Способ получения производных прегнановой кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГИАЙОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных прегнановой кислоты общей формулы

,

где X - водород или фтор;

Y - водород или галоген; 2 - карбонильная, ацилоксиметиленгруппа или, когда Y- водород, Z -метилен;

водород или метил; 1) - водород, атом щелочного металла или С - С -алкил;

А-В - или, когда X,Y и Rj одновременно не водород, СН - СН обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения кетонов стероидного ряда, заключающийся в том, что оксипроизводное окисляют действием двуокиси марганца или хромового ангидрида ,

С целью расщирения ассортимента биологически активных производных прегнановой кислоты предлагается способ получения соединений общей формулы 1 , ьснованный на известной реакции и заключающийся в том, что соединение общей

формулы

сн(он)соок,

RI

,х

в

где А-гВ,- X, Y , i и имеют указанные значения;

2, Z или оксиметилен, 25 окисляют двуокисью марганца или xpo.oвым ангидридом в присугствил серной кислоты. Если окисляют авуокисью марганца, то свободную гидроксильную группу при Qij) дополнительно 01шсляют хро мовым ангидрипом э присутствии серной кислоты или этерифицируют ангицрицами 1 4 Карбоновых кислот в присутствии органического основания, полученные при этом 21-эфиры общей формулы I либо выделяют либо подвергают щелочному омылению, либо подвергают лереэтерификации Cj - С -тспиртом, а кислоты общей формулы I выделяют в свободном вице или в виде соли, В качестве растворителей берут углеводороды, например циклогексан, бензол, толуол или ксилол, хлорированные углеводороды, например хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, тетрахлорэтилен или хлорбензол, просты эфнры как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, тетрагидрофуран, диокеан, гликольдиметиловый эфир или анизол, кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или ацетсх|)еьон, или спирты, например метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, или вода. Исходные вещества получают из соответствующих 21-окси-2О-оксопрегнановыХ производных общей формулы где А-В, X, Y указанные значения, смешивая соединения формулы Щ в спирте с растворам уксуснокислой меди { 2+) и реакционную смесь перемешивают в течение нескольких дней при комнатной температуре,за™ тем смешивают ее с водным аммиаком, экстрагируют, например: хлористь м метиленом, органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Получают неочищенный продукт, который представляет собой смесь 2О«; - и 2О б -оксистероидов. Полученную смесь без дополнительной очистки можно использовать Б качестве исходного вещества. Реакцию с хромовым ангидридом проводят, например, в присутствии оснований как пиридин, или в кислом водном раство ре. Если реа1сщ Ю проводят в кислом водном растворе, то дополнительно могут быть прибавлены другие растворимые в воде растворители, например адетон или диметилформамиц. Кроме того, можно гидроксильные группы окислять в кислом растворе при испо/1Ьзовании хромата натрия или бихромата натрия. Имеющиеся в некоторых случаях гицроксигруппы в положения li могут быть этерифицированы известными способами, , например этерификадией ашгицридами карбоноБЫх кислот в присутствии катализатора основного типа, например 4-диметил-аминбпиридина, Омыление осушествляют с помощью известных способов, например омыляют сложкь Й эфир в воде или водном спирте в присутствии катализатора основного типа, например бикарбоната калия, углекислого калия, гидроокиси натрия ипи гидроокиси калия. Соли карбоновых кислот образуются, например, путем нейтрализации кислоты углекислыми солями щел-очньгх металлов или гидроокисями щелочных--металлов, например углекислым натрием, кислым углекислым натрием, гидроокисью натрия, углекислым калием, кислым углекислым калием или гидроокисью .калия. Кроме того, сложный эфир соединения формулы 1 можно подвергнуть переэтерификации взаимодействием со спиртом в присутствии катализатора основного типа„ При этом в качестве основного катализатора используют алкоголяты щелочных металлов, щелочноземельных металлов или алюминия. Реакцию ведут при 0-180 С. Спирт применяют в избыточном количестве, лучше на i моль стероида от 10-10ОО моль спирта. В некоторых случаях спирт может быть разбавлен другими растворителями, например простыми эфирами, . как цибутиловый ефир, тетрагидрофуран, диоксан, гликольдиметиловый эфир, или диполярными апротонными растворителями, например диметилформамидом, ) -метилацетамидом, диметилсульфоксидом, ч -метилпирролидоном .