру 2а вводят во взаимодействие с триэтиловым Заиром ортобензойной кислоты с получением 7,21-(1-этокси-бензилиденди- окси) 1 1 8-окси-6о.-метил-4-прегнен- -3,20-диона.

5} Сырой 17,21-(1-этокси-бензили- дендиокси)- 1р-окси-6 Х-метил-4-прег- нен-3,,20-дион аналогично примеру 26 гидролизуют, обрабатывают и очип;ают. Выход 1 7-бензоилокси-1 1/9, 21-диокси- -6(-метил-4-прегнен-3,20-диона составляет 4,6 г, т.пл. 214 С.

Фармакологические данные

Топическая (местная) активность соеди1- ений была определена с помощью вазоконстрикционного теста следующим образом.

Тест .проводили на группах по 8 здоровых подопытных обоего пола, которые за последние две недели не получали локальной обработки кортико- стеровдом. После удаления слоя корне-- ум до слоя лузидум на спины испытуемых (20-40. абрисе тезапленки) наносили по 0,1 г готового препарата на поле размерой 4 рез оккульсион- ной повязки. Во избежание того, чтрбы такой же готовый препарат наносился соответственно на идентичный кожный ареал, наносят во вращательной последовательности.Вазоконстрикцию визуально оценивали через 8 ч с помощью испытания по следующей степени действия: 1 - абсолютное побледнение; 2 - незначительная остаточная эритема; 3 - эритема средней степени, интенсивность эритемы в среднем интервале обработанной, необработанной и не поврежденной кожи; 4 - эритема с незначительным посветлением; 5 - нет побледнения или усиление эритемы.

3 ; 1

Отдельные значения оценок были усреднены.

В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяли дифлуктолон-21 -валерианат(-6е(, oi-ди- фтор-1 1р-гидрокси-1 6о.-метнл-21- -валерилскси-,4-прегнадиен-З,20- -дион-DFY).

Соответственно определяли разницу Д средней степени действия DFY определенных в отдельных рядах иссле

2452644

дований, и испытуемого вещества. Положительные отклонения Д показы- ,

I

вают более благоприятные, а отрицательные отклонения показывают небла- 5 гоприятную оценку испытуемого вещества по сравнению с DFY.

В таблице приведены результаты наблюдений, которые получены при обработке подопытных обоего 10 пола готовым препаратом, содержащим т ,0,001 и 0,00001% активного вещества.