Способ получения кортикоидов Советский патент 1981 года по МПК C07J5/00 A61K31/573 

1

Изобретение относится к способу получения новых кортикоидов общей формулы

№гЕг

Предлагается способ получения новых кортикоидов формулы I , основанный на известной реакции вэаимодрйстс ВИЯ эпоксигруппы с гидрогалогенидами 2, заключающийся в том, что 9,11эпоксистероид общей формулы

где простая или двойная

связь;

У - атом водорода, Z - атом водорода, атом фтора или У и Z . вместе - углерод-углеродная связь, R. - прерываемый атом кислорода С -Сд-алкил, R - ацилоксигруппа. Известно, что кортикостероиды обладают выраженным антивоспалительным действием О.

Целью изобретения является -расширение средств воздействия на живой организм.

CHfR,

10

15

где, R J и R 2 имеют вышеуказанные значения,

обрабатывают фтористым водородом и вьаделяют целевой продукт.

Пример. а)2г 21-ацетокси-11р-окси-17 -метоксиметокси-4-прег25 нен-3,20-диона растворяют в 20 мл пиридина и при охлаждении льдом смешивают с 0,6 мл тионилхлорида. Через 30 мин реакционную смесь высаживают в ледяной воде и осадок отфильтровывают. Получают 1,76 г 21-ацетокси-17о;.-метокси-4,9(11;-прегнадиен-3,20 -диона, который после перекристаллизации из метанола с небольшим количеством метиленхлорида плавится при 194-19б°С. 6)5,0 г 21-ацетокси-17 -метоксиметокси-4,9(11)-прегнадиен-3,20-диона суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана, при 20°С смешивают с 20,56мл 1 н.раствора перхлорной кислоты и 5,15 г N-бромсукцинимида и реакционную смесь перемешивают 15 мин и высаживают в растворе из 5,14 г сульфита натрия и 350 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и влажные кристаллы перекристаллизовывают из смеси .метанол-вода. Получают 5,0 г 21-ацетокси-9о(-бром-11р1 окси-17о/,-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона, т.пл. 130-13lc. в)51, 8 г 21-ацетокси-9о -бром-11В-окси-17 метоксиметокси-4-прегнён|-3,20-диона суспендируют в 518 глл |этанола и. смешивают с 45,3 г безводного ацетата калия. Смесь кипятят 1 с обратным холодильником и после охлаждения до высаживают в 5180 м ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 20°С Получают 41,75 г 21-ацетокси-9с/- , 11(Ь-эпокси-17о.-метоксиметокси-4-прег нен-3,20-диона, который после перекристаллизации из метанола плавится при 138-139, 5с. г)1, О г 21-ацетокси-9о(., И -эпокси-17а/ -метоксиметокси-4-прегнен-3,20 диона растворяют в 10 мл метиленхлорида и раствор охлаждают ледяной водой. Через раствор пропускают хлористый водород, высушенный над серной кислотой до тех пор, пока по данным тонкослойной хроматографии в реакционной смеси не будет «сходного продукта. Реакционную (массу) высаживают в 120 мл 1%-ного раствора бикарбоната натрия. Метиленхлорид ную фазу отделяют, промывают водой, высушивают и упаривают досуха. Полу чают 1,1 г 21-ацетокси-9о -хлор-11р-о си-17о.- метоксиметокси 4-прегнен-З , 2 -диона, который после перекристалли зации имеет т.пл. 19 4, . Пример 2. а) 9,0 г 21 -аде токси-17о -окси-4 , 9 (11) -прегнадиен-3 -диона растворяют в 72 мл формальде гиддиэтилацеталя и 280 мл метилен|Хлорида и охлаждают до 0° С. При пе. ремешивании добавляют смесь 9,0 г полупятиокиси фосфора и 18 г кизель гура и реакционную смесь перемешива в течение 2,5 ч в ледяной бане, пос чего фильтруют и осадок промывают м тиленхлоридом. Фильтрат подщелачиваю триэтиламином до рН 9, упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле в системе толуол-этилацетат. Получают 5,93 г 21-ацетокси-17с1| -это симетокси-4,9(11)-прегнадиен-3,20диона, т.пл. 167-169 С. б) 5,8 г 21-ацетокси-17с -этокснг1етокси-4 ,9 (11) -прегнадиен-3 ,20--г,иона обрабатывают в указанных в примере 16 условиях, но без перекристаллизации, и получают 7,6 г сырого 21ацетокси-17с б-этоксиметокси-9-бром11р-окси-4-прегнен-3,20-диона в виде стекловидного вещества. в) 7,6 г сырого 21-ацетокси-17о/этоксиметокси -9-бром-11Й-окси-4-прегнен-З, 20-диона обарабатывают в условиях примера 1в и метанольный раствор сырого продукта фильтруют через силикагель. Получают 5,49 сырого 21ацетокси-1Ь.-этоксиметокси-9о/, 11/ -эпокси-4-прегнен-З,20-диона в виде аморфного вещества. г) 5,4 г сырого 21-ацетокси-17с этоксиметокси-9о/., 11| -эпокси-4-прегнен-3,20-диона обрабатывают в условиях примера 1в. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле в системе толуол-этилацетат и получают 1,78 г 21-ацетокси-17сС-этокси-метокси-9У.-хлор-11/3-окси-4-прегнен-3,20-диона, т.пл. 148-15lc. Новые кортикоиды формулы при локальном применении отличаются выраженным антивоспалительным действием и обладают эффективным различием между желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием. Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом. Тест проводят со здоровыми крысами по 8 штук обоего пола, которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки. Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч путем проверки по следующим степеням действия: 1-абсолютное побледнение: 2-небольшая остаточная эритема, 3-средней степени эритема, интенсивность эрите1 1ы в средней области необработанной и неповрежденной кожи, 4-эритема с небольшими осветлениями, 5-никакого побледнения или усиления эритемы. В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяют дИфлюкортолон-21-валерианат (6о1, 9oi-.дифтор-11|Ь-окси-16о -метил-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион-ДФВ). Определяют разность А. в средних степенях действия ДФВ, наблюдавшихся в отдельных рядах исследований, и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонения - неблагоприятную оценку. В табл.1 и 2 приведены результаты тестов, которые получены при обработке крйс испытываемыми соединениями в дозе -0,1 рР .