или ацетонитрилом. В этом варианте осуществления реакции на 1 моль стероида преимущественно используют менее 1 моль основного катализатора, предпочтительно на 1 моль стероида используют от О,ООО1-О,5ООО моль основного катализатора. Пример 1, А. Раствор, содержащий 1О г 6 об фтор-21-окси-16 об -метил-1,4- прегнациен-3,11,2О-триона в 5ОО мл бутанола, смешивают с 5 г уксуснокислой меди () в 5ОО мл бутанола,. перемащивают 10 дней при комнатной температуре, за тем фильтруют, осветляя раствор, упари-вают в вакууме. Полученный остаток ра- створяют в хлористом метилене, промывают 1О%-ным раствсром гидроокиси аммония и водой, сушат и упаривают. Полученный остаток хром атографируют на силикагеле. После перекристаллизации иэ см«си гексана с 5-6% адетонй получают 1,23 г бутилового эфира 6 оС -фтор-2С оксн-3,11-аиоксо-16сй -метил-1,4-пре гнадиен-21-карбоновой кислоты, т, пл, 154,9°cMi) О (хлороформ), Аспектр: :- 1590О (метанол). После перекристаллизации из смеси гек сана с 8-12% ацетона получают-2,59 г бутилового эфира боб -4тор-20/3 -окси-3,11-диоксо-16 uf -метил-1,4-прегнааи он-21-карбоновой кислоты, т. пл. i 153.7°С, V82° (хлороформ), УФ-чзпектр 6 gg ;16OOO(метанол). Б. 1 г Полученного в п. А 2О й изомера бутилового растворяют в 20 мл хлористого метилена, затем piacT вор смешивают с 1О г активированйой окиси марганца (4-4-) и перемешивают: 3ч при комнатной температуре. Затем отфипь трошашают избыточное 51опичёство окиси марганца, фильтрат упаривают и остаток перекристаллиз овывают из смеси аяетон-гексано Получают 670 мГ бутилового эфира Q&f, фтор-3,11,2О-гриоксо-16 - - метил-1,4-прегнадиен-21 -карбоновой киС ЛОТЫ, т. пл. 106,3 C,ft: + 190 (хло роформ), УФ-спектр: лл5 165ОО (ме-г танол), Во SOO МГ полученного в п. А 2О S -изомера бутилового эфира растворяют в 2О мл ацетона, смешивают при О С с 0,5 мл реагента Джонса 26,72 г окисв хрома (6-t-)J , растворяют в 23 мл концентрированной серной кислоты и доводят водой до 1ОО мл. Через 25 мкы смесь выливают при перемешивании в 25О мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, выделившийся при этом яродукт отделяют и пёрекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Получают 351 МГ бутилового эфира боС -фтор-ЗД1,2Ь-три оксо-16о6 метил-1,4-прегнациен-21карбоновой кислоты, т. пл. 1О5,О С, LofJ 187 (хлороформ). .Пример2. А. Раствор, содержащий 11,3 г боб фтор-11 р , 21-аиокси-16ой -метил--1,4-прегнааиен-3,2О-пиона в 5ОО мл абсолютного метанола, смешивают с 3 Г уксуснокислой меди (2+) в 500 мл абсолютного метанола, перемешивают 17О ч ири комнатной температуре, затем фильтруют, осветляя, и упаривают в вакууме. Полученный остаток смешивают с 1О%ным раствором гидрокиси аммония и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу несколько раз промывают водой, сушат сернокислым натрием, после чего раствор упаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на 1,3 кг сйликагеля, элюируют хлористым: метиленом с 6-7% анетона, после перекристаллизадии из смеси ацетон-гексан получают 1,4 г метил юого эфира Qci, фтор-11 , 20 р -циoкcи-3-Dкco.l 6 вС-метил 1,4-првгнадиен-51- арбоноойкйслоты.т.пл. i91-192 C,WD 0° (хлороформ),; УФ-спектргг д 1570О (метаноя). Используя хлористый метилен, содержащий 8-10% адетона, получают после 2нкратной перекристаллизации из Ьмеси аиетон-гексан 2,9 г метилового эфира 6fli -фтор-ii ft , 20 0 -диокси- -оксо-16 -мети 1-1,4-прегнадиен-21карбрновой кислоты, т. пл. 128-13 , 22° (хлс офсфм), УФ-спектр: 242 (метанол). Б. Раотвор, содержащий 1 г полученного в п. А метиловсйго эфира в 5О мл ацетона, смешивают при О С с 1 мл реагента-Джонса. Через ЗО мин полученный продукт смешивают с насыщенным раствором хлористого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, полученный экстракт упаривают и образовавашйся остаток нерекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Получают 691 мг метилового эфира QQC -фтор-3-, 11, 2О-три оксо- 16.- вС- 1«т1Ш-1,4 прегнадиен- 1 -карбоно вой кислоты, т.пл. 193i40C, +191° (хлороформ), УФ-спектр, :.х1б4О(1 ,13 (метанол). ПримерЗ., . А. 2,1 г смеси, ссхзтоящей из метилового эфира боб -фтсф-11у& , 2Ой диокси-3-оксо-16 ей -метил-1,4-прегна-. диен-21-карбоновой кислоту и метилового эфира 6 oJ -фтор-11 ;0 , 20 -диокси-З-оксо-16 Л -метил-1,4-прегнадиен21-карбоновой кислоты, растворяют в 2О мл хлористого метилена, смешивают с 2О г активированной двуокиси марганца (осажденная активная для синтеза фирмы Мерк АГ) и нагревают 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем отфильтровывают окись марганца, фильтрат упаривают и полученный остаток лерекрис-таллизовывают из смеси ацетон-гексан. Получают 45О мг метилового эфире бей -фтор-11 и -окси 3,2О-пиоксо-16 d -метил-1,4-прегнааиен-21-карбоновой кислоты, т, пл. i82-184°C. +144° {хлороформ) УФ-спектр: « , 2 (метанол). Б, 5 г полученного в п, А метиловог растворяют в ЗОО мл абсолютного этанола, полученный раствор смешива ют с 25О мг трет-бутилата калия и наг ревают 1 ч при температуре кипения с 1 братным холоаилышком в атмосфере аргона. О азовавшийся продукт осажцают 1%-ным раств(Ч)ом уксусной кислоты и осадок отфильтровывают . Неочищенный КрисТ6ШЛИческии провукт растворяют в 1ОО мл хлористого метилена, промывают насыщенным раствс ом кислого углекислого натрия и водой, сушат сернокислым натрием, уаалякхг растворитель в вакуум я перекрясталлязовывают из смеси aiteтов-гексан. Получают 2,3 г этилового эфира 6ot -фтор-11 р -окся-3,2О-диоксо -16 0 -метил-1,4-прегиадиен-21-|:арбоновой кислоты, т. пл. 183 C,c(J« 4143° (хлороформ). В. Раствор, содержащий 50О мг полу qeHHWO в п. Б этилового эфира в 20 мл ацетона, смешивают при О С с 0,5 мл реагента Джонса, через 25 ьп;н смесь выпивают в 25О мл воды со льдом, насышенной хлористым натрием. Выделившийся осадок отфильтровывают, растворяют в хлористом метилене, промывают раствором квелого углекислого натрия в затем водой, сушат сернокислым натрием, упаривают в вакууме в пep6кpиctaллизовывают из смеси анететс-гексан. -Получают 4ОО мг этиловга-о эфира боС фтОр-3,11,2О-триоксо 16й -метил-1,4 - прегнадвен-21 -«а рбоновов кяслоты, т. пп. 168,2C. 195°(хлороформ П р и м е р 4. А. Аналогично примеру SB , 5 г .