Способ получения меченных йодом 125 эстратриеновых производных,в виде изомеров син или анти, или в виде смеси этих изомеров и его вариант Советский патент 1987 года по МПК C07J1/00 

12995

смеси изомеров КС ведут этерификаци- ей диазоэтаном в среде при О С с получением ЭКС в виде син и анти изомеров, которые хроматогра- фируют на RiOj смесью u-CgH -C,гH50H- CHJC(0)OC2Hg с вьщелением 1-й фракции - анти изомера и 11-й фракции - син изомера. Операцию б ведут- в среде диоксана при 13°С. Операцию с ведут при 4°С с использованием разбавления водным раствором

и последующей экстракцией йодированного продукта в виде смеси син и анти изомеров. Разделение ведут хроматографией с элюированием смесью CHgOH. Сопряжение анти изомера проявляет общую активность в 150 мккюри, а син изомера - 50 мккюри (для 17(3-гидрокси-4,9,

11-тр.чен-З-карбд симетилоксима, связанного с йодированным гистамином).

2с.п.ф-лы.

Изобретение касается меченных радиоактивных соединений, в частности меченных иодом-125 эстратриеновьсх производных общей формулы (1) : 1-V/4/ 2 ORi со тиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина с получением смешанного ангидрида в виде смеси син и анти изомеров, который затем в) обрабатывают иодированным йодом-125 гистамином с получением смеси син и анти изомеров, которую при необходимости разделяют. Другим вариантом способа является получение КС, который затем этерифици- руют диазоалканом с получением эфи- ров КС (экс) в виде син и анти изомеров, разделяемых на изомеры. Затем ведут омыпение ЭКС метанольным раствором NaOH с получением КС в виде син и анти изомеров. Далее ведут процесс, как в первом варианте. Операцию а целесообразно вести в среде этанола. Очистку КС ведут хроматогра- фически на SiO с элюированием смесью Н„С1„- СН,ОН - СНзСООН. Разделение N5 со со ел оо с/

1

Изобретение относится к способу получения меченных йодом 125 эстрат- риеновых производных общей формулы:

(I,

NH-Rj

В виде изомеров син или анти, или

в виде смеси этих изомеров,

где R - атом водорода или низшей

алифатической карбоновой. кислоты;

R,2 - остаток гистамина . . причем этот остатокмечен йодом 125,а волнистые линии означают, что OR, группа может находиться в |3-положении и функция оксима может находиться в син или анти положении, пригодных для использования в радиоиммунологических пробах.

Цель изобретения - создание новых меченньпс йодом 125 эстратриеновых производных, используемых для радиоиммунологических дозировок.

Получаемые в процессе промежуточные продукты IIIC используются в синтезе антигенов, также необходимых для радиоиммунологических дозировок.

Пример. 17р -гидрокси- и I7 d-гидрокси-4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксимы в виДе смеси изомеров снн и анти,

а) 17 |3-гидрсЙ ;си-4,9,11-триен-3- карбоксиметилоксим в виде смеси изо- меров син и анти.

В инертной атмосфере и в темноте приготовляют суспензию 3,29 г 17р- гидрокси-4,9,11-триен-З-она в 85 мл этанола, а затем прибавляют последо0 вательно 3,05 г полугидрохлорида кар- боксиметоксиламина и 15 мл и. раствора NaOH. При комнатной температуре и в темноте подвергают реакционную смесь перемешиванию в течение около

5 3ч, затем выливают в ледяную воду в присутствии соляной кислоты, отсасывают осадок, промывают его водой до нейтральности промывных вод и сушат в вакууме. Получают 3,86 г целе0 вого продукта, который очищают хрома- тографически на двуокиси кремния. Элюируют смесью хлористый метилен, метанол, уксусная кислота (90-10-1) и вьщеляют продукт Rf 0,35. Этот продукт является смесью изомеров син и анти.

Анализ: ЯМР при 90 МГц 529 Гц: Н изомера анти; 558-584 Гц: Н изомера син (маскированньй).

0 б) 17Ы -гидрокси-4,9-11-триен- 3-карбоксиметилоксим в виде смеси изомеров син и анти.

