Способ получения производных цефалоспорина или их легко гидролизуемых сложных эфиров или их солей с щелочными металлами Советский патент 1985 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/34 C07D501/36 

оксикарбонилметилового эфира в прос- кислоты или ее сложного легко гидротой карбоксиметиловый эфир и выдели- - лизуемого э(|ира или ее соли с щелочют целевой продукт в виде свободной ным металлом, таким как натрий.

1194279

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ЛЕГКО ПЩРОЛИЗУЕМЫХ,СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ формуюъ лы I СШН-, 1 N CH2-X-R3 ORt COOH-j, .в виде син-изомеров, где R - атом водорода, алкил, возможно замещенный атомом брома, карбоксиметил, этоксикарбонил, бензил, бензоил, 1-оксигексадецип ши циклододецилоксикарбонип; К.. атом водорода, остаток легко гвдролизуемой сложноэфирной группы или катион щелочного металла, такого как натрийi прямой или разветвленный С,-Сф алкил, возможно прерванный атом кислорода, аллил или бензил X - атом кислорода или серы или сульфинил{ Г1 - О или 1, отличающийся тем, что соединение формулы JL

1

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно новых производных цефалоспорина или их легко гидролизуемых сложных эфиров или их солей с щелочными металлами, которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение в медицине

Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладакяцих повышенной активностью как против грамположительньпс, так и против грамотрицательньк бактерий, в том числе устойчивых rio отношению к известньм антибиотикам.

Пример 1. 3-Метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-(гидроксиимино)-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: п-толуолсульфоновый 2-( 2-тритиламинотиазол-4-шт)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино) уксусный ангидрид, син-изомер.

Суспендируют 3,01 г соли тризтиламина 2-(2-тритйламинотиазш1-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино) уксусной кислоты, син-изомера, в 15 см ацетона. Прибавляют 1,05 г тозилхлорида и перемешивают в течение 1,5 ч. Вводят 20 см этилового эфира в смесь, охлаждают до , отсасывают, промывают эфиром и прлучают 2,90 г продукта, состоящего из целевого ангидрида и хлоргидрата триэтиламина.

Стадия В: метоксиметил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси)-этоксиимино/-ацетамидо - -цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, синизомер.

Растворяют 0,732 г 7-амино-З-метоксиметш1цеф-3-ем-4-карбоновой кисло ты в 10 см хлористого метилена и 0,84 см триэтиламина, охлаждают до -20°С и прибавляют 2,4 г полученной в стадии А смеси, дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 0,5 см уксусной кислоты, промывают

2

водой, сушат, концентрируют досуха, растирают с этиловьм эфиром, отсасывают и получают 3,07 г сырого продукта, который перекристаплизуют в метаноле для получения 1,21 г целевого продукта.

ЯМР (CDClj), ч./мпн.: 1,52 (двойные CHj); 3,22-3,25 (-O-CHP, 3,45 (-CHjS); 4,25 (-CHjOMe), 4,99 (d, o j 5; H6)i 5,73 (dd, J 5, J 8; H7); 6,70 (Hr тиазола, сии); 7,28 (-С0з).

Стадия В: 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиимино5 адетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-иэомер.

При 45-50 0 перемешивают в течение 10 мин 1,1 г полученного продукта с 5 см водной муравьиной кисло6. ты, прибавляют 2 см вода, отсасывают, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением ttpk , отгоняя воду этанолом. Остаток кристаллизуют в врде. Отсасывают и 5 получают 0,54 г сырого продукта, который растворяют при помощи триэтиламина в 5 см 50%-ного водного этанола. Подкисляют до рН 2-3 прибавлением муравьиной кислоты, отсасывают 0 кристаллизованный продукт, проьагвают этанолом, а затем э4иром и получают 0,44 г сольвата.

Вычислено,%: С-39,9; Н 3,82N 16,58; S 15,18.

- уОб.З,-1/2 Н.,0 (мол.м. 422,43).

Найдено,%: С 40,0-, Н 4,0, N 16,1; S 14,8,

ИК-спектр (вазелиновое масло), см: 1757 ( i,-пактам-,) 1637-1638 (, )-, 1605-1572-1488 (ароматическое соединение).

УФ-спектр (ЕтОН, НС1 0,1 н.). Перегиб 220 ммк, Е 288; Лмякс . 262 ммк, Е 421, . 17400.