ти лового 94ира 6 й-фтор-ИЙ-окся-3,2б аиоксо-16а; -метил-1,4-гфегнадиея-21 карболовой кислоты обрабатывают пропа НОЛОМ. После перекристаллизапин из см он ацетон-гексан получают 2 г пропило вото «фара QcL ;-фтор-11 jB -окси-3,2Одвоксо-1вй -метил-1,4-прегнациен-21 карбояовой кислоты, т. пл. 18О vi +140 (хлороформ). Б. Аналогично примеру3В 5ОО мг полученного в п. А пропилового эфира окисляют реагентом Джонса, неочииевныЙ продукт перекристаллнзовывают из смеси ацетон-гексан. Получают 254 мг пропиловето эфира боб -фтор-3,11,2Отрноксо-16сй -метил-,4-прегнациен21-я;арбоновой кислоты, т. пл. 114,4 С, 198 (хлороформ), УФ-спектр: 167СО (метанол). П р и м а р 5. А. Аналогично примеру 2А, ло при использовании трет-бутакола из 2О г 6 ui-фтор-11 и , 21-аиокси-16а/ метил-1,4-прегпациен- 3,2О-диона полу чают 9,8 г смеси, состоящей из трет-dirтилового эфира 6 оС -фтор-11й , 2Оа6 циокси-3-оксо-16о1 -метил-1,4-прегнааиен-21-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира 6oi-фтор-И , 20 у0риокси-3-оксо-16ой -метил-1,4-прегнадиен-21-карбонОБОЙ кислоты. Б. Аналогично примеру/ЗА полученную смесь переводят в трет-бутиловый эфир 6о -фтор-lip -окси-3,2О-аиокCD-16 Л -метал-1,4-прегнадиен-21-карбрноврй кислоты, выход 3,16 г, т. пл. 175-176с (из аиетона-гексана),|{й1254 оЮ +127 (хлороформ). В. Аналогично примну. ЗВ 5ОО мг трет-Этилового эфира 6 - rop-Hf окси-3,2О-диоксо-16ой -метнл-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты окисляют реагентом Джонса, получают 371 мг трет-бутипового 6ei-фтор-3,11, 20-триоксо-16й -метил-1,4-прегнадиен-21-кербоновой кислоты, т. пл. iaO, ,|oijj, +172°(хлороформ), УФ-спектр: 164ОО (метанол). П р и м е р 6. Аналогично примеру 1 А используют 5 г 6С1С-фтор-21-окси-16йй метнл-1,4-прегнадиен-3,11,2О-триона в 1,1-диметилпропиловый спирт, неочищенный продукт окисляют реагентом Джонса, как в примере 1 В после хроматогра4«рования на силидагеле в после перек Л1сталлизации из смеси ацетон-гексан получают 1,21 г 1,1-диметилпропилового афира боб -ч})тор-3,11, 2О-триоксо- 16ой -метял-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 159,зс,(и -17О (хлороформ), УФ-спектр: 2зя 164ОО (метанол). ,. П р и м е р Т. А. 5 г метилового эфира боС -фтор. 11 Р -окси-3,2О-диоксо-16сй. -метил1,4-прегнадиен-21-карбоиовой кислоты растворяют в 250 мл изопентилового спирта, раствор смешивакут с 25О мг трет-бутилата калия, нагревают 1 ч в атмосфере аргона при , смесь разбавляют равным объемом хлористого метилена, промывают 1%-иьЕМ раствором уксусной кислоты и войойо Органический раствор сушат сернокясльсм натряем а отгоняют растворитель в аавуумв. Неочншенный продукт хроматогре|фир7К}т ив 5ОО г силикшеля (ацетон-гексан) в пе рекристаллизовывают из смеси ацетонч -гексан. Получают 1,75 г 3- метилбутил вого эфира 6 oj -фтор-Ир -окси-3,2О -tXHOKCo-16 oL -метил-1,4-гфегнадиен-21-карбоновой кислоты, т, пл. 192 С,Г( +135 (хлороформ), Б. Аналогично примеру 3 В окисляют 5ОО мг полученного в п. А 3-к4етнлбути лового э(ира и, перекристаллиаовывая из смеби ацетон-гексан, получают 121 мг 3-метилбутилового -фтор-3,11,2О-трноксо-16ой -метил-1,4 прегна pieH-21-карбоновой кислоты, т. пл. 113,, +182° (хлороформ, УФ:пектр: 2л™ 167ОО (метанол). Примере. А. Аналогично примеру 2 А 10,5 г 6ai-фтор 11/& ,21-йиокси-16 ttJ -метил1 4-прегнааиен-3,2О-циона обрабатывают цикл огекси л овым спиртом, получают смесь, состоящую из циклогексилового эфира 6 «С -4тор-11р , 21 of, -диокси-эДзкс - i6ct -метил-1,4-прегнацивн-21-карбоновой кислоты и циклогексйлового эфира 6flt -4rop-llj5 ,21р-аиокси-3-оксо-16Л .-метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновой k Л. а РТСя ctО 1 VA nnntZ ППОи кислоты. Б. Аналогично примеру 3 Б окисляют 5,1 г полученной в п. А смеси, получакЬт ииклогексиловый э(}ир - ily -окси-3,2О-диоксо-16ой -метил-1,4-прег нааиен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 258-260°C,to«3 5 (ииоксан). В. Аналогично примеру 3 В 5ОО мГ никлогексвлового афира 6ой-фтор-11 0 -.окси-3,2О-аиоксо-16 в , -метил-1,4 -прёгнадиен-21-карбоновой кислоты окис(ляют рейгентом Джонса, получают 451к|Г пиклогексилового эфира 6ftf -фтор-3,11г 2О-триоксо-16 ой -метил-1,4-прегнаииеа 21-карбоновой кислоты в виде аморфно го порошкообразного вещества, i) 4179 (хлороформ), УФ-спектр: 166ОО (метанол). П р и м е р 9. А. Аналсмгично примеру 2 А из 16 г 6pi-фтор-9 ct -xnop-ll|S , 21-диокси-)« 16 ct -метил-1,4-прегна диен-3,2О-Ш1Она получают 15,4 г смеси метилового эфира 6 -фтор-ScC -хлор-11|& ,2ОвЙ. диоЕси-3-оксо-16о| -метил-1,4-прегнааиен-21-карбоновой кислоты и-метилового 8|фира 6й -фтор-9о{-хлор-11 А , 20й-аиокси-3-оксо-16 ей -метил-1,4- прег на OR ен-21-карбонов ой кислоты. Б. Аналскгачио примеру 1 Б 12,9 г полученной в п А смесп .переводят в 5р4 г метилового з4«ра 6oJ -фтор-9о хлор-11 и -окси-3,20-аиоксо-16ай -ме тил-1,4-прегиааиен-21-карбоновпй кислоты, т. пл. 266-228 C,oi (циоксан). В. Раствор, содержащий 1 г полученного в п. Б метилового э4я{ра в бОм/i ацетона, смешивают с 1 мл реагента Джонса и перемешивают 2,5 я при комнатной температуре, затем смесь выливают в 500 мл насыщенной хлористым натрием воды со льдт(, выаелвшиийся осацок отделяют н растворяют в хлортстом металене. Затем промывают раствором кислого углекислого натрия н водоЯ, сушат сернокислым иатрвем н упаривают в вакууме. Остаток после упаривания перекрнсталлвзовывают из смеся ацетон-гексан, получают 87О мг этиловетО афнра бей -фтор-9 й-хлор-16Л -метил-1,4прегнадаен-3; 11, 2О-трион-21 -карболовой кислоты, т. пл. 238,9°С,сб|д+258 (хлороформ), УФ- :пектр: в 168ОО (мртанол), П р в м е р Ю. А. Аналогично примеру 2 А 16 г -дифтор-11й ,21-аиокси-16 ей .