Способ получения производных @ -карболина Советский патент 1988 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P25/18 

СМ

Изобретение относится к способу получения новых производных В-карбо- лина общей формулы

где R - С -С -алкил

R - водород, метил, этил или

R -

метоксиметил; арил формулы

или аралкил формулы -X

(

25

R. X - незамещеиньй или замещенный карбонильной группой С -С - алкил;

одинаковые или различные фтор, хлор, бром, йод, алкип, С ,-С -алкоксил, С,- С j-ацилоксигруппа трифторме- тил или нитрогруппа, 30 1 или 2,

рые могут быть использованы в каве психотропных средств в медици

п

Цель изобретения - разработка cno

соба получения новых соединений из класса В-карболинов, которые бы обладали более высокой эффективностью по действию на центральную нервную систему по сравнению со структурными аналогами, например этиловым эфиром В-карболин-3-карбоновой кислоты.

Пример 1.0,3г этилового эфира 5-окси-4-метоксиметил-В-карбо- лин-3-карбоновой кислоты в 60 мл этанола с 0,3 г карбоната калия и 0,174 г 3-фторбензилхлорида в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 4ч. После фильтрации и концентрирования в вакууме остаток хроматографируют на силикаге ле (метиленхлорид + этанол 1000+25) Получают 0,167 г этилового эфира 5- (3-фторбензилокси)-4-метоксиметил- В-карболин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 188°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 5-окси-4-ме- токсиметил-В-карболин-3-карбоновой

0

5

0

5

0

кислоты и соответствующего замещенного бензилгалогенида получают следующие соединения:

этиловый эфир 5(2-фторбензилокси)- 4-метоксиметил-В-карболин-З-карбоно- вой кислоты, т.пл. 139-140 С, выход 21,3%;

этиловый эфир 5-(4-фторбензилокси)- 4-метоксиметил-В-карболин-З-карбоно- вой кислоты, т.пл. 174-17б с, выход 23,9%,этиловьй йфир 5-(4-хлорбензилок- си)-4-метоксиметил-В-карболин-3-кар- боновой кислоты, т.пл. 191-193 0,

этиловый эфир 5-(3-хлорбензилокси)- 4-метоксиметил-В-карболин-З-карбоно- вой кислоты, т.пл. 196 С, выход 41,2%,

этиловый эфир 5-(2-хлорбензилокси)- 4-метоксиметил-В-карболин-З-карбоно- вой кислоты, т.пл. 174-176 С, выход 32%i

этиловый эфир 5-(2,5-дихлорбензш1- окси)-4-метоксиметил-В-карболин-3- карбоновой ,;;ислоты, т.пл. 191-192°С, выход 51,9%;

этиловый эфир 5-(3,5-дихлорбен- зилокси)-4-метоксиметил-й-карболин- 3-карбоновой кислоты, т.пг , 165- , выход 45,9%;

этиловый эфир 5-(2,6-диxлopбeнзил- oкcи)-4-мeтoкcимeтил-B-кapбoлин-3- кapбoнoвoй кислоты, т.пл. 209-210 с.

выход 34,2%;

этиловый эфир 5-(3,4-диxлopбeнэил- oкcи)-4-мeтoкcимeтил-B-кapбoлин-3- кapбoнoвoй кислоты, т.пл. 172 С, выход 24% i

этиловый эфир 5-(3-бромбензш1ок- си)-4-метоксиметил-В-карболин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 209°С, выход 42,7%}

этиловый эфир 5-(3-трифторметил- бензилокси)4-метоксиметил-В-карбо- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 202°С выход 35,1%;

этиловый эфир 5-(4-нитробензилок- си)-4-метоксиметил-В-карболин-3-кар- боновой кислоты, т.пл. 186°С, выход 26,2%i

этиловый эфир 5-(3-метоксибензил- окси)-4-метоксиметил-В-карболин-3- карбоновой кислоты, т.пл..190°С, выход 49,4%;

этиловый эфир 5-(2,4-диметоксибен- зилокси)-4-метоксиметил-В-карболин- 3-карбоновой кислоты, т.пл. 185°С, выход 43,5%}

этиловый эфир 5-(3,4-этилендиокси бензилокси)-4-метоксиметил-В-карбо- лин-3-карбоновой кислоты, выход

16,2%;