Спектр ЯМР (DMSO), ч./млн: 3,20 (ОСИ,); 3,50 (S-CHz); 4,17 (СНгО) 5,14 (d: J 5, Нб); 5,77 (dd-, J 5, / 8; Н7)-, 6,65 (Ну тиазола), 7,1 (NHj)-, 9,43 (d: J 8, NHCO). Пример 2. 1-Оксопропоксиме тиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-гидроксиими ноацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стадия А: 1-оксопропоксиметиловый эфир 3-метоксиметш1-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-/(1-метил- 1-метокси) -этоксйимино/-ацетами до}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. При комнатной температуре растворяют 4,15 г 3-метоксиметил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил) -2-.(/ 1 -метоксиметил/-этоксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 0,456 г сухого карбоната калия в 14 см .безводного диметилформамида. Охлаждают до О С, вводят в течение 10 мин приготовлен ную, как это указано ниже, суспензию иодметилового эфира пропионовой кислоты и перемешивают 30 мин при ОС, а затем 30 мин при 20с. Реакционную среду выливают в смесь, состоящую из 340 см воды, 17 см нор мального водного раствора бикарбоната натрия и 50 см этилового эфир уксусной кислоты. Перемешивают, декантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением при темпе ратуре ниже . Остаток забирают в 25 см изопропилового эфира и отсасывают 4,42 г целевого продукта. ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,15 (t, J 7); 2,40 (q, J 7, CzH 5)-, 3,34 (OCHj) 3,55 (5 SCH2)i 4,33 (CH OCH 5,05 (d, J 5i H6); 6,71 (Hj син-тиазола)) 7,33 (тритил). Получение иодметипового эфира пропионовой кислоты. Нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин 1,4 г хлормети лового эфира ПРОПИОНОВОЙ кислоты, 1,71 г йодида натрия и 23 см безводного ацетона. Получают суспензию которую употребляют сразу. Стадия Б: 1-оксопропоксиметЮ1овы эфир 3-метоксиметш1-7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо - цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син -изомер. В течение 15 мин при 45-50 С перемешивают 4,37 г полученного про дукта в 22 см 65%-ного водного 9 раствора муравьиной кислоты. Разбавляют с 90 см воды в горячем состоянии отсасывают и отгоняют фильтрат под уменьшенным давлением при темйературе ниже . Остаток забирают в 100 см хлористого метилена, промывают разбавленным до 1/10 насыщенным раствором хлористого натрия и 7 см нормального раствора бикарбоната натрия, а затем разбавленнымдо 1/10 насыщенным раствором хлористого натрия. Органический слой сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением и остаток забирают в. 100 см этилового эфира, отсасывают и получают 2,10 г сьфого продукта. Забирают его в 15 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 30 мин, отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем этиловым эфиром и получают. 1,69 г продукта. Растворяют 1,57 г этого продукта в 15 см хлористого метилена, отфильтровывают, перегоняют под уменьшенным давлением,остатбк забирают в 10 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 30 мин, отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и получают 1,29 г целевого продукта ()D +52±1i С 1,5% DMSO. ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,13 (т; J 7); 2,41 (q; J 7; 0,4)1 3,30 . (ОСН,)., 3,53 (SCHjh 4,3 (CHj-OCHpV 5,02 (d; 5i H6)i 6,92 (Hj тиазола, син) . Пример 3. 3-Метоксиметил-7-С 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо }-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Стадия А: г -толуолсульфоновый 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусный ангидрид, синизомер. Перемешивают 1,80 г триэтнпаминавой соли 2-(2-тритиламинотиазол-4-1ш)-2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомер, и 0,63 г хлорида тозила в 20 см безводного ацетона. Перемешивают в течение 1 ч при и получают суспензию, которая сразу употребляется на следуяяцей стадии. Сталин Б: 3-метоксиметил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-мет ксииминоацетамидо 3 цеф-3-ем-4-кар0оновая кислота, син-изомер. Приготавливают перед упЪтреблением следующий раствор при 20°С при

. -5 перемешивании в инертной атмосфере:

0,732 г З-метоксиметил-7-амино-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, 6,6 см молярного раствора бикарбоната натрия и 3,4 см воды. Охлаждают до и за 5 мин вводят полученную в стадии А суспензию смешанного ангидрида. Перемешивают 1 ч при а затем 1 ч при . Отфильтровьшают нерастворимое вещество и перегоняют ацетон под уменьшенным давлением при максимум 30 С. Подкисляют прибавкой 0,7 см муравьиной кислоты, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и концентрируют досзгка под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 10 см этилового эфира, отсагьшают и получают 1,75 г продукта, который употребляют в данном виде на следующей стадии. . ,

Стадия В: 3-мeтoкcимeтил-7- 2- (2-аминотиазол-4-Ш1) -2-метоксйиминоацетамидоД-цеф-3-ем-4-карбоноваякислота, син-изомер.

При 45-50 С в инертной атмосфере перемешивают в течение 12 мин 1,07 г полученного на предыдущей стадии продукта и 8,4 см 66%-ной водной муравьиной кислоты, при 45-50 6 прибавляют 3,4 см воды и сразу отсасывают. Фильтрат перегоняют под уменьшенным давлением, сушат перегонкой с этанолом, растирают сухой экстракт с 10 см воды. Отсасывают, прополаскивают водой, а затем этиловым эфиром и ползгчают 0,436 г целевого продукта. Из маточных растворов рекуперируют после очистки- 0,111 г идентичного прод: кта. Забирают 0,542 г этого продукта в 5,5 см воды в течение 1 ч. Отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром и получают 0,453 г продукта, который сгущают в ацетоне. Отсасьтают, сушат и ползгчают 0,379 г продукта. Этот продукт забирается в 10 см воды. Медленно прибавляют 0,83 см молярного раствора бикарбоната натрия, разбавляют 1 см 2 М раствора хлористого натрия, отсасьгоают, прополаскивают водой. Фильтрат подкисляют 0,5 см 2 н. раствора соляной кислоты до рН 3, отсасывают, прополаскивают водой, эфиром, сгущают ацетоном и получают 0,227 г очищенного продукта.

Вычислено,%: С 42,15; Н 4,01; N 16,38; S 15,00.

94279«

(мол.м. 427,459). Найдено,%: С 42i Н 3,9; N.15,8, S 15,2.

ИК-спектр (вазелиновое масло), Г: 1756 ( Д-лактам) i 1660 (а

(амид)

Ч Сог

1637

Сопряж.

N J 1623

+ амид 11 1562

-1

СОО

1031

УФ-спектр ЕтОН - HCl/10. Перегиб 244 ммк, Е 355; Д..-.. 262 ммк, Е; 437, 18700.

Спектр ЯМР (DMSO), ч./мин: 3,22 (ОСНз)} 3,85 (N-0-CHj)-, 3,53 (CHjS); 4,18 (CHjOCHj),- 5,14 (d; J 5; H6) 05,76 (d,di J- 5, J 8; H7); 6,76 (Ну тиазола, син), 9,60 (dj J 8J NHCO).

Пример 4. 3-Метилтиометил--7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-гидрок5 сииминоацетамидо }-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия, А: 3-метилтиометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил) 2-( /1-метил-1-метокси/-этоксиимино)-ацет0 амидоЗ-цеф-1-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Перемешивают 2,60 г З-метилтиометил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, 37,5 см хлористого метилена

и 2,8 см триэтиламина, охлаждают до и вводят 9,5 г паратолуолсульфонового 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-:(1-метил-1-метоксиэтоксиимино) уксусного ангидрида, полученнод го как это указано в стадии А примера 1. Перемешивают при в течение 2ч, подкисляют прибавкой 1,75 см уксусной кислоты, промьшают водой органический слой, сушат .

г и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см этилового эфира, отсасывают, прополаскивают эфиром и получают 8,45 г сырого продукта. Забирают . его в 45 см метанола и перемешивают в течение 30 мин. Затравляют кристаллизацию, отсасьгоают, прополаскивают метанолом, а затем этиловым эфиром и получают 5,2 г целевого продукта.