ч. метил-1|4-прегнадааа-3,2О-циона обрабатывают 8 г уяссусаокислой меои (2+) в 1ООО мл метанопа, хроматографироваиием смесьй хлористого метилена с 68% ацетона в аосае однократной перекристаллизации иэ смесв гексан-ацетон по лучают 1,1 г метяпо&ого эфира 6 Л ,9 йцифтор-Ир ,2ОоБ -аисжси-3-оксо-16о{метил-1,4-прегнааиен-21-карбот овой кислоты, т. пл, 174 c|of +21 (циоксан), УФ-спектр:22у 164ОО (метанол). Используя смесь хлористого метилена с 9-11% ацетона, после перекристаллизаоии из смеси аоетон-гексан получают5,3 г метилового э4жра QoL ,9oi -дифтор11 ,2Оо -оиокси-З-оксо-Юс -метил1,4 -прегнаШ1ен-21 -карбон овой кисл оты, ..-О ,г т. пл. 236°C, +17 (диоксан). УФ-спвктр: 169ОО (метанол). Б. 12,1 г смеси, содержашей метиловый эфир 6о;, 9а Дифтор-ИА ,2Ой диокся 3-оксо-1б |1 -метил-1,4-прегнаШ1еи-21 Еарбоиавой кислоты и метиловый 8фнр 6oi ,9ot; -дифтор-11 0 , 2О/Э аиокси-д оксо-16о; -метил-1,4-прегна(шен-21-карбоновой кислоты, смешивают с 20О мл ацетона, 2ОО мл хлористого метилена я 35О г активной двуокисей марганца, смесь перемешивают 3 ч, отфильтровывают окись марганца, упаривают растворитель и полученный неочишевиый продукт два раза перекристаллизовывают из -CMQCia адвтон-гексан, колупая 5,1 г метилового Soi , 9б -дифтор-11Й «OKCH-S.aO-oHOKCD-ie oi мвтил-1,4-прешвдие11-21«Карбонрвой кислоты, т. пл, 207-208 С, ,+128 ° (диоксан). УФ-спектр« fg lTlOO (метанол). В. Аналогично примеру 2 В 50О мг метилового афвра Get ,9о авфтор-11В- окси-3,2О-аиоксо-16pi, -метил -,4-прегна{шея-21- кар6оновой кислоты окисляют реагентом Джовса, получают 42О мг л&Увпо&ого вфяра в of, 9о(, -аифтор-дД17 2O-T{ OKCO 16(s метил 1,4 прегнааиен21.-карбаяовой кнслоть, т пл. С (иа адетовачгексана) ,Ь/| 166 (хлороформ), УФ-спевтр: 169ОО (метанол), ч -Р . ® .Р Дналогично примеру 7 Ai; но испольэуя бутанол, 4 г метилового боб -фтор 9сс -хлор-11 -окси- 3,2О-аиоксо-16Л -метнл-1,4-прегнадиенi-21-kap6oHOBoS кислоты переводят в бу тиловый афир. Полученный неоч0шеннь1д продукт хроматогра | 1руют смесью адеTOHHreKcaii на силнкагеле и после перекристаллизации из смеси адетон-гексан получают 2)2 г бутилового эфира QC -фтор-9й -хлор-11 -окси-3,2О-аионсо-lecKf -мети«-1,4-прегнадаен-21-1ка«боновой кислоты, т. 1Ш, 180,8 С,оС ч-Д50. (хлороформ), УФ-спектр: 2 39 16 9ОО (мётаиол);, П р им в р 12. А. Аналогично прил4еру 2А из 7 г 11 ;21-диокси-16д: -мвтил-1,4-прегнааиен-3,2О-аиона получают 5,8 г смеси, состоящей иа тиловся о эфира 11, 2Оо -диоаси-3.-оксо-1в оС -метил-1,4- прегиадиен-21-карбоновой кислоты и бу4тнловсйго эфира .11, 2О/& -диокси-Э4- OKCD-16 оС -метил-1,4-прегнаднен-21 карбоновой кислоты, а также чистые со дввения - 230 мг бутилового эфира 11 ft, ZO А - лиоксв °3« оксо -16 об -метил 1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты, т, пл. 166,3 С (хлористый метилен-аи- изопропиловый 8фнр) . 3J + 2,7 (хлороформ), УФ-спектр: 244 (метанол); в ВЗО мг бутч лового 11 Sl, 20 -дяокси-3-оксо-16«; -метнл-1,4 -прегиадиен-21-карбоновой кислоты с т.пл.177,7 (aHeTOH-reKcaH), fi2,7 (хлороформ), УФ-спектр: 244 1490О (метанол). Б. Аналогично примеру 3 Б 5,8 г полученной в п. А смеси окисляют двух-, окисью марганца, неочищенный продукт хроматографируют с использованием см&си аиетона с 9-1О% гексана, перекрист изовывают из смеси дцетон-гексан и олучают 2,88 г бутилового эфира 11Йокси-3,2О-циоксо-16л4 -метил-1,4-прегадиен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 149,8 C, +151 (хлороформ), УФ-спектр: . 159ОО (метанол). В. Аналогично примеру ЗВ i окисляю 1 г полученного в п. Б бутилового эфира, перекристаллизовывают из смеси хлоп ристый метилен-диизопропиловый эфир и олучают 583 г бутилового эфира 3,1 If 2О-триоксо-16 об -метил-1,4-прегнадие 21- карбонрвой кислоты, т. пл. 127,9 Ц L,Cfjта 4-128 (хлороформ)V УФ-спектр: 159ОО (метанрл). Пример 13. , A.Аналогично примеру 2 А из 20 г 6о -фтор-11й ,21 диоксн-16Л-метилг-4-1 прегнен-3,20-д1 она получают 15,3 г смеси, состоящей из бутилового эфира боб -фтор-lljfj ,2О(й -диокси--3-оксо-16 :й метил-4-п регнен-21-карбоновой кислотьц и бутилового эфира бо -фтор-ЦЛ , -диокси-З-оксо-16 -метил-4-преГнен21-карбоновой кислоты, а также ЗОО мг бутиловсяго э4я1ра бей-фтор-11 5 ,2OaJ диокси-3 -оке о-16с6 -метил-4-прегнен21-карбоновой кислоты, т. пл. 94°С (хлсфисТый метилен-диизопр опил овый ).JodЛ 54 (хлороформ), УФ-спектр: 2У1 15ООО (метанол); и 2,8 г) бутипо вого э4мара бей-фтор-11й ,2О/3-диоксиЗ-оксо-16ai -метил-4-прегнен-21 -карбоновой кислоты, т. пл. 139 С (из ацетона-гексана),аг|| +65° (хлороформ), УФ-спектр:g2 7 (метанол). Б, Аналогично примеру 3 Б 15,3 г полученной в i п. А смеси окисляют двуокисью марганца, продукт хромато)1-рафируют, используя смесь гексан с 9-10% адетона, после перекристаллизации из смеси адетон-гексан получают 4,08 г бутилового эфира 6ci-фтор-11й-оксиЗ,2О-диоксо-16о; -метил-4-прегнен-21карбоновой кислоть, т. пл. 186,0 С, B «176 (хлороформ), УФ-спектр: 161ОО (метанол). B.