ЭТИЛОВЫЙ эфир 5-(3,4-метилендиок- сибензилокси)-4-метоксиметил-В-кар- болин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 212 С, выход 36,4%,

этиловый эфир 5-(4-метилбензил- окси)-4-метоксиметил-fl-карболин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 164°С, выход 22,3%j

этиловый эфир 5-(3,4-диметилбен- зилокси)-4-метоксиметил-В-карболин- 3-карбоновой кислоты, т.пл. , выход 22,9%;

этиловый эфир (3-хлорфенил) этокси -4-метоксиметил-В-карболин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 166°С;

этиловый эфир 5-Г1-(4-хлорфенил)- этокси -4-метоксиметил-В-карболин-3- карбоновой кислоты, т.пл„ 158 С;

этиловый эфир 5-(4-хлорфенацшток- си)-4-метоксиметил-В-карболин-3-кар- боковой кислоты, т.пл. 204-207°С,

Пример 3. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 5-окси-4-ме- тил-В-карболин-З-карбоновой кислоты и соответствующего замещенного бен- зилгалогенида получают этиловый эфир 5-(2-хлорбензилокси)-4-метил-:В-карбо лин-3-карбоновой кислоты.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 5-окси-4- этил-В-карболин-З-карбоновой кислоты и соответствующего замещенного бензилгалогенида получают следующие соединения:

этиловый эфир 5-(3-хлорбензилок- си)-4-этил-В-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 137-139°С, выход 34,2%

этиловый эфир 5(2-фторбензилокси) 4-этш1-В-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 75-80 С, выход 33%.

Пример 5. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 6-окси-В-кар болин-3-карбоновой кислоты и соответствующего замещенного бензилгалогенида получают этиловый эфир 6-(3-хлор- бензилокси)-В-карболин-3-карбоыовой кислоты, т.пл. 230-232°С, выход 32%.

Пример 6. Аналогично пример 1 из этилового эфира 6-окси-4-метокс метил-В-карболин-З-карбоновой кислоты и соответствующего замещенного бенэилгалогенида получают следующие соединения:

5

0

5

Q

,

0

0

этиловый эфир б-(З-х.тюрбензилокси)- 4-ме.токсиметил-В-карболин-З-карбоно- вой кислоты, т.пл. 185-187 С, выход 54,2%;

этиловый эфир 6-(3,4-дихлорбензил - окси)-4-метоксиметил-й-карболин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 169-170 0, выход 45,3%;

этиловый эфир 6-(4-метилбензилок- си)-4-метоксинетил-В-карболин-3- карбоновой кислоты, т.пл. , выход 35,8%;

этиловый эфир 6-(4-нитробензил- окси)-4-метоксиметил-В-карболин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 156°С (разложение), выход 42%;

этиловый эфир 6-(2,5-дихлорбен- зилокси)-4-метоксиметил-В-карболин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 195-198°С, выход 17,4%.

Пример 7.В 10 мл соответ- ствукицего спирта растворяют 100 мг металлического натрия, затем добавляют 1 г полученного производного этилового эфира, реакционную смесь нагревают при 60-80 С. Время реакгщи определяют путем тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь выливают при перемешивании в лед с водой и выпавший продукт отфильтровывают, промьшают водой, высушивают и затем перекристаллизуют. Аналогично получают следующие соединения:

метиловых эфир 5-(2,4-диметокси- бензилокси)-4-метил-В-карболин-З- карбоновой кислоты;

и-пропиловьм эфир 5-1-(3-xлopфe- нил)-этoкcи-4-мeтoкcимeтил-B-кapбo- лин-3-кapбoнoвoй кислоты, т.пл. 163- , выход 25%;

метиловый эфир 6-(4-хлорбензил- окси)-4-этил-В-карболин-3-карбоно- вой кислоты;

метиловый эфир 6-(4-хлорбензил окси)-В-карболин-3-карбоновой кислоты.

Пр име р 8. 0,2 г 4-метокси- бромбензола, 0,3 г этилового эфира 6-ОКСИ-4-метоксиметил-В-карболин-3- ;карбоновой кислоты и 0,15 г оксида меди - 1 в 5 мл коллидина кипятят 35 ч. После охлаждения отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, многократно экстрагируют охлажденньм льдом 25%-ным раствором аммиака и затем промьшают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом

513

кальция и выпаривают. Путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси метиленхлорид-этанол (10:1) получают 0,17 г этилового эфира 6-(4-меток сифенокси)-4-метоксиметил-6-карбо- лин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 154,0 С.