Результаты теста производных предниэолона

:Таблица 1

Результаты теста 9-фторкортикоидов

9 б-Фтор-11|4-окси-16р-метил-17о(,, 21- дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион (бетаметазондипропионат)

21-Xлop-9dL-фтop-ll|Ь-pкcи-16j -метил-17с1-пропионилокси-1,4-прегнадиенокси-3,20-диен {клобетазолпропионат)

21-Хлор-9о -фтор-11 j -oKCH-lTat-метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

21-Лцетокси-9о(.-фтор-11|%-окси-17о -метоксиметокси-4-прегнен-3,20-дион

9с -Фтор-11| -окси-17а -метоксиметокси-21-пропИонилокси-1,4преднадиен-3,20-дион

9о1-фтор-11 (Ь-окси-17« -метоксиметокси-16р)-метил-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

Таблица 2

2Д

-0,7

-0,5

3,0

+1,0

+0,5 Системное действие соединений определяют с помощью теста на дополняющий отек слейующим образом. Крыс весом от 130 до 150 г для получения очага воспаления инъецируют 0,1 мл 0,5%-ной суспензии МусоЬасtef-iim butyricum (Dufko) в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измеряют объем лапы у крыс, через 24 ч после инъекции еще раз измеряют объем для определения размера отека. Затем орально или подкожно крысам вводят различные количества испытываемог9 не щества, раствореннего в смеси 29% бензилбензоата и 71% касторовбго масла. После последующих 24 ч снот ва определяют объем лапы. Контрольные экземпляры обрабатывают аналогично, с той разницей, что им инъекцируют смесь бензилбензоата п касторового масла, не содержащую испытываемого вещества. Исходя из полученнюго объема ла.пы, определяют количество испытываемого вещества, необходимое для достижения 50%-ного уменьшения объема экспериментально полученного отека лапы. Формула изобретения Способ получения кортикоидов об.щей формулы - - -OCHiOJLi гд о 9 гд ны ты ду пр ср с че С е - простая или двойная связь; у - атом водорода, Z - атом водорода, атом фтора или У и Z вместе углерод-углеродная связь, R - прерываемый атомом кислорода g алкил, ч-s- ацилоксигруппа, а ю щ и и с я тем, что . т л и ч 11-эпоксистероид общей формулы OCHgORf е связь, и R 2. имеют указане выше значения, обрабатывают фторисм водородом и вьщеляют целевой прокт . Источники информации, инятые во внимание при экспертизе 1.Машковский М.Д. Лекарственные едства, т.2. М., Медицина, 1972, 94-108. 2.Бюлер К., Пирсон Д., Органиские реакции , Т.1. М., Мир, 1973, 424. Приоритет по признакам 25.01.78R.-прерываемый атомом кислорода С -С -алкил 19.12.79Р. -прерываемый атомом кислорода С -Се-алкил.