СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ1Изобретение относится к новому способу получения стероидных производных, имеющих в положении 17а-углеводородный остаток, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный, или диклоалкильиый радикал, и обладающих физиологической активностью.Известен способ получения стероидных производных, имеющих в положении 17а-углево- дородный радикал, например соединения 3-ок- со-13р-этил-17а-этинил-17,р - оксигона - 4,9,11- триена, заключающийся в том, что получают вначале 3-этилендиокси-17-оксо-13|3-этилгона- 4,9,1 i-триен, который подвергают взаимодействию с реагентом этинилирования с последующим гидролизом кетальной группы в положении 3 Г7а-этинильного производного.Однако, кетализирование 3-оксогруппы соответствующего 3,17-диоксостероида проходит не избирательно, с низким выходом промежуточного 3-кеталя, что снижает выход целевого продукта.Кроме того, в известном способе в качестве исходного продукта используют 4,9,11-триено- вый стероид с замкнутым кольцом А, который можно получить при полном синтезе стероида только из промежуточного соединения с незамкнутым кольцом А.Целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и увеличение выхода целевого продукта.Указанная цель достигается за счет того, что в качестве исходного продукта используют легко доступный при стероидном синтезе 9,11-диеновый стероид с незамкнутым коль-5 цом А, который подвергают кетализированию преимущественно в присутствии ортоформиа- та низщего алкила, полученный 3,5-бисэтилен- диокси-13р-алкил-17 - оксо - 4,5-секогона-9,11- диен подвергают взаимодействию с металло-10 органическим реагентом, в образующемся при этом соединении, имеющем в положении 17а- углеводородный остаток и являющемся 3,5- дикеталем, гидролизуют кетальные группы и замыкают кольцо А в щелочной среде.15 В соответствии с изобретением описывается способ получения стероидных производных общей формулы2025В которой R представляет алкильный радикал, содерл^ащий от 1 до 4 атомов углерода;X представляет собой насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 30 углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный ра- Советский патент 1974 года по МПК C07J1/00 

дикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, заключающийся в том, что 3,5,17-триоксо-13рR-4,5-ceKoroHa-9,11-диен избирательно кетализируют в положениях 3 и 5 действием этиленгликоля в присутствии кислого катализатора для получения 3,5-бисэтилендиокси-13р-К-17оксо-4,5-секогона-9,11-диена, полученное соединение подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением, органическим радикалом которого является X, в образующемся 3,5-бисэтилендиокси-1 Зр-R-17а-Х-17(3окси-4,5-секогона-9,11-диене гидролизуют кетальные группы в кислой среде и полученный 3,5-диоксо-13|3-К-17а-Х-17р - окси-4,5 - секогона-9,11-диен подвергают замыканию кольца под действием щелочного дгента для получения целевого 3-оксо-13р-К-17а-Х-17р-гидроксигона-4,9,11-триена, формулы I.

Кислым катализатором, в присутствии которого производится избирательная кетализация в положении 3 и 5.3,5,17-триоксо-13р-Н-4,5секогот1а-9;П-дйена, предпочтительно является паратолудл ульфдкислота.

Эту кетализацию удобно проводить в присутствии орУоформиата низшего алкила, в частности, в присутствии этилортоформиата, в мягких условиях с хорошим выходом.

Металлоорганическим реагентом, органическим радикалом которого является X и действию которого подвергают 3,5-бисэтилендиокси13p-R-17-оксо-4,5-секогона-9,11 -диен, является галогенид магнийорганического соединения: Hal MgX, где Hal представляет собой атом хлора, брома или иода, или производное щелочного металла ХМ, где М, в частности, атом лития, натрия или калия.

Для гидролиза кетальных групп в положении 3 и 5 3,5-бисэтилендиокси-13,р-К-17а-Х17р-окси-4,5-секогона-9,11 -диена употребляют кислоту, например соляную, серную, уксусную, лимонную или паратолуолсульфокислоту. Этот гидролиз можно вести в одном или нескольких растворителях, например спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол,кетоне, ацетоне, а также углеводороде, бензоле или толуоле.

.Для циклизации 3,5-диоксо-13р-К-17а-Х17р-окси-4,5-секогона-9,11 -диена используют щелочной алкоголят - метилат натрия, этилат натрия, третичный бутилат натрия или калия, третичный амилат калия или щелочное основание - едкий натр или едкое кали.

Так как каждая из стадий синтеза, в частности стадия избирательной кетализации в положении 3 и 5, проводится с хорошим выходом, то предлагаемый способ дает высокий общий выход соединения формулы I.

Предлагаемый способ позволяет также получать новые промежуточные стероидные соединения.

3,5,17-Триоксо-13р-К-4,5-секогона - 9,11-диены могут быть приготовлены по описанному способу.

Следующий пример иллюстрирует способ изобретения.

Пример. 3-Оксо-13:р-этил-Г7сх-этин.ил-17роксигона-4Д11-трден (I, R-CsHg, X-С СН).