ЯМР (CDCI,), ч./млн: 1,85 (CHjS)-; 5,05 (d; J 5; Н6)-, 5,70 (d,d, J 5, J 8, H7)-, 6,71 (Ну тиазола, син), 7,28-тритил. Стадия Б: 3-Метилтиометил-7- 2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. При и в течение 10 мин пере мешивают 3,72 г полученного вьше пр дукта и 18,6 см 66%-ной водной муравьиной кислоты. Прибавляют 7,4 см воды и сразу отсасывают. Фильтрат перегоняют под уменьшенным давлением при максимум 30°С, перегоняют 2 раза со смесью этанол-вода (2-1), забирают остаток в 10 см воды, отсасывают, прополаскивают водой, а затем этиловым эфиром и получают 1,945 г cbiporo продукта. Забирают его в 136 см 50%-ного водного этанола и медленно прибавляют 0,63 см триэтиламина. Отсасывают нераствори мое вещество, подкисляют фильтрат до рН ci 3-4 прибавкой 0,45 см 50%-ной водной муравьиной кислоты. Отсасывают, прополаскивают 50%-ным водным этанолом, безводным этанолом а затем этиловым эфиром и получают 1,392 г очищенного продукта. ИК-спектр (вазелиновое масло), см: 1772 ( -лактам) 1693 амид 16t9 (NHj,, .образование). Ароматическое Г1595 соединение 1533 . УФ-спёктр ЕтОН - 1/10 Н.НС1. Перегиб 220 ммк, Е 320; Д 262 ммк, Е; 444, Е 19100. Спектр ЯМР (DMSO), ч./млн: 1,98 (CHjS)- 3,58 (CHjS)- 5,17 (d,- J 5 Н6)-, 5,72 (d,d,, J 5, J 8; H7); 6,66 (Hj тиазола, син); 9,43 (d, J 8, NHCO). Пример 5. 1-Оксопропоксиметиловый эфир З-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидрокси иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стадия А: 1-оксопропоксиметиловы эфир 3-метиотиометил-7-С2-(2-тритил аминотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-мегоксиэток.сиимйно) -aцeтaмидoJ -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изоме При перемешивают 5,2 г 3-метш1Тиометил-7-Г2-(2-триткламинот азол-4-Ш1)-2-(1-метил-1-метокси-этоксиимино)ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 0,56 г карбоната калия в 20 см безводного диметилформамцпа, охлаждают до 5С и прибавляют при 28 см ацетоновой суспензии йодометилового эфира пропионовой кислот приготовленной перед употреблением, исходя из 1,715 г хлорметилового эфира пропионовой кислоты. Перемешивают 30 мин при , а затем 30 мин при . .Реакционную смесь выпивают в раствор, образованный 260 см воды при 10-15 С, 20 см н. водного раствора бикарбоната натрия и 50 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают, декантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промьпзают водойi сушат и перегоняют досуха под уменьшенном давлением. Остаток забирают в 50 см изопропилового эфира, отсасывают и получают 5,53 г целевого продукта. Стадия Б: 1-оксопропоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. При в течение 10 мин перемешивают 3,75 г полученного вьш1е продукта в 18,7 см 66%-ной водной муравьиной кислоты. Прибавляют 7,5 см воды, отсасывают, перегоняют фильтрат под уменьшенным давлением при максимум и производят две перегонки со смесью этанол-вода (2-1). Остаток забирают в 10 см вода1, отсасывают, прополаскивают водой, а затем этиловым э |в1ром и получают 2,17 г сырого продукта. Этот последний хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты - ацетон (3-1), забирают сухой остаток в 10 см изопропилойого , отсасывают 1,55 г продукта, который забирают в 4,5 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют 7,5 см этилового эфира уксусной кислоты, отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем изопропиловым эфиром и получают 0,536 г це- левого продукта. УФ-спектр (этанол) . Аще,кс 222 ммк, Е{ 384J - 19,800i 262 ммк, Е, 271, Е.- 14,000, (этанол, 0,1 Н.НС1). Перегиб 218 ммк, Е{ 263 ммк, Е, 382, - 293; Я Е 19,700. СпеЛтр ЯМР (CDClj;, ч./млн: 1,17 (т; J - 7) 2,42 (,; J 7)2Hf 2,1 (CHjS); 5,11 (rfi J - 5, H6); 5,9 (СОО-СНгО); 7,1 (Н. тиазола).

9

ИК-спектр (вазелиновое маслоТ, см: 1779 (С 0;5-лактама)-, 1738, 1759 (сложный эфир + пропионат), 1664 (амид)} 1613 (NHj, обр.азования 1528 (тиазол + амид 11).

