Способ получения производных 6 @ -метилпреднизолона Советский патент 1987 года по МПК C07J5/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных бД-метил- преднизолона общей формулы

НО

СШОКт.

--OR

СНз

где R - 1-оксоалкильный остаток с 2-4 атомами углерода или бензоильный остаток; R - 1-оксоалкильный остаток с

2-4 атомами углерода, обладающие улучшенными свойствами при топическом применении для кожных заболеваний.

Цель изобретения - получение новых производных бы -метилпреднизо- лона, обладающих преимущес.твами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами.

Пример 1.А.Суспензию 34,0 г 21-ацетокси-9о1-бром-Г р , 17-диокси- 6б1.-метил-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона в 1,36 л метанола 120 мл 70%-ной хлорной кислоты перемешивают 20 ч при комнатной температуре. После осаждения ледяной водой осадок отсасывают, промьюают водой до нейтраль- ной реакции и сушат в вакуумном сушильном шкафу. Получают 28,3 г 9с1-бром-1 1 /3,17,21-триокси-бЫ. -метил 1,4-прегнадиен-3,20-диона. Т.пл.159leo c..

Б. Из раствора 4,3 г 9с --брон-1 1 (3, 17,21 -триокси-6 с, -метил-1 ,4-прегна- диен-3,20-диона и 430 мг пиридиний- тозилата в 34,5 мл диметилформамида и 300 мл бензола при 130°С через водоотделитель отгоняют 129 мл бензола В горячий реакционный раствор при капьгоают 10,3 мл триметилового эфира ортомасляной кислоты и затем отго

0

0

ряют в 129 мл метанола и вместе со смесью из 46,4 мл 0,1 к.водной уксусной кислоты и 5,2 мл 0,1 М водного раствора ацетата натрия перемешивают в течение 1 ч при температуре бани . Раствор концентрируют до 1/3 его объема, добавляют воду и промьтают уксусно-эфирный зкстракт до нейтральной реакции. После высушивания и концентрирования сырой продукт очищают на 200 г силикагеля с помощью градиента гексана с ацетоном (0,60% ацетона). Вьвделяют 3,7 г

9о(.-бром-17А-бутирилокси-11 (3, 21-диок- си-6с1.-метил-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона. Т. пл. 158-159 С.

Г. Суспензию 3,0 г 9ы.-бром-17с - бутирилокси-1 1 р, 2 -диокси-6« --метил- 1,4-прегнадиен-З,20-диона в 60 мл гексаметилфосфортриамида вместе с 3,0 г хлорида лития перемешивают в течение 1 ч при температуре бани 80 с. После осаждения ледяной водой

5 остаток отфильтровывают, промьшают водой и сырой продукт очищают на 105 г силикагеля с помощью градиента метиленхлорид-ацетон (0,20% ацетона) . йьщеляют 938 мг 17с -бутирил- окси-1 21 -диокси-6о1--метил-1 ,4, 8-прегнатриен-З,20-диона в виде пены, /о1 /j -53,8° (хлороформ). При мер 2. А. Аналогично примеру 1Б 17,4 г 9А-бром-1 1 р, l7cl- 21-триокси-6о1-метил-1 ,4-прегнадиен- . 3,20-диона вводят во взаимодействие с 42,0 мл триэтилового зфира орто- бензойной кислоты и обрабатьшают. Выделяют 9d -6pOM-l 7с1, 21-(1-этокси- бензилидендиокси -1 1 -окси-6с --метил1,4-прегнадиен-З,20-диона в виде масла.

Б.Сырой 9 -6pOM-17ot., 21-(1-этокси- бензилидендиокси -1 1 р-окси-бс -метил- 5 1,4-прегнадиен-З,20-дион гидролизу- ют при условиях примера 1В и обраба- тьшают. Сырой продукт очищают на 1 кг силикагеля с помощью градиента гекСан-ацетон (0,50% ацетона). Вы0

няют далее бензол и другие легколету- Q ход 12,47 г 17о4.-бензош1окси-9о -бром1 1 /3, 21-диокси-6Ы-метил-1 ,4-прегнадиен-З, 20-диона. Т.пл.159°С.

чие компоненты реакции. Добавляют 5 мл пиридина и концентрируют в вакууме досуха. В виде масла выделяют 9oL-6poM-l 1 (3-окси-1701,21 - (1 -метокси- бутилидендиокси)-6 -метил-1 ,4-прегнадиен-З ,20-дион.