Аналогично примеру 3 В 1,25 г полученного в п. Б бутилового эфира окисляют реагентом Джонса, перекристаллизовывают из смеси хлористый метилендиизопропиловый эфир получают 1,О8г бутилового эфира 6Л-фтop-3,ll-20-тpиoкco-l6cl -метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты, т,-пл. 133,4°C, 1-21О° (хлороформ), УФ-спектр: 22 157ОО (метанол). .Приме 14. Раствор, содержащий 3 г бутилового эфира 6о6-фтор-3,11,2О-триоксо1ва(г-метил-1,4-прег11адиен-21-карбон сво кислоты в 1ОО мл метанола, смешивают с раствором, содержащим 5ОО мг гидрооклси калия в 1О мл воды, перемешивают 15 мин .при комнатной температуре в aTMOc4iepe аргона, упаривают в вакууме цо половины объема и остаток выливают в О,5%-ный раствор соляной кислоты. Выделившийся осадок отфильтровывают, растворяют в хлористом метилене, npojvfUBarot водой, сушат сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Получен ный остаток растирают со смесью эфиргексан (2:8) и оставляют до кристалли аации продукта, получая 2,21 г е«;-фтор-3, ,20-триоксо-16ог-метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты, т. пл 165,9 С {разл,), -Ц91 (хлороформЬ УФ-спек 15300 (метанол) Пример 15. Раствор, содержащий 50О мг 6о6-фтор-3,11,20-триоксо-16а -метил-1, прегнадиен-21-кйрбоновой кислоты в 100 мл метанола, смешивают с 11,9мл 0,1 н.метанольного раствора гидроокиси натрия, упаривают растворитель в вакууме и полученный маслообразный остаток при энергичном перемешивании смешивают с 250 мл эфира. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают 444 мг натриевой соли 6 od -фтор-3,1 IT 2О-триоксо-16 оС -метил-1.4-прегнадиен -21-карбоновой кислоты,1е +1&1 (метанол) . Пример 16. А. Аналогично примеру 2 А-В 25 г 11|3,17|Ь ,21-триокси-1,4-прегнадиен 3,2О-диона переводят в метиловый эфир НИ -окск-3,20-циоксо-1,4-прегнадиен 21-карбоновой кислоты, 5,7 г которого аналогично примеру 3 В обрабатывают этанолом и получают 2,09 г этилового эфира 11Й-окси-3,2О-циоксо-1,4- прегна аиен-21-прегнановой кислоты, т. пл. 183-189 C,|oi +175 (хлороформ), УФ-спектр: 243 157ОО (метанол). Б. Аналогично примеру 3 Б окисляют 1,5 г этилового эфира 11Й-окси-З.РОди оке ,4-прегна ди ен-21-карбон овой кислоты, хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из смеси,, ацетон-гексан, получая 569 мг этилового эфира, 3,11,2О-триоксо-1,4-прегнадиен-21-карбоновой 1шслоты, т. пл. 139,3°С, +237 (хлороформ), УФспектр: 2 |8 16ООО (метанол). Пример 17. Раствор, содержащий 45Омг метилового эфира 6Ы-фтор-9о6-хлор-3,11 2О-триоксо-1ой6-метил-1,4-прегнааиен21-карбоновой кислоты в 5О мл бутиловогг пирта, смешивают с 2О мг трет-бутклаа калия и нагревают 3 ч при 5О С в тмосфере аргона. Затем смесь разбавяют хлористым метиленом, промывают %-ным раствором уксусной кислоты, аствором кислого углекислого натрия водой, сушат сернокислым натрием и паривают в вакууме. Остаток после упаивания хроматографнруют на силикагеле, спользуя смесь гексана с 15-20% ацеона, после растирания с эфиром получат 153 мг бутилового эфира боб -фтор9 а;-хлор-3,11,2О-триоксо-13а -метил1,4-прегнадиен-21-КЕ1рбоновой кислоты, т. пл. 127,,И +231° (хлороформ), УФ-спектр: 2г 5 162ОО (метанол). При мер 18. Аналогично примеру 17 250 мг бутилового эфира 6 о; -фтор3,11,2О-триоксо-16о6 -метил-1,4 прегнадиен-21-карбоновой кислоты обрабатывают аллиловым спиртом, хроматографигруют на силикагеле и перекристаллизовывают из эфира, получая 87 мг про -; пенилового эфира 6oi-фтор-3,11,2О-триоксс-16 ct -метил -1,4-прегнааиен-21карбоновой кислоты, т. пл. 13О,2 С, (хлороформ), УФ-спектр: У 1QQOQ (метанол). Пример 19. А. 1,5 г этилов.ого эфира lljS окси-3,2О-диоксо-1,4-прегнааиен-21-карбоновой кислоты растворяют Б 1О мл бутилового спирта и полученный раствор смешивают с 100 мг трет-бутилата калия, через 15 ч разбавляют при комнатной температуре хлористым метиленом и промывают 1%-ным раствором уксусной кислоты, насышенным . раствором кислого углекислого натрия и водой, полученный продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексана с 11-14% ацетона, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 717 мг бутилового эфира 11/5-окси- 3,20-аиоксо 1,4-прегнаю1ен-21-карбгаовой кислоты, т. пл. 189 С,|е(1 +135 (хлороформ), УФ-спектр: 241-- (метанол). Б. Аналогично примеру 3, окисляют 40О мг. полученного в п. А бутилового эфира, полученный продукт хроматографнруют на силикагелеи перекристаллнзовывают из смеси адетон-гексан, получая 141 мг бутилового эфира ЗД1,20-триоксо-1,4-прегнааиен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 99,О°С,И +229° (хлороформ), УФ-спектр:е,16ООО (метанол). :П р и м е р 2О. А. Аналогично примеру 1 А используют 9,5 г 11/ ,21-диокси-16(й-метил4-прегнен-3,20-аиона. Полученный продукт хромагографируют на силикагеле, получают 5,32 г смеси, состоящей из бутилового эфира 11 , 20о6 -диокси-3OKCo-16oi -метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты и 58 мг бутилового эфира 11,2Ор -диокси-3-аксо-16-метил4-прегнен-21-карбоновой кислоты, т. пл. НО С (из а.цетона-гексана), (хлороформ), УФ-спектр:е242 15800 (метанол), а также 1,48 г бутилового 10 эфира 11,20р-диокси-3-оксо-16а метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 139 С (из хлористого метиленациизопропилового эфира) +77°(хлороформ), УФ-спектр: : 2 15700 (мета- 15 нол).., ,