Пример 6. 3-Метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокс имино-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: 3-метилтиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамндо -цеф-3-ем-г4-карбоновая кислота, син-изомер.

В инертной атмосфере при перемешивают 2,6 г 3-метилтиометил 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 26 см хлористого метилена и 3 см тиэтиламина, рхлаждают до -20 С и вводят п-толуолсульфоновый 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-мет- оксииминоуксусный ангидрид, син-изомер, полученньй по примеру 3. 6 г соли триэтиламина 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метрксииминоуксусной киcлotы перемешивают в течение 2 ч при 0.С, подкисляют 1 см уксусной кислоты и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см хлористого метилена, промывают водой, сушат и перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см этилового зфира, отсасывают. Получают 8,06 г целевого продукта.

Стадия Б: 3-метилтиометш1-7- 2-(2-аминотиазап:-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -цеф 3-ем-4-карбоноваякислота, син-изомер.

Перемешивают при в течение 20 мин, 6,15 г полученного продукта в 61 см трифторуксусной кислоты. Концентрируют до объема в 15 см перегонкой при и под уменьшенным давлением, прибавляют при 10 С 150 см изопропилового эфира, перемешивают 15 мин при 20°С, отсасывают и получают 3,2 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на двуокиси к емния, элюируя смесью, состоящей из 2 М водного раствора хлористого натрия и 4% водного раствора. 1 М бикарбоната натрия. Предварительно растворяют сырой продукт в следующем растворе: 10 см элюента, 1,4 см 1 М водного раствора бикарбоната натрия, 1 ск триэтиламина и 1 см насьш1енного раствора з4лористого натрия. Интерес9427910

ные фракции подкисляют до рН 3 при помощи муравьиной кислоты, содержащей 50% воды, отсасывают, прЪмывают водой, а затем этиловьм эфиром и получают 0,99 г целевого продукта. Вычислено,%: С 40,62; Н 3,86; N 15,79; S 21,69.

(мол.вес. 443,524). Найдено,%: С 40,U Н 3,8; N 15,5, 10 S 20,8.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см: 1770 плечо; 1760 макс ( -лактам); 1660 амид; 1628 (СОО и рН2 образования). 15 Амид 11 1545 Тиазол J 1529

, УФ-спектр (ЕтОН). дцс 235 ммк, EU389, 17300. Перегиб 255 ммк, , 15200. Перегиб 280 ммк, 20 .

(ЕтОН, 1/10 н.НС1).,5. 266 ммк, , 1 18,900. Перегиб 280 ммк, .

Спектр ЯМР (DMSO), ч./мпн: 1,98 25 (CH,S); 3,62 (СНгЗ); 3,85 (ОСН j)-, 5,02 (d; J 5; Н6); 5,74 (d,d; Д 5, J 8; Н7); 6,78 (Н, тиазола); 9,62 (di J 8; NHCO).

П р и i е р 7. 3-Этилтиометил30 (2-аминотиазол-4-ил-(2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: 3-этилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-гидрок,с сииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

При комнатной температуре и в инертной атмосфере растворяют 1,37 г 3-этилтиометил-7-аминоцеф-3-ем-4- -карбоновой кислоты в 15 см хлористого метилена и 1,75 см триэтиламина. Охлаждают до , чтобы ввести заодин раз 3,97 г смешанного тозилового ангидрида 2-(2-тритиламинотиа5 зол-4-ил)-2- (2-метил-1-метокси)-этоксиимино -уксусной кислоты, синггизомер. Дают температуре подняться до , перемешивают в течение 2 ч при этой температуре, а затем нейтQ рализуют 0,75 см уксусной кислоты. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением при 30 С. Остаток растирают в 20 см эфира, отсасывают 3,55 г сырого продукта. После перекристаллизации в метаноле получают 2,17 г целевого продукта.

Стадия Б: 3-этилтиометил-/- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гцдроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоноваякислота, син-иэомер.

