Предлагается новое гетероциклическое соединение, а именно 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил-3,6Н-пиразоло[3,4-b] тиопирано[4,3-d]пиридин или его гидрохлорид, который пpоявляет противосудорожное действие.
Предлагается новая конденсированная гетероциклическая система, содержащая неизвестное ранее сочетание тиопиранового, пиридинового и пиразолового циклов, обладающая противосудорожной активностью.
П р и м е р 1. 5-Ацетил-2,2-диметилтетрагидротиопиран-4-он.
К раствору 21,3 г (0,1 моль) 2,2-диметил-4-(N-морфолино)-2,3- дигидро-6Н-тиопирана, 11,9 г (0,12 моль) триэтиламина в 150 мл сухого бензола при перемешивании по каплям прибавляют 11,8 г (0,15 моль) хлорангидрида уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси 35-40оС. Смесь оставляют на 1 ч при той же температуре и на 12 ч при 20-22оС. Затем к смеси прибавляют 50 мл 20% -ного раствора соляной кислоты и кипятят 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения к смеси прибавляют 10%-ный раствор гидроокиси натрия до установления рН 5-6, отделяют бензольный слой, а водный экстрагируют дважды бензолом. Соединенные бензольные слои сушат над сернокислым магнием, отгоняют бензол, остаток перегоняют). Выход 10,2 г (55,1%), т.кип. 125-129оС (1 мм рт.ст.).
Найдено, С 58,11; Н 7,54; S 16,99.
С9Н14SO2.
Вычислено, С 58,85; Н 7,58; S 17,22.
ИК-спектр, ν, см-1: 1750, 1720 (СO), 1620 (С=С).
ПМР-спектр (ССl4), δ, м.д. 15,8 (1Н, с. OН); 3,5 (2Н, т, СН2S); 2,5 (2Н, т, СН2); 2,2 (3Н, с, СН3); 1,4 (6Н, с, 2СН3).
П р и м е р 2. 5,6-Дигидро-3-оксо-1,6,6-триметил-4-циан-8Н- тиопирано[3,4-c]пиридин.
К раствору 18,6 г (0,1 моль) 5-ацетил-2,2-диметилтетрагидротиопиран-4-она, 13,6 г (0,16 моль) цианацетамида в 60 мл этанола прибавляют 4,2 мл диэтиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и оставляют при 20-22оС на 48 ч. Затем отгоняют 40 мл этанола, к остатку прибавляют 100 мл воды. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают водой и сушат. Выход 14,8 г (63,2%), т.пл. 249-250оС (этанол), Rf 0,51 (гептан-этанол-хлороформ, 1:2: 3).
Найдено, С 61,38; Н 6,09; N 11,79; S 13,47.
С12Н14N2OS.
Вычислено, С 61,52; Н 6,02; N 11,95; S 13,69.
ИК-спектр, ν, см-1: 3240, 2240 (CN), 1650 (CO), 1590 (С=Сар).
ПМР-спектр, (DMCO-D6), δ, м.д. 3,7 (2н, т, СН2S); 2,9 (2Н, т, СН2); 2,3 (3Н, с, СН3); 1,3 (6Н, с, 2СН3).
П р и м е р 3. 5,6-Дигидро-1,6,6-триметил-3-хлор-4-циан-8Н- тиопирано[3,4-c]пиридин.
Смесь 23,4 г (0,1 моль) 5,6-дигидро-3-оксо-1,6,6-триметил-4-циан- 8Н-тиопирано[3,4-c] пиридина и 150 мл хлорокиси фосфора кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 3 ч, затем излишек хлорокиси фосфора отгоняют досуха, к остатку при охлаждении ледяной водой и перемешивании прибавляют небольшими порциями 200 мл 10%-ного водяного раствора гидроокиси калия. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 24,7 г (98,1%) т.пл. 114-115оС (этанол), Rf 0,59 (этанол-эфир, 1:8).
Найдено, С 57,03; Н 5,26; N 11,03; Cl 13,90.
C12H18N2SCl.
Вычислено, С 56,97; Н 5,18; N 11,07; Cl 14,04.