Б. Аналогично примеру 1 В 5,32 г эпимерной смеси, полученной в п. А, окисляют окисью марганца (4+), продукт хроматографируют, используя20 смесь гексана с 10-13% ацетона, после перекристаллизации из смеси адетонгексан получают 1,62 г бутилового эфира 11/5-окси-3,2О-аиоксо-16 oJ -метил4-прегнен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 25 162°С,Ы 5 +198° (хлороформ).

В. 1 г полученного в п. Б бутилового эфира окисляют в 40 мл ацетона при О С 1 мл реагента Джонса, через 30 мин смесь выливиют при перемешива- ° НИИ в 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия, выделивщийся осадок отделяют и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получая 689 мг бутилового эфира, 3,11,20-триоксо-16в(-метил-4-прегнен-21-карбоноврй Кислоты, т. пл. 150,8° -Mlf +230° (хлороформ), УФ-спектр: ; 16500 (метанол).

П р и м е р 21.

А. 6 г 6а;-фтор-11/5,21 ндиокси16ai -метил-1,4-прегнадиен-3,2О-диона смешивают с 18О мл бутанола и 1,6 г уксуснокислой меди (2+), вьШерживают 45 8 дней при комнатной температуре, фильтруют, фильтрат упаривают, полученный остаток смешивают с 1О%-ным раствором гидроокиси аммония и экстрагирук)Т хлористым метиленом Экстракт промы- зо вают, сушат и упаривают в вакууме. Полученный продукт смешивают с 30 мл хлористого метилена и 30 г активной двуокиси марганца, нагревают 6 ч при температуре кипения с обратным холо- 55 дильником, отфильтровывают окись марганца, упаривают и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси гексанацетон, получая 1,О8 г бутилового эфиа 6оС-фтор-11 ft-oкcи-3,20-циoкco6a -мeтил-l,4 -прегнадиен-21-карбоовой кислоты.