Растворяют 2,16 г полученного выше продукта в 10,8 см 66%-ной водной муравьиной кислоты, перемещива.ют 10 мин при ЗОс и прибавляют 4,3 см воды. Отсасывают нераство,римое вещество, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением при температуре ниже, чем и затем забирают остаток в 6 см воды для сгущения продукта. Отсасывают, с.ушат и получают 1,168 г сьфого продукта. Его очищают растворением в 6 см воды и 0,4 см триэтиламина Соль триэтиламина кристаллизуется. Прибавляют 10 см воды. Отфильтровывают Нерастворимое вещество, промывают его с 5 см ь танола, прибавляют к фильтрату 11 см этанола и подкисляют до рН 3-4 прибавкой 1 см м фавьиной кислоты с 50% воды. После покоя Bj30 мин при , отсасывают кристаллизбваннь й продукт, прополаскивают его безводным этанолом и, наконец, этиловым эфиром. Получают 0,885 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 H.HCI). Перегиб 218 ммк, Е 320

19900 м«кс 263 ммк, Е 448

Спектр ЯМР (DMSO), ч./млн.:

1,15 (т: J. 7)

I -S-ET 2,62 (q; J 7)

3,61 (); 11,5 (N-C«),6,75 (Н5тиазола); 5,12 (5,2 Н;);

5,61 -5,71 V

5,75 5,83 J 1 9,62-9,48

Употребляемая З-этилтиометил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновая кислота получена следующим образом: перемешивают 54,4. г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 544 см уксусной кислоты, прибавляют 170 см эфирной выТяжки трифторида бора, а затем 45 см этандиола и перемешивают в течение 2 ч при 45-50 С, охлаждают до 20-30 С, прибавляют 170 см триэтиламина и отсасывают йбразованный осадок. Прополаскивают его уксусной кислотой, ацетоном и этиловым эфиром и получают 32,45 г целевого продукта, УФ-спектр (ЕтОН 1/10 Н.НС1). мчкс 262, Е 217, 5950.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./нпн.: 1,13 (т: J 7) ) 2,46 (q: J 7) 3,6 (CHjS), 4,72-4,79 и 4,98-5,05 Н -лактама.

Пример 8. 3-Этоксиметш1-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновал кислота, син-изомер. Стадия А: 3-этоксиметил-7- 2-(2-тритнламинотиазол-4-Ш1)-2-(1-метокcи-1-мeтилэтoкcи)-иминoaцeтaмидoJ -цеф-З-ем-4-карбрновая кислота, син-изомер.

Действуют, как это указано в стадии А примера 7, употребляя 1,29 г З-этоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты для получения 3,74 г сырого продукта, который перекристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты для того, чтобы ввделить 1,791 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН)

Перегиб 230ммк, Е, 370 перегиб 260 ммк, Е 233, 17300; перегиб 300 ммк, Е 80, 5900. (ЕтОН, 1/10 H.HCI)

Лмякс 271 ммк, Е , 256, 19000. Спектр ЯМР (Cpcij), ч./мпн.:

1,05-1,13-1,21 и 3,23-3,31-3,38-3,47 (ОСНг-СНз); 1,54 (парн&й CH,) 3,24 (OCHj); 3,51 (-S-CH,); 4,15 (-CHj-O); 4,98-5,05 (Hf)j 5,68-5,87 (H) 6,75 (Ну тиазола).

Стадия Б: 3-этоксиметил-7-1 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-гидроксииминаацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. При перемешивании растворяют

1,735 г 3-этокснмётил-7- 2-(2-тритЯламинотиазол-4-ил)-2-(1-метокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -цеф-3-ем-4-1сарбоновой кислоты, син-изомер, в 8,6 см 66%-ной водной муравьиной кислоты. Нагревают при 50° С в течение 10 мин и прибавляют в горячем виде 3,5 см воды. Образовавшийся триенилкарбинол отсасывают, фильтрат концентрируют досуха под уменьшенным авлением, прибавляют 5 см этанола, содержащего 50% воды, и концентрирут досуха при температуре, не превыающей . Остаток забирают в 6 см 55 воды, растирают, чтобы сгустить продукт, отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром и получают 0,915 г сырого продукта, который

13

растворяют 0,813 г в 10-см 50%-ног водного этанола и 0,А5 см триэтиламина. Отфильтровывают, прополаскивают 6 см водного этанола, подкис.ляют фильтрат до рН 3,4, прибавля 0,7 см 50%-ной муравьиной кислоты. Затравляют кристаллизацию, отсасывают, прополаскивают водным этанолом и эфиром, чтобы получить 0,688 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 H.HCI), ;Перегиб 219 ммк, Е 288, 1230 ммк, Е, 409, 17500

ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,11 (т: )l 3,40 (q: )) ° 4,22 (); 5,11-5,19 (Н); 5,675,75-5,8-5,87 (K) 6,75 (Hj тиазола); 7,17 (NHj)i 9,47-9,6 (ШСО).