Новые соединения (I) проявляют психотропные действия и не являются токсичными.

Известно, что определенные места в центральной нервной системе позвоночных обладают высоким специфическим средством к связьшанию 1,4- и 1,5-бензодиазепинов. Места назьгеаютт ся бензодиазепиновыми рецепторами.

Замещенные В-карболины, хотя они по своей химической структуре сильно

Группам мьппей инъекцируют вещества при различных дозах и обычно подкожно. Спустя 15 мин мышам вводят внутривенно Н-флунитразепам. Спустя следующие 20 мин мышей умерщвляют, удаляют оболочку их переднего мозга, измеряют радиоактивность оболочки переднего мозга с помощью сцинцилляци- онного счетчика. ЭД5о значение опреотличаются от бензодиазепинов, неожи-2о деляется с помощью кривых доза/дейст25

данно обладают сильным сродством и специфичностью для связьшания с бензодиазепиновыми рецепторами с тем, что они вытесняют радиоактивно меченый флунитразепам с этих бензодиазе- пиновых рецепторов, .

Вытесняющая активность новых соединений указана в таблице в виде 1С|5с, и , где ICjc - значение ука- зьгаают концентрацию, которая вызьшает ,Q 50%-ное вытеснение специфической связи Н-флуинитразепама (1,0 нМ, ) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны, например, крыс.

Вытесняющая активность в тесте ин витро определяется следующим ,об- разом: 0,5 мл суспензии необработанного основного мозга крыс в 25 мМ , рН 7,1 (5-10 мг ткани/проба) инкубируют в течение 40-60 мин при 0° вместе с Н-диазепамом (удельная активность 14,4 Ci/ммоль,1,9нМ) или Н-флунитразепамом (удельная активность 87 Ct/ммоль, 1,0 нМ). После инкубации суспензию фильтруют через стеклянную фритту (стеклянный фильтр), остаток промывают 2 раза холодным буферным раствором и изме-- ряют радиоактивность на спиндалляцион35

40

45

50

вие ,

Новые соединения в фармакологическом тесте обладают аксиолитической, антиагрессйвной и антиконвульсивной активностью. Для исследования антиконвульсивного действия используют два типа тестов: исследуют прекращение спазм, индуцированных пентилен- татразолом (пентазолом), и прекращение спазм, индуцированных метиловым эфиром 6,7-диметокси-4-эт1 1-В-карбо- лин-3-карбоновой кислоты (ДМСМ). Пен- тазол, соответственно, ДМСМ вводятся в количестве 15 мг/кг в виде водного раствора (рН 7) интраперитоне- ально, соответственно 150 мг/кг в виде солянокислого раствора (рН 2- 3) спустя 15-30 мин после интрапери- тонеального введения испытуемого вещества. Эти величины индуцируют конические и тонические спазмы, которые в случае необработанных животных приводят к гибели. Число мышей, которые проявляют спазмы, и число таковых, которые умерли спустя 30 минут после введения пентазола, соответственно, ДМСМ, регистрируется.

Указанные ЭД -значения определялись по известному методу Litchfield и Wilcoxon (1949) в виде количества

ном счетчике.

Затем опыт повторяют, однако так, что перед добавкой радиоактивно меченого бензодиазепкна вводится оп- ределенное количество или избыточное количество соединения, вытесняющая активность которого должна быть определена. На основании полученных значений рассчитывается 1C «fo-значение.

ЭД.р-значение представляет собой

дозу испытуемого вещества, которая вызывает уменьшение специфического связьгеания флунитразепама с бензо- диазепиновым рецептором в живом головном мозге до 50% контрольного значения .

Тест ин виво осуществляется еле- дукнцим образом.