Б. Раствор, содержащий 2 г полученого в п. А бутилового эфира в 30 мл иридина и 5 мл ангидрида уксусной ислоты, смешивают с 100 мг 4-димеиламинопиридина и оставляют на ночь ри комнатной температуре. Полученный родукт осаждают водой со льдом, фильтруют и выделенный продукт растворяют в хлористом метилене. Раствор несколько раз промывают водой, сушат и упаривают. Остаток после упаривания хроматографируют на силикагеле, используя смесь ацетон-гексан, и получают 1,8 г бутилового эфира бей-фтор-11/2)-ацетокси-3,20-циоке0-1 боб -метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 148,3°С,;(Х; +16О° (хлороформ), УФспектр: 237 17400 (метанол).

При мер 22. 750 мг бутилового эфира баС -фтор-11 -адетокси-3,2О-циоксо16 ей -метнл-1,4-прегнадиен-21-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл метанола, раствор смешивяюг с 50 мг третбутилата калия и выдерживают 8 ч при комнатной температуре, затем разбавляют хлористым метиленом, подкисляют 1%-ным раствором уксусной, кислоты, промывают несколько раз водой, сушат сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексана с 45-5О% ацетона, получают 207 мг метилЬвого эфира бс -фтор-ИЙ-ацетокси-3,20-диоксо-16й5 -метил-1,4-прегнааиен-21-карбоновой кислоты, т, пл. 226,8°С (из ацетона-гексана),о -р+164 (хлороформ), УФ-спектр: 22, 1730О (метанол).

При мер 23. Аналогично примеру 21 2 г бутилового эфира 6 ai-фтор-11/5 окси-3,2О-циоксо-1 боб-метил-1,4-прегнадиен-21-карбонОвой кислоты в пиридине этерифицируют ангидридом масляной кислоты в присутствии 4-диметиламинопиридина, полученный продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексана с 14-17% ацетона, после перекристаллизации из смеси гексан-циизопропиловый-эфир получают 1,5 г бутилового эфира 6ойгфтор-11р -бутирилокси-3,20диоксо-16ой -метил-1,4-прегнадиен-21карбоновой кислоты, т. пл. 93,1°С,{р ц+151 (хлороформ), УФ-спектр: g 239 1740ОО (метанол).