Стадия А. 3,5-Бисэтилендиокси-13р-этил-17оксо-4,5-секогона-9,11-диен.

В смесь 20 см этиленгликоля и 7,5 см этилортоформиата вводят 5 г 3,5,17-триоксо13р-этил-4,5-секогона-9,11-диена, затем прибавляют 0,10 г паратолуолсульфокислоты, перемешивают в течение 16 час при 20°С, прибавляют 0,2 см пиридина, охлаждают до 0°С, перемешивают в течение I час при этой температуре, отделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 6,05 г 3,5-бисэтилендиокси-13р-этил-17оксо-4,5-секогона-9,11-диена; т. пл. 138°С, ,5° (,5%, метанол с 1% ниридина), который используют в данном виде в следуюшей стадии.

Образец этого продукта кристаллизуют из метанола с 1 % пиридина.

Вычислено, %: С 71,10; Н 8,30; О- 20,59. Мол. вес 388,49.

СгзПзгОз.

Найдено, %: С 71,0; Н 8,4; О 20,8.

УФ-спектр (этанол):

Перегиб 244 ммк; Лмакс при 249- 250 ммк; 604; Ямакс при 289 ммк; Ej, Ш.

Аналогичным образом, но исходя из 3,5,17триоксо-4,5-секоэкстра-9,11,-диена получают 3,5-бисэтилендиокси-17 - оксо - 4,5-секоэкстра9,11-диен; исходя из 3,5,17-триоксо-13р-н-пропил-4,5-секогона-9,11-диена получают 3,5-бисэтилендиокси-13р-н-пропил-17 - оксо - 4,5-секогона-9,11-диен.

Стадия Б. 3,5-Бисэтилендиокси, - 13|3-этил17с; ;-этинил.-1:7р-окси-4,5 - секогона - 9,11-диен. В 50 см тетрагидрофурана. вводят 7,5 г третичного бутилата калия, пропускают, барбо тируя, ацетилен в течение 30 мин, вводят 5 г 3,5-бис-этилендиокси-13(3-этил-17 - оксо-4,5.-секогона-9,11-диена, перемешивают в течение 1 час 30 мин при 20°С и пропускания ацетилена, выливают полученную, суспензию в водный раствор хлористого аммония, перемешивают, отделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 5,23.г 3,5-бисэтилендиокси-13р-этил-1.7а - этинил-4.,5секогона-9,11-диена; т. пл. 178°С, который используют в данном виде в следующей стадии.

Проба этого продукта кристаллизуется из метанола с 1% -пиридина; т. пл. 180°С; -138° (,5% метанол с 1% пиридина).

Анализ:

Вычислено, %: С 72,43; Н 8,26. Мол. вес. 414,52.

С25Нз405.

Найдено, %: С 72,2; П 8,2.

УФ-спектр (этанол): перегиб у 245 ммк; 602; UaKc нри 249 ммк; 617; перегиб у 259 ммк; EI ш 379.