Действуя как быпо описано, получают продукт исходя из 1,59 г 5 17 oL -гидрокси-4,9,11-триен-3-она, 40 мл этанола, 1,5 г полугидрохлори- да карбоксиметоксиламина и 15 мл и.раствора NaOH. Получают 1,75 г целевого продукта, который очищают

5

хррматографическим способом на двуокиси кремния. Элюируют смесью цикло гексан - этиловый эфир уксусной кислоты (70-30) и выделяют продукт R. . Этот продукт является смесью изомеров син и-анти.

П р и м е р 2. Разделение изомеров син и анти 17 р -гидрокси- и 17 ot. -гидрокси-4 ,9,11 -триен-3-карбок- симетилоксимов. Стадия А:

а) I 7 |3-гидрокси-4,9,11-триен-3- карбоксиметилоксим в виде смеси изомеров син и анти.

Получение сложного эфира.

В инертной атмосфере и при перемешивании приготовляют суспензию 1,3 г 17 f3 -гидрокси-4,9,11-триен-3- карбоксиметилоксима в

виде смеси изомеров сии и анти в 20 см хлористого

охлаждают до «

3

метилена.

при около р С в течение L, отделяют органический

и прибавляют 23 см диазоэтана. Выдерживают реакционную смесь при перемешивании и около I ч

слой, упаривают его в вакууме и получают 1 ,53 г целевого продузкта в виде масла, которое употребляют в данном виде для разделения изомеров сии и.анти.

Разделение изомеров.

Полученный продукт растворяют в 3 см этилового эфира уксусной кислты, хроматографируют полученный расвор на двуокиси кремния, элюируют смесью циклогексан-эткловый эфир и уксусной кислоты (50-50), Получают первую фракцию, содержащую 750 мг продукта, который является изомером анти, R.| 0,32.

Вторая фракция, образованная из 350 мг масла, содержит изомер син, R.J 0,28.

Как быпо описано, раделенные изомеры омыляют и анализируют в виде кислот, чтобы подтвердить их структуры син и анти.

б) 17 Ы-гидрокси-4,9,1 1-триен- 3-карбэтоксиметилоксим в виде смеси изомеров син и анти.

Действуя описанным способом J получают, исходя из 1,64 г 17 di.-гидрокси-4 ,9,11-триен-3-карбоксиметилокси- ма в виде смеси изомеров син и анти полученной в примере I а), 26 см хлористого метилена и 35 см диазоэтана, 1,55 г 17 с/--гидрокси-4,9,1 1- триен-3-карбэтоксиметилоксима в ви

5

0

5

0

де смеси изомеров син и анти. Этот продукт полностью хроматографирует- ся на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (70-30). Вьщеляют фракцию А, содержащую 580 мг продукта, который является изомером анти, R.j 0,17. Вторая фракция В содержит 490 мг продукта, который является изомером син, Rt 0,13.

Эти оба продукта омыляют и анализируют в виде кислот. Стадия Б.

а) 17 р -гидрокси-4,9,11-триен-З- карбоксиметилоксим в виде изомера син.

В инертной атмосфере и в темноте приготовляют реакционную смесь в 350 мг полученного в предьщущей ста-, дии изомера син I7р -гидрокси-4,9, 1I-триен-3-карбэтоксиметилоксима, 5 см метанола и 1 см едкого натра (раствора), подвергают ее при комнатной температуре перемешиванию в течение I ч, а затем охлаждают до 0°С и прибавляют 1 см концентрированной соляной кислоты. Отсасывают полученный осадок, сушат его в вакууме и получают 295 мг целевого продукта .

Анализ: Спектр ЯМР 90 МГц, 5705

0

5

590 Гц для Н, Н,

Н,2 син

изомера.

УФ спектр в этаноле:

Е.

Е .

El

883 1 144

1098 этаноле: ле +2,75 i -2,25 & -2,7 йС -3,8 л -4,5 &Е -2,5 Л +1,3

0

5

перегиб 313 ммк макс. 325 ммк

39300

/ перегиб 335 ммк Круговой дихроизм в макс. 231 ммк перегиб 255 ммк перегиб 290 ммк макс. 302 ммк макс. 315 ммк макс. 331 ммк макс. 347 ммк б) 17 р -гидрокси-4,9,1I-триен- . 3-карбоксиметилоксим в виде изомера анти.

