Способ получения производных 4-оксотиазолидин-2-илиденацетамида Советский патент 1986 года по МПК C07D277/34 A61K31/426 A61P21/02 A61P25/08 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, производных 4-оксотиазолидин-2-илиденацетамида, которые обладают противосудорожным действием и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств, Целью изобретения является получе ние новых производных 4-оксотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты с новыми биологически активными свойствами в этом ряду. Пример 1. (2)-(4-Оксотиазолидин-2-илиден)-Ы-(2,6-диметилфенил)-ацетамид. 4,2 г (35 ммоль) этилового эфира тиолгликолевой кислоты смепшвают с 6,6 г (35 ммоль) 2,6-диметиланилида циануксусной кислоты и 0,13 г (1 ммоль) карбоната калия. Затем добавляют 15 мл этанола и смесь при размешивании в течение 3,5 ч н:агревают до кипения. Прибавляют 15 мл этанола и охлаждают до . Выделившийся осадок отсасывают, сьфой продукт перекристаллизовывают из 50%-ной водной уксусной кислоты, промьшают водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме, Получагст (г)-(4-оксотиазолидин-2-илиден)-М-(2,6-диметилфенил)ацетамида с т.пл. 250°С (разложение), Выход 66% (от теоретического). Используемый в качестве исходного продукта 2,6-диметиланилид циануксус ной кислоты получают следующим способом. 11,3 г (0,1 моль) этилового эфира циануксусной кислоты и 15,7 г (0,13 моль) 2,6-диметиланилина смеши и при размешивании нагревают до вают 170°С. Образовавшийся этанол постоян но удаляется отгонкой. При этом температура повьш1ается до 195 С. Через 6 ч реакция закончена. Содержимое колбы после охлаждения перекристаллизовывают из 350 мл этанола. Получают 2,6-диметиланилид циануксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 204-206 С. Аналогично примеру 1 получают сле дукщие соединения: 1) (Z)-N-(2-xлop-6-метилфенил)-(4-оксотиазолидин-2-илиден)ацетамид с т.пл. 192-193 С (этанол); 2) (Е)-Н-(2,6-дихлорфенш1) -(4-оксотиазолидин-2-илиден)-а,цетамащ с т.пл. 191-192 г, (этанол). Пример 2. К 0,020 моль полученного согласно примеру 1 (Z)-(4-оксотиазолидин-2-илиден)-Ы-(2,6-диметилфенил)ацетамида в 22 мл 1 N раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре каплями прибавляют 2,3 г (0,024 моль) диметилсульфата и перемешивают в течение 1 ч. Затем экстрагируют продукт метилирования дихлорметаном и после обычной переработки и кристаллизации из метанола получают (Z)-(3-мeтил-4-oкcoтиaзoлидин-2-илидeн)-N-(2,6-димeтилфeнил) ацетамид с т.пл. 250,4 С (разложение) . Выход 85% (от теоретического). Аналогично примеру 2 получают следующие соединения: 3)(Z)-(3-мeтил-4-oкcoтиaзoлвдин-2-илиден)-Ы-(2-хлорфенил)ацетамид с т.пл. 193-194 С (разложение; метанол) , выход 82%; 4)(i) (Z)-(З-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-Ы-(1-фенилэтил)ацетамид с т.пл. 122-125°С (пропанол-2/петролейный эфир), выход 85%; 5)(-)-(г)-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-Н-(1-фенилэтил)ацет55-60 С (дихлорметан), амид с т.пл. выход 80%; 6) (+)-(Z)-(3-мeтшI-4-oкcoтиaзoлидин-2-илиден)-N-(1-фенилэтил)ацет65-70 С (дихлорметан), амид с т.пл. выход 82%; 7) (Z)-(З-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-Ы-(2-хлор -6-метилфенил) 244-245°С (этанол). ацетамид с т.пл. выход 88%; 8) (Z)-(3-мeтил-4-oкcoтиaзoлидин-2-илиден)-Н-(2,6-дихлорфенил)ацет224-226 С (тдлуол), выамид с т. пл. ход 79%; 9) (Z)-(З-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-К-метил-Н-(2,6-диметилфенил)ацетамид с т.пл. 153-154°С (диизопропиловый эфир), выход 75%; 10)(Z)-(З-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-N-(2,б-диметилфенил)ацетамид с т.пл. 282, (разложение; пропаНол-2), выход 86%; 11)(Z)-N-(2-мeтoкcи-6-мeтилфeнил)-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)ацетамид с т.цл. 158-160 С (изопропанол), выход 80%; 12) (Z)-N-(2-мeтш тиo-фeнил)-(3-метш1-4-оксотиазолидин-2-илиден) ацетамид с т.пл. 177-17Вс (толуол), выход 82%;

13)(г)-К-(2-метил-6-нитро-фенил-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден ацетамид с т.пл. 218-219С (толуол/ацетон), выход 84%;

14)(г)-(3-метил-4-оксотиазолидин -2-илиден)ацетамид с т.пл. 212-215 С (этанол), выход 76%;

15)(Z)-(3,5-димeтил-4-oкcoтиaзoлидин-2-илвдeн)-N-(2,6-кcилил)aцeтaмид с т.пл. 220-222°С (этанол), выход 78%;

16)(г)-Ы-(2,6-дифтор-фенил)-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден) ацетамид с т.пл. 196-197 С (этанол), выход 85%.

Фармакологические испытания.