Группам мьппей инъекцируют вещества при различных дозах и обычно подкожно. Спустя 15 мин мышам вводят внутривенно Н-флунитразепам. Спустя следующие 20 мин мышей умерщвляют, удаляют оболочку их переднего мозга, измеряют радиоактивность оболочки переднего мозга с помощью сцинцилляци- онного счетчика. ЭД5о значение определяется с помощью кривых доза/дейст5

Q

5

0

5

0

вие ,

Новые соединения в фармакологическом тесте обладают аксиолитической, антиагрессйвной и антиконвульсивной активностью. Для исследования антиконвульсивного действия используют два типа тестов: исследуют прекращение спазм, индуцированных пентилен- татразолом (пентазолом), и прекращение спазм, индуцированных метиловым эфиром 6,7-диметокси-4-эт1 1-В-карбо- лин-3-карбоновой кислоты (ДМСМ). Пен- тазол, соответственно, ДМСМ вводятся в количестве 15 мг/кг в виде водного раствора (рН 7) интраперитоне- ально, соответственно 150 мг/кг в виде солянокислого раствора (рН 2- 3) спустя 15-30 мин после интрапери- тонеального введения испытуемого вещества. Эти величины индуцируют конические и тонические спазмы, которые в случае необработанных животных приводят к гибели. Число мышей, которые проявляют спазмы, и число таковых, которые умерли спустя 30 минут после введения пентазола, соответственно, ДМСМ, регистрируется.

Указанные ЭД -значения определялись по известному методу Litchfield и Wilcoxon (1949) в виде количества

антагонистически действующего веще- ства которое защищает.50% животных от спазм и гибели.

Новые соединения обладают освобождающим от спазм, соответственно, пре- 5 jкpaщaющим спазмы действием в тесте Andiogenic Seizure. Для этого самцам мышей в возрасте 18-21 день весом 8-12 г (ДВА) за 30 мин до тес

та вводят интраперитонеально исследуемое вещество в виде ультразвуковой микросуспензии в смеси вода и Cremofor REL (95:5). Затем животные в звуконепроницаемых деревянных ящиках (25x22x15 см) подвергаются синус тону 14 кГц при Ш (дБ).) Тон (звук) создается тотчас после переведения животного в ящик. Появление клоги- ческих судорог регистрируют в течение 30 с. ЭДуд-значение представлено в таблице, в которой доза 40% для мьппей при Ш (80% мьшей проявляют спазмы при Ш) не показывает никаких спазм.

Фармакологические свойства R -замещенных этиловых эфиров 5-бензилок- си-4-метоксиметил- В-карболин-3-карбо новой кислоты указаны в таблице.

Как следует из данных таблицы, новые соединения (I) проявляют более эффективное психотропное действие, чем известное.

или аралкил общей формулы

-( iln

где X - незамещенный или замещенный карбонильной группой С,-С,-алкил R. - одинаковые или различные,

фтор, хлор, бром, йод, С,-а,-ал- кил, С -С -алкоксил, C.j-Cj ац шоксигруппа,. трифторме- тил или нитрогруппа, п 1 или 2,

о тличающийся тем, что гидрокси-й-карболин общей формулы

COORi

-К

Изобретение касается производных й-карболина (ПК), в частности соединений общей формулы 2 -CCOlORii ftiJS где Е,-С,-С -алкил; Ri-H ,, СН,, , метоксиметил; R-,,-Cj,H5-(R 4)п или хC,(R4)p при х-карбонил, не- или замещенный ,-алкиломj R, одинаковые или разные - F, С1, Вг, J, Ci-Cj-апкил, С,-С,-алкоксил, С -С g- ацилоксигруппа, CF, N0, или 2, которые обладают психотропным действием и могут быть использованы в медицине. Цель - изыскание лучших по активности веществ указанного класса. Синтез ПК ведут из галоидного (хлор, бром) соединения и соответствующего гидрокси-В-карболина в присутствии основания при кипячении в этаноле с последующим вьщелением ПК или его переэтерификацией необходимым спиртом. Испытания ПК показали, что они обладают сильным сродством и специфичностью связьшания с бензодиазепи- новыми рецепторами и снимают клони- ческие и тонические спазмы, т.е. проявляют противосудорожное, психотропное действие. Кроме того, ПК не являются токсичными веществами при лучшей активности, чем у известных веществ (ПК с R,,-OC,,Hj -CgHp . 1 табл. i СО оо о QO 4 О5

Формула изобретения

Способ получения производных 6- карболина общей формулы

jCOORi

R

- С -С -алкил; водород, метил,

2этил или

метоксиметил;

общей формулы

(R/tlh

25 где R и RJ - имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R,Y,

где RJ - имеет указанные значения, Y - хлор или бром,

в этаноле и в присутствии основания

I

при кипячении с последующим вьщелением целевого продукта или его пере- этерифшсацией соответствующим спиртом общей формулы

R,OH, где R, - имеет указанные значения.

13769А6 О

Продолжение таблицы