Действуя как и для данного изомера син, исходя из 750 мг 17р-гидрокси-4,9, 1 I -триен-3-карбоксиметилок-- сима, изомера анти, полученного по способу, данному в стадии А этого примера, 10 см метанола и. 1,6 см раствора едкого натра. Получают 660 мг целевого продукта.

Анализ: Спектр ЯМР 90 МГц, 526 Гц для Н. изомера анти.

Ф спектр в этаноле перегиб 31 О ммк перегиб 335 ммк

макс,

322 ммк

Е; Е;

Е

Е;

Круговой дихроизм в этаноле: макс. 231 ммк лЕ +3,0 макс. 253 ммк & -1,05 перегиб 290 ммк 6Е -2,7 макс, 300 ммк & 4,2 макс. .315 ммк & -4,6 макс. 329 ммк &. -1,6 макс. 343 ммк лЕ +2,75. в) 1 7 ct -гидрокси-3,4 ,1 1-триен- 3-карбоксиметилоксим, изомер син. Действуя описанным образом, но исходя из 490 мг 1 7,чЯ-гидрокси-3,4 11-триен-З-карбэтоксиметилоксима, изомера син, полученного по способу в стадии

данному

6,5 см метанола

едкого натра, вого продукта,

А

и 1 ,1 получают

этого примера, см раствора 325 мг целеАнализ: Спектр ЯМР 90 МГц, 532 Гц

для Н„; 585

Гц для Н изомера син.

УФ спектр в этанол-вода (1-4):

перегиб 312 ммк макс. 325 ммк перегиб 335 ммк Круговой дихроизм в

Е

1-. 4):

макс, макс. макс. макс,

888

Е; 1168

Е; 1136

этанол-вода .б.е -3,3

ле -3,0 ье -3,1

ае 4-2,6

250 ммк 303 ммк 316 ммк 350 ммк

г) 1 7oi-гидрокси-4,9,1 -триен-3- карбоксиметилоксим изомер анти.

Действуют описанным способом, но исходя из 17ot. -гидрокси-4,9,11- триен-3-карбзтоксиметилоксима, изо- полученного по способу

примера, 7 см метамера анти, стадии А 3 нола и 1,3 см раствора едкого нат- а, и получают 440 мг целевого проукта.

Анализ: спектр ЯМР 90 МГц; 532 Гц ля Н изомера анти.

УФ спектр в этанол-вода перегиб 312 ммк Е макс. 323 ммк

1

е.

Е:

(1-4): 874 1 132 3900 1010

перегиб 335 ммк Круговой дихроизм в этанол-вода 1-4) :

макс. 251 ммк д -2,4 макс. 303 ммк и -2,9

5

макс. 315 ммк лР . -2,8 макс. 349 ммк лЕ +2,8 П р и м е р 3. Антигены исходя из 17 -гидрокси и 17о1 -гидрокси-4,9, 11-триен-З-карбоксиметилоксима,,изомеры анти, и бычачьего сьшороточно- го альбумина (BSA).

а) Антиген исходя из 17 -гидрок- си-4 ,9,11-триен-З-карбоксиметилоксима, изомера анти. Стадия А.

Смешанный ангидрид 17 р -гидрок- си-4,9,11-триен-3-карбоксиметштоксим, изомер анти, с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты.

Растворяют при перемешивании и в инертной атмосфере 170 мг 17 |3-гид- рокси-4,9,11-триен-3-карбоксимети- локсима, изомера анти, в 5 см диок- сана, прибавляют 0,23 см три-н-бути- ламина, затем понижают температуру до около , прибавляют 0,65 см изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и В1)1держивают перемешивание в течение 30 мин при около 13°С. Получают раствор целевого продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии. Стадия Б.

Растворение BSA. Бычий сьшорот. альбумин.

При перемешивании и в инертной атмосфере вводят 690 мг BSA в 20 см ледяной воды, затем после растворе- ния прибавляют 2 см диоксана, выдерживают раствор при перемешивании еще 20 мин,последовательно прибавляют

0

5

0

и 0,7 см ;н.МаОН.

4С

4t

20 см диоксана Стадия В:

Сопряжение.

К этому раствору BSA прибавляют раствор смешанного ангидрида, полученный Bbmie в стадии А, и в течени 4 ч при около 4°С подвергают эту реакционную смесь перемешиванию.