3-Этоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, которая JOIOTребляется в начале примера, может быть получена следукицим образом.

Перемешивают 27,2 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 272 см безводного ацетонитрила, прибавляют 128 см эфирной вытяжки трифторида бора, а затем 71 см этанола и нагревают при 45-50 С в течение 16 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждают до 15-20 С и прибавляют 15 мин 98 см триэтиламина. Отсасывают осадок, прополаскивают ацетонитрилом, ацетоном, а затем этиловым эфиром, чтобы получить 19,25 г сырого продукта, 18 г этого продукта растворяют в 54 см 2 н. соляной кислоты, нагревают цри 45°С обрабатывают активированным углем, отфильтровьшают и нейтрализуют фильтрат прибавкой в горячем виде 11 см гидрата окиси аммония. Полученный осадок отсасывают при 20 С, прополаскивают водой, ацетоном и эфиром и получают 8,6 г продукта. Забирают 5,86 г этого последнего в 24 см 2 н. соляной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при и прибавляют 4 см гидрата окиси аммония в горячем состоянии. Отсасывают при , прополаскивают водой, ацетоном, а затем этиловым эфиром и получают 4,75 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НС). AWOIM: 259 мкм, EI 239, 6200.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,08 (т: 1 7)1

ОЕт 3,39 (q: J 7)j

9427914

4,18 (-0-СН-); 4,72-4,8 и 4,98-5,03 , (Н и Н).

Пример 9. 3-(2-Пропенилоксиметил)(2-аминотиазол-4-ил)-25 -метоксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Перемешивают 0,96 г 2-(2-аминотиа3ОЛ-4-ИЛ)-2-метоксииминоуксусной кислотъг, син-изомер, 0,912 хлористого тозила и 4 см безводного диметиладетамида. Охлаждают до -20с и прибавляют 0,67 см триэтиламина, . вьщерживают перемешивание и температуру в течение 1 ч. Эту суспензию

15 в 5 мин и при -20с прибавляют к pafcTBOpy, охлажденному до (-65)(-70)°С, полученному смешением 0,992 г З-аллилоксиметил-7-амино-ц ф-З-ем-4-карбоновой кислоты,

20 10 см хлористого метилена и 1,5 см триэтиламина при 15-20 С. Перемешивают в течение 30 мин при -65±2°С, прибавляют 2 см смеси уксусная кислота - хлористый метилен (1-1), перемешивают еще 15 мин, дают температуре дойти до -50С, чтобы ввести 2 см воды. При прибавляют 4 см 50%-ной водной муравьиной кислоты. Удаляют хлористый метилен перегонкой

30 при температуре ниже при пониженном давлении, причем прибавляя 11 см воды. Прибавляют 50 см насыщенного водного раствора хлористого натрия. Водный слой декантируют и

35 превращают в тесто смолистый осадок с 5 см воды. Отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром, чтобы получить 0,728 г сьфого продукта. К декантированному водному слою и

4Q к водам.сгущения и прополаскивания прибавляют 20 см насыщенного водного раствора хлористого натрия и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органический слой,

45 концентрируют досуха и забирают

остаток в 20. см насьш1енного водного раствора хлористого натрия. Собирают осадок, превращают в тесто в 5 см воды для получения еще 0,338 г сырого продукта. Хроматографируют на

двуокиси кремния 1,060 г сьфого продукта, элюируя 2 М раствором хлористого натрия, содержащим 4 ч/мин 1 М раствора бикарбоната натрия. Подкисляют до рН 3-4 собранные,водные фракции при помопщ 50%-ного водного ра створа муравьиной кислоты, отсасьгоают и получают Ojl80 г целевого продукта.

15 Из фильтрата снова рекуперируют 0,368 г целевого продукта при помощи экстракции с метиловым эфиром уксусной кислоты.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 Н.НС1). 265 ммк, Е; - 423, 19200.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./мп.: 3,84 (N-0-СНз); 3,86-3,93 (O-CHj-CH)} 4,24 (CHjO)v 5,13-5,33 (СН2 и Н), 5,7-6,1 ( и Н7); 6,72 (Нj тиазола); 9,5-9,6 (-NHCO-)..