Аналогичным образом исходя из 3,5-бисэтилендиокси-17-оксо-4,5 - секоэстра-9,11-диена и действуя ацетиленидом калия, получают 3,5бисэтилендиокси-17а-этинил-17р-окси - 4,5-секоэстра-9,11-диен; при действии метилмагнийбромида получают 3,5-бисэтилендиокси-17аметил-17 р-окси-4,5-секоэстра-9,11-Диен; а действуя хлорацетиленидом лития получают 3,5бисэ.тилендиокси-17а - хлорэтинил - 17р-окси4,5-секоэстра-9,11-диен, а действием циклопропилития получают 3,5-бисэтилендиокси-17а-циклопропил-17р-окси-4,5-секоэстра-9,11 -диен. Исходя из 3,5-бисэтилендиокси-13р-к-проп,ил-17-оксо-4,5-секогона-9,И-Диена под действием ацетиленида калия получают 3,5-бисэтилендиокси-13р-к-пропил-17а-этинил-17р - окси4,5-секогона-9,11-диен. Стадия В. 3,5-Диоксо-13р-этил-17а-этинил-17р-окси-4,5-секогона-9,11-диеп. Вводят 5 г 3,5 - бисэтилендиокси-13р - этил-17а - этинил17р-окси-4,5-секогона-9,11-диена в 15 см ацетона, прибавляют 7,5 см приблизительно 3 н. водного раствора соляной кислоты, перемешивают в течение 2 час при 20°С, выливают полученный раствор в смесь воды и льда, перемешивают, отделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 3,6 г 3,5-диоксо-13р-этил-17а-9тинил-17р-окси-4,5-секогона-9,11-дпена; т. пл. 115°С, который употребляют в данном виде для следуюшей стадии. Пробу этого продукта кристаллизуют из этилового эфира; т. пл. 116°С; ,50 (с 0,5%, метанол). Вычислено, %: С 77,26; Н 8,03. Мол. вес 326,42. С21Н2бОз. Найдено, %: С 77,3; Н 7,7. УФ-спектр (этанол): Ямакс при 292 ммк; 782. Аналогичным образом исходя из 3,5-бисэтилендиокси-17а-этинил - 17р - окси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3,5-диоксо-17а-этинил-17|3 - окси-4,5-секоэстра-9,11-диен. Исходя из 3,5-бисэтилендиокси-17а-метил-17р - окси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3,5-диоксо-17а - метил-17р-окси-4,5-секоэстра-9,11-диен. Исходя из 3,5-бисэтилендиокси-17сс-хлорэтиНИЛ-17Р - окси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3,5-диоксо-17а - хлорэтинил - 17р-оксиэстра-9,11-диен. Исходя из 3,5-бисэтилендиокси - 17а - циклопропил-17р-окси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3,5-диоксо-17а-циклопропил-17р - окси-4,5-секоэстра-9,11-диен. Исходя из 3,5-бисэтилендиокси-13р-н-пропил-17а - ЭТИНИЛ-17Р-ОКСИ - 4,5-секогона - 9,11диена получают 3,5-диоксо-13р-н-пропил-17аэтинил-17р-окси-4,5-секогопа-9,11-диен. Стадия Г. 3-0ксо-13р-этил-17а-этинил-17роксигона-4,9,11-триен (I, R-С2Н5, ). В атмосфере инертного газа растворяют 3 г 3,5-диоксо-13р-этил-17а-этинил-17р-окси - 4,5-секогона-9,11-диена в 15 см метанола, медленно вводят 5,4 см 10%-кого метанольного раствора едкого кали, нагревают полученный раствор с обратным холодильником, выдерживают рефлекс в течение 2 час, охлаждают, прибавляют 0,5 см уксусной кислоты, выливают реакционный раствор в смесь воды со льдом, охлаждают, перемешивают, отсасыванием отделяют образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 2.83 г сырого продукта; т. пл. 148°С. 2,83 г вышеполученного сырого продукта растворяют в хлористо.м метилене, прибавляют Флоризил (активированный силикат магния), перемешивают, удаляют Флоризил фильтрацией, концентрируют фильтрат досуха перегонкой под разреженным давлением, прибавляют к остатку серный эфир, нагревают с обратным холодильником, охлаждают, перемешивают, отделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 2,6 г 3-оксо-13р-этил-17а-этинпл-17р-оксигона-4,9,11-триена; т. пл. 150°С; а +83° (с 1%, этанол). Аналогичным образом исходя пз 3,5-диоксо17а-этинил-17р-окси-4,5-секоэстра - 9,11-диена получают 3-оксо-17а - этинил - 17р-оксиэстра4,9,11-триен, т. пл. 67°С; (с 0,5%, этанол). Ис.ходя из 3,5-диоксо-17а-метил-17р-оксп4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3-оксо-17аметил-17р-оксиэстра-4,9,11-трпен; т. пл. 169°С; --.57° (с 0,5%, этанол). Исходя из 3,5-диоксо-17а-хлорэтинил-17рокси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3-оксо17а-хлорэтинил-17р - оксиэстра - 4,9,11-триен; т. пл. 193°С; а.° + 128° (с 0,6%, метанол) . Исходя из 3,5-диоксо-17а-циклопропил-17рокси-4,5-секоэстра-9,11-диена получают 3-оксо17а-циклопропил-17р - оксиэстра - 4,9,11-триен, ультрафиолетовый спектр которого показывает, в частности, максимум при 344 ммк EICM 825. Исходя из 3,5-диоксо-13р-н-пропил-17а-этинил-17р-окси-4,5-секогопа-9,11-диена получают 3-оксо-13р-н-прО11ил-17а - этинил-17р-оксигона4,9,11-триен. Сырой продукт кристаллизуют из этанола, а затем десольватируют в горячей воде, т. пл. 147°С; а.1° +92° (с 0,5%, этанол). Предмет изобретения I. Способ получения стероидных производных обшей формулы в которой R означает алкильный радикал, содержаший от 1 до 4 атомов углерода; 7 X представляет собой насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамея1енный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,5 отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода продукта, 3,5,17-триоксо-13р-К4,5-секогона-9,11-диен избирательно кетализируют в положениях 3 и 5 действием этиленгликоля в присутствии кислого катализатора10 и получают соответствующий 3,5-бисэтилендиокси-13р-К-17-оксо-4,5-секогона-9,11-диен, который подвергают взаимодействию с металло8органическим реагентом, органическим радикалом которого является X, в образующемся при этом 3,5-бис-этилендиокси-13р-К-17а-Х- 17р-окси-4,5-секогона-9,11-Диене гидролизуют кетальные группы в кислой среде, и полученный 3,5-диоксо-13р-Н-17а-Х-17р-окси-4,5-секогона-9,11-диен подвергают замыканию кольца под действием щелочного агента с последующим выделением целевого продукта известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем. что избирательная кетализация ведется в присутствии ортоформиата низшего алкила.