Затем прибавляют 50 см дистиллированной воды, подгоняют рН до 4,1 прибавкой н. соляной кислоты, отде- ляют образовавшийся осадок, затем забирают его в 50 см 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Полученный раствор подвергается ультрафильтрации, а затем пропускают 505 см воды, чтобы извлечь молекулы молекулярного 10-1 5000, и подгоняют конечный объем до 23 см Подвергают этот раствор лиофилиза7

ции в течение 24 ч и получают 759 м целевого антигена. Авали л:

УФ спектр в воде, в присутствии диоксанаг

макс. 325 ммк- Е, 125 перегиб 339 ммк 98 Круговой дихроизм в воде, в присутствии диоксана:

макс-. 209 ммк -0,350

макс. 220 ммк -0,305

макс. 335 ммк -0,020

Этот продукт содержит 24-25 груп

связанных стероидов на моль.

б) Антиген исходя из 17 -гидрок си-4,9,11-триен-З-карбоксиметилокси ма изомер анти.

Действуя как это указано в а) примера 3 (стадии А,Б и В), но исходя из 170 мг I7Ы -гидрокси-4,9,II- триен-З-карбоксиметилоксима, изомер анти, и 690 мг BSA, получают 912 мг целевого антигена. Этот продукт содержит 22-23 группы связанных стеродов на моль. Анализ:

Спектр УФ в воде, в присутствии диоксана:,

макс. 325 ммк Е 111 макс. 340 ммк 89 Круговой дихроизм:

макс. 213 ммк ,328 макс. 223 ммк ,324 макс. 305 ммк ,010 макс. 351 ммк лЕ,,011 макс. 316 ммк iE, -0,009 II РИМ а р 4. Антиген исходя из 17 оС -гидрокси и 1 7 р -гидрокси-4, 9,11-триен-3-карбоксимётилоксима, изомер син, и бычачьего сьюороточно го альбумина (BSA).

а) Антиген исходя из 17 ot. -гидрокси 4,9,11-триен-3-карбоксимети- локсима, изомер син.

Действуя как это описано в примере 3 (стадии А,Б и В), но исходя из 170 мк 17 о.-гидрокси-4,9,1 1- триен-3-карбоксиметилоксима, изомер син, и 690 мг BSA, получают 902 мг целевого.антигена. Этот продукт содержит 22-24 группы связанных стеродов на моль. Анализ:

УФ спектр в воде (присутствие диоксана):

макс. 325 ммк Е 118 перегиб 340 ммк 100 Круговой дихроизм:

25

995138

макс. 210 ммк лЕ , -0,396 макс. 222 : мк лЕ 0,010 макс. 317 ммк лЕ, -0,009 макс. 351 ммк &Е +0,012

5б) Антиген исходя из 17р -гидрокси 4,9,11-триен-3-карбоксимети- локсима, изомер син.

Действуют аналогично описанному способу. Получают целевой продукт.

О . Также можно получить антигены

аналогичным способом, исходя из смесей изомеров син и анти, описанных в примере 1, 17р -гидрокси- и 17ы- гидрокси-4,9,11-триен-3-карбокси метилокскмов и BSA.

Кроме того, таким же описанным способом можно получить антигены сопряжением человеческого сьшороточ- ного альбумина (HSA) со смесями изо- 0 меров син и анти 17 р -гидрокси- и 1 7о(. -гидрокси-4,9,11 -триен-3-кар- боксиметил оксимов, а также как и с каждым отдельным изомером син и анти, данных стероидных соединений, полученных по способам примеров 1 и 2.

П р и м е р 5. 1 7 (3-гидрокси-4, 9,11-триен-З-карбоксиметилоксим,- связанный с гистамином (125 )в виде

смеси изомеров син и анти, в виде изомера син и в виде изомера анти. Получение смешанного ангидрида.