Пример24. Аналогично примеру 22 75О мг бутилового эфира 6od-фтор-11 и -бутирилокси-3,2О- диоксо-16ой-метил-1,4-прегнааиен-21-карбоновой кислоты переводят в метило1вый эфир, полученный продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесьгексана с 17-21% адетона после перекрнсталлиэаиии из смеси ацетон-гексан получают 313 мг метилового эфира 6ft} -фтор-11й -бутирилокси-3,2О-циоксо-16о - летил-1,4-прегнааиев 21-гкарбоновой кислоты, т. пп. 1ОЗ,7с, fotji) ISe (хлороформ), УФ-спектр: 174ОО (метанол). Пример 25. А. 26 г 6с -фтор-21-окси-16с6 -мв тил-4-прегнен-3,20-аиона растворяют в lOOO мл бутанола, раствор смешивают с 13 г уксуснокислой меди (2+) в 1ООО мл бутанола, перемешивают 10 дней при комнатной температуре, смесь отфильтровывают и упаривают в вакууме. Остаток после упаривания хроматографируют на силикагеле, используя см«;ь гек сана с 1О-12% ацетона, после перекристаллизации на смеси хлористый метйлен-диизопропиловый эфир получают 459 мг бутилового эфира 6вй-фтор-2Оа} -окси-3-OKCo-16t -метил-4-прет нен-21-карбо новой кислоты, т. пл. 115,1 G;|pfl D 432° (хлороформ), УФ-спектр:g 157ООО (метанол). При использэвакни смеси гексана с 12-13% ацетона получают 22 г смеси, состоящей на бутилового эфира боб -фтор 2O(ki -окси-З-оксо-16 об -метил-4-прегнён-21-карбоновой кислоты и бутилового эфира 6 Л -фтор-2О 0 г.окси-3-оксо-16« - метил-4-прегнен-21-карбоновой кислоты При использовании смеси гексана с 13-15% ацетона после перекристаллизации из смеси хлористый метилен-диизопропиловый эфир получают 751 мг бутилового эфира бЛ -фтор-2О й -окси-3-оксо - 16oi -метил-4-прегнеи-21-карбоновой кислоты, т. пл. 128,8с, (хлороформ), УФ-спектр: 16000 (метанол). Б. 22 г полученной в п. А эпимерной смеси растворяют в 55О мл ацетона и при О С приготовленный раствор смешивают с 26,5 мл реагента Джонса. Через 4О мин осаждают продукт водой, образовавшийся осадок отделяют и перекристаллизовывают из смеси адетон-гексан, получая 16,5 г бутилового эфира бей-фтор-3,2О-аиоксо-16о -метил-4-прегнен - 21-карбоновойкислоты, т. пл. 115,5 С, LO 4-159 (хлороформ), УФ-спектр: 16600 (метанол). Пример26. Раствор, содержацщй 1 г бутилового эфира 6ai -фтор-3,20-диоксо16oi -метил-4-прегнен-21-карбоновой ислоты в 20 мл метанола, смешивают о 1ОО мг трет-бутилата калия и оставяют на 16 ч при комнатной температуе в атмосфере азота, затем разбавляют лористым метиленом, промывают водой о нейтральной реакции промывных вод, рганическую фазу суйат и упаривают, Остаток пйеле упаривания перекристаллизовывают нз смеси гексан-ацетон и получают 325 мг метилового эфира 6о4 фтор-3,2О-даоксо-16о} -метил-4-прегнен21-карбоновой кислоты, т, пл. 133,9 С, х)- -165° (хлороформ), УФ-сиек я 16800 (метанол). Пример27. Раствор, содержащий 1 Г бутилового эфира бой -фтор-ЗДО-циоксо16 oi -метил-4-пре1Гнен-21-карбоновой кислоты в 10 мл метанола, смешивают с 2 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия и перемешивают 2О мин в атмосфере азота. Олесь разбавляют 1ОО мл воды, промывают хлористым метиленом и водную фазу подкисляют соляной кислотой. Выделившийся в осадок продукт отделяют и перекристаллизокгшаюг из этил-ацетата при -ЗО С, получая 453 мг 6aiфтop-3,2O-диoкcD-16a/-мeт{ л-4-JIpeгнeн21-карбоновой 1шслоты, т. пл. 205,ii С (разл.) 1в5 (хлороформ), УФспектр: 2$ 14700 (метанол). Пример 28. А. Аналогично примеру 25 А ЗО г 21-окси-16 ее-метил-4-прегнен-3,20ЦП она обрабатывают уксуснокислой медью (2+) в бутаноле, пояг енный продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексана с 10-11% ацетона, после перекристаллизации из смеси аиетон-гексан получают 1,21 г тилового эфира 2Oai-ОЕСи-3-оке 0-16 й6-метил--4прегнён-21-карбоновой кислоты, т. пл. 89,,cd|.j3 4-32° (хлороформ), УФспектр: 241 (метанол). При использовании 11-14% ацетона в смеси с гексаном получают 22 г смеси, состоящей из бутиловых эфиров 2Oiai - и 2Ор-окси-3-оксо-1б й-метил4-прегнеи-21-карбоновой кислоты. При использовании 14-16% ацетона в смеси с гексаном получают после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан 685 мг бутилового 34sipa 20 -окси-3оксо-16(К -метил-4 прегнен-21-карбоновой кислоты, т. пл. 53,4 CJ(X -p+51 (хлороформ), УФ-спектр:, 15500 (метанол). Б. 22 г полученной в п, А эпимерной смеси окислярт в 550 мл ацетона 26,5 мл реагента Джонса, полученный прооукт хромат яграф9руют. При использовании смеси г«ксана с 11-14% ацетата получают оослв перекристаллиэадни из смес0 адетон-гексан 1О г бутилового гфсра, 3,2О-аиоксо-16о --мвтил-4-. првгнён 21 Kap6gHOBou кислоты, т. пл. 76,2 С;1ойД +173 (хлороформ), УФ-спектр{б2411750 Гметавол). Пример 29. Аналогично примеру 1 г бутиловссго афира 3,2О-аиоксо-16а{ -метил 4 прегнен-21-кар6оновой кислоты перевооат в метиловый эфир, выход ЕОТОрсяо 435 мг, т. пи. 118,Р Cjfl +183 (хлфоформ), УФ-спектр: 40 175ООО (метанол). Прям ер ЗО. Авэлогично примеру 27 омыляют 5ОО мг бутилового эфира 3 2О-аиоксо-1ва6- етнл-4-прегнен-21-карбоВОВОЙ кислоты f полученный продукт пере кристаллизов19юают лри низкой температу ре из этилацетата и получают 336 мг 3,2О-диоксо-16в -метил-4-прегнен-21 карбоновой кислоты, т. пл. 215,7 С (разл. ) «р +183 {хлороформ),УФспектр: 2 165(Ю (метанол). Формула изобретения Способ получения прсжзводвых прагиановой кислоты ойцей формулы сосоон А III где X - водород или фтор: Y - водород или галоген; 2| - карбонильная или ацилоксиметиленгруппа или, когда Y - водород, Z метилен;Р - водород или МвТИЛ В - водород, атом щелочного металла или С, - Cj -алкил; А-В - или, .когда X, Y и одновременно не водород, ,, отличавшийся тем, что соединенше формулы CH(OH)COOR2 -R. (Н) где А-В, X, Y и имеют указанные значения; i s, Z или оксиметолен, окнслают двуокисью марганца или хромовым ангид 1дом в присутствии серной кислоты, если окисляют двуокисью марганца, то свободную гищэоксильную группу 14 С. ц дополнителыю окисляют хромоЕйым ангидридом в присутствии серной кислотц или 8Тери4)«ш1руют ангидридами С) - Сд -карб( кисяот в присутствий органического основания, полученные при этом 21-8фиры общей формулы X либо выделяют, либо подвергают щелочному оиыпещк, либо подвергают переэт ификадии С j - С f -спирте, а кислоты общей формулы 1 выделякхг в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание прш экспертизе LDjet oftsi C.Steboid fearctioHS.HoMeit-DdyHttcSaw-PicunciSCO, 196Э,р.104-.