В. Сырой 9oL-6pOM-l 1 (3-окси-1 , 21 - (1 -метоксибутилидендиокси тил-1,4-прегнадиен-З,20-диод раствоход 12,47 г 17о4.-бензош1окси-9о -бром1 1 /3, 21-диокси-6Ы-метил-1 ,4-прегнадиен-З, 20-диона. Т.пл.159°С.

3. Раствор 2,0 г 17с --бензоилокси- 9Ы.-бром-1 1 /3, 21-диокси-бсС-метил-1 ,4- прегнадиен-3,20-диона вводят во взаимодействие с 2,0 г хлорида лития аналогично примеру 1Г и обрабатывают. Сырой продукт очищают на 105 г силикагеля с помощью градиента ме.31

тиленхлоридацетон fO-20% ацетона). Выход 1,2 г 1 7о1.-бензоилокси-1 1/3, 21 -диокси-6о1.-метил-1 ,4,8-прегнатриен 3,20-диона. Т. пл. 206-208 С.

Приме рЗ. А. 3,0г 17oL-6eH- зоилокси-9о1-бром-1 1 )3, 21 -диокси-бс .- метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в . 30 мл пиридина вместе с 15 мл ацетан гидрида перемешивают 3 ч при комнатной температуре. После обычной обра- ботки получают 3,2 г 21-ацетокси- I 7о1-бензоилокси-9о -бром-1 1 -окси- 6с1-метил-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона, Т.пл. 172-173°С.

Б. 3,3 г 21-ацетокси-1 7о(.-бензош1 окси-9с1:-бром-1 1 р-окси-бсА-метил- ,4- прегнадиен-3,20-диона аналогично примеру 1Г вводят во взаимодействие с 3,3 г хлорида лития и обрабатывают. Сырой продукт очищают на 200 г силикагеля с помощью градиента мети- ленхлорид-ацетон (0-15% ацетона). Выход 1078 г 21-ацетокси-1 7с1-бензош1- окси-1 1р-окси-6о(--метил-1 ,4,8-прег- натриен-3,20-диона. Т.пл. 229-230 0.

Пример4. А. Аналогично примеру ЗА 3,0 г I 70 --бензоилоксй-9 : - бром-11|3,21-диокси-6о1--метил-1 ,4-прег надиен-3,20-диона вводят во взаимодействие с ангидридом пропионовой кислоты и обрабатывают.. Получают 3,1 г 1 7Ы-бензоилокси-9с --бром-1 окси-6о(.-метил-21 -пропионилокси-1 ,4-. прегнадиен-3,20-диона. Т. пл.155- 156 °С.

R. 3 ,2 г 1 7о -бензоилокси-9 - -бром- I 1/3-окси-6Ы-метил-21-пропионилокси- 1,4-прегнадиен-З,20-диона при условиях примера 1Г вводят во взаимодействие с хлоридом лития, обрабатывают и очищают. Вьщеляют 1,96 г 17о -бензо ил-окси-11/3-окси-6о1.-метил- 21 -пропио- нилокси-1,4,8-прегнатриен-З,20-диона Т.пл.225-226°С.

В таблице .показаны данные биоло- гических испытаний по сужению сосу«- дов для предлагаемых целевых соединений.

144

При этом аналогично известному контрольному веществу не наблюдалось никаких летальных эффектов до дозировки не меньше 100 мг/кг.

Принимая во внимание сравнительно высокую эффективность предлагаемых веществ, можно сделать заключение о более значительной величине терапевтического действия.

Формула изобретения

Способ получения производных 6 -метилпреднизолона общей формулы

CH20R2.

хЧ--о 1

где R - 1-оксоалкильный остаток с 2-4 атомами углерода или бензоильный остаток; R - 1-оксоалкильный остаток с 2-4 атомами углерода,

отличающи йся тем, что

соединение общей формулы

НО

40

где R и R имеют указанные значения,

для отщепления бромистого водорода обрабатьшают хлористым литием в среде гексаметилфосфортриамида при 80 С.

Ацетил I ,9

- -0,2-0,3

Изобретение касается производных преднизолона, в частности 6ci- метилпрёднизолона (МП) общей формулы HO-pk4-ORi ( .CH, где l-OKco-C C -алкил или бен- зоил; l-OKCo-C -C -алкил, которые обладают активностью при лечении кожных заболеваний. Цель - получение новых производных 6с --метилпред- низолона с лучшими свойствами. Синтез МП ведут отщеплением НВг из положения 9 соответствукицего преднизолона с помощью хлористого лития в,среде гексаметил- осфортриамида при 80°С с последующей очисткой. Испытания МП показьшают, что они имеют большую величину терапевтического действия, чем бутирилпропионилбен- зоилгидрокортизон-17-бутират. 1 табл. СО ю со со ел