Растворяют при перемешивании и в инертной атмосфере 2,4 мг 17 -гид35 рокси-4,9,11-триен-3-карбоксиметил- оксима, в виде смеси изомеров син и анти, в 50 см тетрагидрофурана, а затем прибавляют при охлаждении 10 см смеси три-н-бутиламин (тет40 рагидрофуран (1-5) и 10 см смеси изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (тетрагидрофуран (1-10)). После перемешивания в течение получаса при охлаждении прибавляют

5 3,4 см тетрагидрофурана. Получают раствор смешанно го ангидрида 17оС- гидрокси-4,9,11,триел-3-карбокси- метилоксима в виде смеси изомеров син и анти, который употребляют

0 в данном виде в следующей стадии. Иодирование гистамина.

К 10 мкл 2 мМ раствора гистамина в буферном растворе 0,5 М при рН 8 фосфата натрия последовательно при5 .бавлйют 1 мкюри иодида 125 натрия 2000 Кюри/ммоль и 50 мкг хлорамина Т в 10 мл дистиллированной воды, перемешивают реакционную смесь в те912

чение около 90 с, прибавляют 300 мкг метабисульфита натрия, растворенного в 10 мкл дистнзлированной воды и получают водный раствор целевого продукта, R ,1 (хроматография на двуокиси кремния, система растворителя метанол/триэтиламин/98-2у, который употребляют в данном виде в следующей стадии:

Конденсация:

К этому раствору иодированного гистамина прибавляют 50 мкл смешанного ангидрида, который был получен вьппе, перемешивают и оставляют в темноте при охлаждении при около 4°С в течение приблизительно 1 ч.

Эту реакционную смесь разбавляют в 0,4 см 0,1 М водного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют 1,5 см хлористого метилена, кон- центрируют органический слой и получают целевой продукт в виде смеси изомеров син и анти.

Изомеры разделяет жидкой хроматографией с высокими результатами . и элюцией смесью хлороформ/метанол/ /97-3),- Получают первый пик, состав- лякиций сопряжение изомера анти, время удерживания 38 мин, и второй пик, составляюпщй сопряжение изомера син, время удерживания 42 мин.

Сопряжение изомера анти проявляет общую активность в 150 мккюри и сопряжение изомера син проявляет общую активность в 50 мккюри.

П р и м ер 6. i7ot -гидрокси-4, 9,1 1 -триен-3-карбоксиметш1ок им, связанный с гистамином (125 1) в виде смеси изомеров син и анти, fe виде ,

изомера син и в виде изомера анти,

Действуя как это описано в примере 5, из 2,4 мг 17 d -гидрокси-4,9, 11-триен-3-карбоксиметш1оксима, в виде смеси изомеров син и анти, растворенного в 50 см тетрагидрофурана и 10 см смеси изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты - тетрагидрофурана (), йолучают раствор соответствующего смешанного ангидри- да.

Отдельно приготовляют, как это описано в примере 5, раствор иодированного гистамина.

Как это описано в примере 5, кон- денсируют 50 мкл смешанного ангидрида и полученный вьше раствор иодиро125 .

ваного гистамина и получают це-

О

5

0

5

5

0

5 , 0

55

.

левой продукт в виде смеси изомеров син и анти.

Эти изомеры разделяют жидкой хроматографией с высоким результатом (элюция смесью х лороформ-мета- нол) /97-3) .

Получают первый пик, несущий сопряжение изомера анти, время удерживания 34 мин, и второй пик, несущий сопряжение изомера син, время удерживания 42 мин.

Сопряжение изомера анти проявляет общую активность в 50 мккюри и сопряжение изомера син проявляет общую активность в 150 мккюри.

Пример. 17 /3 -ацетокси- 4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксим в ввде смеси син- и анти-изомеров.

Поступая в соответствии с описанием, приведенным в примере I, и исходя из 200 мг 17 р -ацетокси-4, 9,1i-триен-3 она, 5 мл этанола и 152 мг полугидрохлорида карбокси- метоксиламина, получают сырой продукт, которьй подвергают очистке с

использованием хроматографии на свди- кагеле. Элюирование осуществляют смесью циклогексана, этилацетата и уксусной кислоты (90/60/1), в результате получают 192 мг искомого продукта; Rff 0,18, температура точки плавления; 80-81 С.

П р и м е р 8. rr oi -ацетокси-4, 9,}1-триен-3-карбоксиметилоксим в виде син- и анти-изомеров .