ИК-спектр, ν, см-1: 2230 (CN), 1580 (С=Сар).
ПМР-спектр (CDCl3), δ, м. д. 3,8 (2Н, т, СН2S); 3,1 (2Н, т, СН2); 2,6 (3Н, с, СН3); 1,5 (6Н, с, 2СН3).
П р и м е р 4. 1-Амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил-3,6Н- пиразоло[4,3-b)тиопирано[4,3-d]пиридин.
Смесь 2,5 г (0,01 моль) 5,6-дигидро-1,6,6-триметил-3-хлор-4- циан-8Н-тиопирано[3,4-c] пиридина, 10 мл гидразингидрата, 50 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Отгоняют этанол и излишек гидразингидрата, к остатку прибавляют 50 мл воды, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2,4 г (96,7%), т.пл. 234-235оС (этанол). Rf 0,79 (пиридин-петролейный эфир-этанол, 1:3:3).
Найдено, С 58,27; Н 6,40; N 22,42.
С12Н16N4S.
Вычислено, С 58,05; Н 6,49; N 22,56.
ИК-спектр, ν, см-1: 3150, 3280, 3390 (NH2, NH); 1620 (NH2деф); 1590 (С= Сар).
ПМР-спектр, (пиридин-D9), δ, м.д. 5,1-5,5 (3Н, м, NH, NH2); 3,9 (2Н, т, СН2S); 3,6 (2Н, т, СН2); 2,5 (3Н, с, СН3); 1,4 (6Н, с, 2СН3).
Масс-спектр (m/e), 248 (М+) (100) 247(11), 233(28), 215(25), 205(19), 174(58).
П р и м е р 5. Гидрохлорид 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил-3,6Н-пиразоло [3,4-b]тиопирано- [3,4-d]пиридина.
Смесь 2,5 г (0,01 моль) 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил-3,6Н- пиразоло[3,4-b] тиопирано[4,3-d]пиридина и 5 мл 20%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты нагревают до 70оС в течение 5-10 мин до образования прозрачного раствора. После охлаждения к смеси прибавляют 30 мл этанола, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и сушат. Выход 2,5 г (84,5% ), т.пл. 282-284оС с разложением (этанол), Rf 0,64 (бутанол-уксусная кислота-вода, 4:2:5).
Найдено, С 50,44; Н 5,95; N 19,41; Cl 12,38.
C12H17N4SCl.
Вычислено, С 50,61; Н 6,01; N 19,67; Cl 12,46.
ИК-спектр, ν, см-1: 3150, 3320, 3390 (СN2, NH), 1650 (CN2деф), 1650 (С= Сар).
Строение синтезированных соединений доказано элементным анализом, ИК-, ПМР-спектроскопией и масс-спектрометрически. Чистота проверена тонкослойной хроматографией на пластинках Silufol UV-254, проявитель пары йода.
1-Амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил- 3,6Н-пиразоло[3,4-b] тиопирано- [4,3-d]пиридин (cоединение I) представляет собой светло-желтые кристаллы без запаха, растворимые в пиридине, нерастворимые в воде, этиловом спирте, хлороформе.
Гидрохлорид 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил-3,6Н-пиразоло- [3,4-b] тиопирано[4,3-d]пиридина (соединение II) представляет собой оранжевые кристаллы без запаха, растворимые в воде, нерастворимые в этиловом спирте, хлороформе.
Испытание противосудорожной активности проведено с использованием 20 белых мышей обоего пола массой 18-22 г. Противосудорожная активность изучена на следующих тестах: коразоловые, тиосемикарбазидные, стрихниновые судороги и максимальный электрошок.
Аналогом по биологическому действию выбран широко применяемый в лечебной практике препарат-заронтин (α-метил-α-этилсукцинимид).
Соединение I вводят внутрибрюшинно во взвеси с карбоксиметилцеллюлозой и твином-80 за 45 мин, а соединение II за 30 мин до инъекции судорожных агентов.