Во всех опытах исследуемые соединения дают в среде 0,8%-ной слизи в метилцеллкшозе. Продолжительность действия 30 мин (если нет других указаний). Введение осуществляют внутрижелудочно дозами 20 мг/кг веса тела.

Подопытных самцов-мышей с весом тела 1.8-24 г держат в кондиционированных условиях. За. 24 ч до начала опыта (если нет других указаний) прекращают дачу корма, однако дача питьевой воды продолжается до начала опыта. Каждая доза дается 10 животным.

В качестве сравнительного вещества применяют известньй препарат противосудорожного действия - фенитоин.

Опыт 1. Судорога, вызываемая гидразидом изоникотиновой кислоты.

В качестве вызывающего судороги средства применяют гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) в дозе 259 мг/кг подкожно. Время наблюдения 90 мин.

Опыт 2. Судорога, вызываемая стрихнином.

В качестве вызывающего судороги средства применяют Strychnin nitric crySt. в дозе 1,1 мг/кг подкожно. Время наблюдения 20 мин после вве- ДЙНИЯ.

Опыт 3. Электрический шок.

Для создания электрического шока применяют аппарат HSE (тип 207) для получения электрических импульсов.

Для передачи электрического импульса на ушах мьпией зажимают электроды в виде клипсов. Продолжительность шока 0,3 с, сила тока 35 мА (саморегулирующееся напряжение). Время наблюдения 5 мин.

Опыт 4, Вызываемая пентетразолом судорога.

В качестве вызывающего судороги средства животным подкожно вводят 140 мг/кг пентетразола. Время наблюдения 20 мин.

Опыт 5. Вызываемая пикротоксином судорога.

Пикротоксин вводят в дозе 15 мг/кг подкожно. Время наблюдения 20 мин.

Опыт 6. Вызываемая бикукуллином судорога.

В качестве вызывающего судороги средства применяют бикукуллин пурин дозе 3,0 мг/кг подкожно. Время наблюдения 20 мин.

Опыт 7. Вызываемая семи1 а,рбазидом судорога.

В качестве вызывающего судороги средства применяют гидрохлорид семикарбазида в дозе 1000 мг/кг подкожно. Время наблюдения 90 мин после введения.

В табл. 1-3 даны результаты сравнительных исследований противосудорожного действия.

Данные табл. 1-3 свидетельствуют о том, что новые соединения проявляют лучшую активность, чем известный препарат противосудорожного действия - фенитоин.

Острая токсичность (ЛД ).

Определение острой токсичности известного и новых соединений осуществляют на самках-мышах весом 18-23 г. Все животные за 20 ч до начала опыта лишаются корма. Питьевую воду даг ют в желаемом количестве. В каждую группу входят 4 животных. Последовательность доз определяют логарифмически. Исследуемые соединения вводят внутрижелудочно в качестве суспензии в 0,88%-ной метилцеллюлозе (20 мг/кг веса тела). Время наблюдения животны 7 дней. При этом установлено, что ЛДуо фенитоина 490 мг/кг, тогда как

ЛД

новые соединения имеют

1500 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных 4-оксотиазолидин-2-илиденацетамида общей формулы 1

R7

ЯбЧ-з

Blk

о - - CH-CO-N-XIri

HI

R5 S1272985 где RI - атом водорода, метил или где : этил; RJ - атом водорода или метил; R, R и R, - одинаковые или различные и означают атом водоро- 5 да, фтора или хлора, метил, метоксил, метшттио или нитрогруппа;R, и R - атом водорода или метил; X - валентный штрих или этилиден,tO где

отличающийся тем, что соединение общей формулы II

R

3

R.,

№С-СН2-С--Ы-ХО Й2 Rs ные стви

ния, Rg - низший алкил, при кипячении в среде растворителя в присутствии основания с последующим вьщелением целевого продукта, где R атом водорода, или переведением его в целевой продукт, где Rf - метил или этил, взаимодействием с диметилсульфатом или диэтилсульфатом,

Таблица 1 « R, R,, R, R, и X имеют указанзначения, подвергают взаимодейю с соединением общей формулы III 7 HS-c-cooRa R6 Rg и R имеют указанные значе

Изобретение касается производных 4-оксотиазолидин-2-илиденацетамида, в частности соединений общей формулы - - I S-CRgR (RjRtPsbX-KR -CXOI-CH- C-NRt-C-0 где R, Н, СНэ, CjH,, Rj-H, СН,, R, , - одинаковые или различные заместители в бензольном кольце (Фе) и означают Н, F, С1, СН,, ОСН,, SCH,, NOi, Rfi и RT-H, , X - связь или этилиден, которые как обладающие противосудорожным действием могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологических свойств получены новые представители указанного класса. Процесс ведут реакцией Соответствующего диалкиланилида циануксусной кислоты с эфиром тиолгликолевой кислоты в присутствии основания, например KjCO,, при кипячении в среде растйорителя, например этанола. Целевые соединения - кристаллические продукты, их выход 66-85%. В сравнении с известным - фенитоином предложенные соединения проявляют лучшую активность. Токсичность LD, 1500 мг/кг живого веса. 3 табл.

19,8514,06 11,30

1,901,39 2,34

1,803,41 1,52 5,208,45 5,67

f

(ЭД 100)(ЭД 90)

14,88

5,32 3,09 1,24 0,9 5,68 5,00 0,8 6,85 7,38 3.2

еактивно 38 12,5

Таблица 2

Таблица 3