Поступая в соответствии с описанием, приведенным в примере 1, и исходя из 312 мг 17 Ы -ацетокси-4, 9,11-триен-3-она, 5 мл этанола и 240 мг полугидрохлорида карбокси- метоксиламина, получают сырой продукт, который подвергают очистке с использованием хроматографии на си- ликагеле. Элюирование осуществляют смесью циклогексана, этил ацетата , уксусной кислоты /40/60/Г/ и получают в результате 285 мг искомого продукта, R 0,19, температура точки плавления 172°С.

Пример9. 17 (3 -ацетокси-4, 9,11-триен-3-карбоксиметилоксим,

связанный (125 ,) гистамином, в ви- виде смеси син- и антИ-изомеров.

Поступая в соответствии с описанием, приведенный в примере 5, и исходя из 2,7 мг 17 |3-ацетокси-4, 9,11-триен-3-карбоксиметилоксима в

1112

виде смеси син- и анти-изомеров (полученного в примере 1}, получают искомое сопряженное соединение, которое имеет общую активность в 2161 кюри.

Прим ер 10. 17-oL -ацетокси- А, 9,11 - триен-З-карбоксиметилоксим,

125

связанный с ( 1) гистамина, в виде смеси син- и анти-йзомеров.

Поступая в соответствии с описанием, приведенным в примере 5, и исходя из 207 мг 17 сА -ацетокси-4, 9, П -триен-3-ка рбоксиметилоксима в виде смеси син- и анти-изомеров (полученного в примере 8), получают искомое сопряженное соединение, которое обладает общей активностью в 216 jU кюри.

Формула изобретения

I.Способ получения меченных йодом 125 эстратриеновых производных общей формулы (I)

9

где R , - атом водорода или остаток низшей алифатической карбоновой кислоты;

г ,

остаток гистамина причем этот остаток мечен йодом.125, волнистые линии означают, что OR группа может, находиться в ot. - или (3-положении и функция оксима может находиться в син или анти положении в виде изомеров син или анти, смеси этих изомеров, отлич ающийся тем, что, соединение об|рей формулы (II)

ORi

rrr

где

12 R - имеет указанные значения.

подвергают взаимодействию с полу- гидрохлоридом карбоксиметоксиламина в инертной атмосфере в темноте и в присутствии едкого натра с получением соединения формулы (III А)

о

ш

где R имеет указанные значения;

RJ- атом водорода, волнистые линии имеют указанные значения,

и затем активируют карбоксильную группу в полученном соединении III А путем взаимодействия с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина с получением соответствующего смешанного ангидрида в виде смеси изомеров син и анти, который подвергают взаимодействию с йодированным йодом 125 гис- тамином с получением целевых продук- тов общей формулы 1 в вцдё смех:и син и анти изомеров, которую при необходимости разделяют на отдельные изомеры.

атом уодорода или оста - ток чизшёй алифатической карооновой кислоты; R - остаток гистамина R NH , причем этот остаток мечен йодом 125; волнистые линии означают, что

oR группа может находиться в oL или |3 Положении и функция оксима может находиться в син или анти положении, в виде изомеров син или нти, от л и чающийся тем, что, соединение общей формулы (II)

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с полугид- рохлоридом карбоксиметоксиламина в инертной атмосфере в темноте и в присутствии едкого натра с получением соединения общей формулы (III С)

где Ri) имеет указанные значения;

Rj - атом водорода;

волнистые линии имеют указанные значения,

которое переводят в сложный эфир об - работкой диазо(низший)алканом с получением соединения формулы (III В)

QRi

%0-СО

где RS - низший алкил, в виде син и анти изомеров, которые разделяют на изомеры с последующим омылением сложнозфирной группы с

помощью метанольного раствора едкого натра для получения соединения общей формулы III С в виде син и анти изомеров, где R ,R и волнистые линии имеют указанные значения, после чего активируют карбоксильную

группу в полученном соединении III С путем взаимодействия с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина с получением соответствующего смешанного ангидрида в виде син и анти изомеров, которые подвергают взаимодействию с йодированным йодом 125 гистамином с получением целевых продуктов общей

формулы (I) в виде син и анти изомеров.

Составитель И.Федосеева Редактор А.Ворович ТехредМ.Моргентал Корректор И.Муска

Заказ 9р6/64 Тираж 348Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д,4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул. Проектная, 4