Определяют острую суточную токсичность веществ при внутрибрюшинном введении у мышей. По методу Литчфильда и Уилкоксона, вычисляют 50%-ные эффективные (ЭД60) и летальные (ЛД50) дозы.
По антагонизму с максимальным электрошоком соединения I и II в дозах 200-300 мг/кг проявляют 40%-ную эффективность, а заронтин неэффективен.
У опытных животных, получивших соединения I и II, по сравнению в интактными животными отмечается некоторое увеличение латентного периода появления стрихниновых судорог (см. таблицу). Различие между сравниваемыми величинами статистически значимы только для соединения I ( p < 0,05). По стрихниновому тесту заронтин проявляет более выраженную активность.
Подкожное введение тиосемикарбазида (ТСК) через некоторый лантентный период [78(66-89,4 мин] вызывает тонико-клонические судороги, которые у всех опытных животных кончаются тонической экстензией. Предварительное введение соединений приводит к увеличению латентного периода, для соединения I в дозе 200 мг/кг и соединения II в дозе 100 мг/г соответственно 84(78,8-89,2) и 89(66,7-111,3) мин и при сравнении средних величин с контролем различия статистически незначимы. Различие значимо для соединения II уже в дозах 150 и 200 мг/кг. В этих дозах среднее время (М) с доверительными интервалами составляет соответственно 123(80-166) и 160(104,74-215,26) мин, т.е. противосудорожный эффект соединения II при судорогах, вызываемых тиосемикарбазидом, нарастает с увеличением доз. Заронтин в дозах 220-300 мг/кг не приводит к каким-либо существенным изменениям в течение судорожного приступа. В таблице представлены данные латентного периода соединений в дозе 200 мг/кг.
Кроме того, испытуемые соединения предупреждают клонические судороги, вызванные подкожным введением коразола. Как видно из таблицы, соединение II примерно в 2 раза активнее соединения I и по антикоразоловой активности оба соединения превосходят заронтин, хотя и токсичнее его.
При сравнении результатов исследований 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8- триметил-3,6Н-пиразоло[3,4-b]тиопирано[4,3-d]пири- дина и его гидрохлорида с противосудорожной активностью 5-замещенных 1-амино-8,9-дигидро-8,8-диметил-3,6Н-пиразоло[3,4-b]пирано- [4,3-d]пиридинов выявлено, что предлагаемые соединения проявляют более выраженный специфический антагонизм с коразолом. У соединений I и II ЭД5о составляет 110(73,3-165) и 66(45,5-95) мг/кг соответственно, а у наиболее активного структурного аналога с фенильным радикалом 210(123-357) мг/кг. Терапевтические индексы предлагаемых соединений соответственно равны 6,18 и 5,75, а соединения с фенильным радикалом 2,28.
Кроме того, предлагаемые соединения увеличивают латентный период тиосемикарбазидных судорог, а то время как 5-замещенные 1-амино- 8,9-дигидро-8,8-диметил-3,6Н-пиразоло[3,4-b] пирано[4,3-d] пиридины в тех же условиях эксперимента подобную активность не проявляют.
Таким образом, представитель нового класса химических соединений 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил-3,6Н-пиразоло[3,4-b]тиопирано- [4,3-d]пиридин и его гидрохлорид обладают выраженным противосудорожным действием.
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил -3,6Н-пиразоло [3,4-b]тиопирано[4,3-d]пиридину или его гидрохлориду, которые проявляют противосудорожное действие. Цель -выявление соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут из 2,2-диметил-4-(N-морфолино)-2,3-дигидро-6Н-тиопирана и хлорангидрида уксусной кислоты с циклизацией полученного продукта с цианацетомидом, превращением последнего полученного продукта в соответствующее хлорпроизводное и циклизацией его гидразингидратом с последующим переводом в гидрохлорид. 1 табл.
1-Амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил-3,6Н-пиразоло[3,4 -b] тиопирано [4,3-d]пиридин формулы
или его гидрохлорид, обладающие противосудорожной активностью.
| Anticonvulsant drugs | |||
| - Ed | |||
| Mercier I.,N.- I., Pergamon, Press, p.402 (1975). |