Используемая в начале примера 3-аллилоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота получена так же как и З-этоксиметил-7-аминодеф-З-ем-4-карбоновая кислота в примере 8. Употребляют 27,2 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 170 см эфирной вытяжки трифторцда бора, 136 см аллилового спирта и 115 см триэтиламина. Также очищают сырой продукт (9 г) два последовательных раза, с горячей соляной кислотой и гидратом окиси аммония. Получают 4,72 г целевого продук/га.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 H.HCI). мйке 259-260 ммк, 244, « 6600.

ЯМР-спектр (ШЗО) , ч. /млн. : 4,23 ()i 5,62-6,25 ()-, 4,724,8 и 4,95-5,03 (Н -лактама).

Прим е р 10. З-Пропрксиметил-7- 2-(2-амийотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Перемешивают 1,440 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминЬуксусной кислоты, син-изомер, 1,368 г хлористого тозила и 6 см безводного диметилацетамида, охлаждают до (-15)(-20)С в инертной атмосфере для того, чтобы ввести в течение 2 мин 1 см триэтиламина при (-15)-(-20) С Перемевшвают в течение 1 ч при (-15)-(-20). В течение 5 мин эту суспензию при -20°G прибавляют к охлажденному до (-65)-(-70)С раствору, полученному смешением 1,5 г 3-пропоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 15 см хлористого метилена и 2,25 см триэтиламина при 15-20 С. Перемешивают в течение 30 мин при -65t2C, прибавляют 3 см смеси уксусная кислота хлористый метилен (1-1) и перемешивают еще 15 мин при -65 С. При вводят 3 см воды и при прибавляют 6 см 50%-ной муравьиной

9427916

кислоты. Удаляют хлористый метилёй из реакционной смеси, вводя 16,5 см воды и перегоняя под уменьшенным давлением при температуре ниже 5 . Прибавляют 25 см воды и

25 см насыщенного водного раствора хлористого натрия и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают полуна10 сьоценным водным раствором хлористого натрия, обрабатывают активированным углем, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают .в 100 см насьш1ен15 ного водного раствора хлористого натрия и декантируют водный слой. Остающийся смолистый остаток превращают в тесто в 5 см воды, сгущают продукт, отсасывают, прополаскивают

20 водой, а затем эфиром и получают 1,682 г сырого продукта. Маточные растворы экстрагируют метиловым I эфиром уксусной кислоты, сушат органический слой, концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Забирают остаток в 50 см водного, насыщенного раствора хлористого натрия, отсасывают образовавшийся осадок и получают 0,538 г сырого продукта. Этот последний забирают в 20 см воды и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты, сушат органический слой, концентрируют досуха под уменьшенным давлением. 5 Растирают остаток в 5 см эфира, .отсасывают и получают 0,450 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН)

0 Яжакс 237 ммк, Е{ - 359, - 16400, перегиб 251 ммк, Е 322, « 14700; перегиб 290 ммк, Е 157. (ЕтОН, 1/10 Н.НС1).

««КС 263 ммк, Е 388, 17700.

5 ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 0,85 (т: 3 7j СНзпропила)$ 3,32 (т: Г 7, 0-CH2-CHj-)i 4,23 (); 5,12-5,2 (Н); 5,65-5,73 и 5,785,87 (Ну); 6,81 (Hj тиазола); 3,9

0 (N-G-CHj); 3,55 (-СН,-8-); 9,589,72 (-NH-CO-).

3-Пропоксиметш1-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновая кислота получена так же, как и 3-этоксиметш1-7-амино-цеф5 -З-ем-4-карбоновая кислота в примере 8. Употребляют 27,2 г 7-амино-цефалоспорановой кислоты, 170 см эфирной вытяжки трифторида бора. 131 см пропанола и 128 см триэтиламина. Так же очищают сьгрой продукт (t7,4 г) при помощи горячей соляной кислоты и гидрата окиси аммония. Получают 7,45 г целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН, 1/tO H.HCJ). 269 ммк Е, 238, 6500. ЯМР-спектр (DMSO), ч7/млн.: 0,720,85-0,97 (СНз), 1,2-1,8 (CHj-CHj-)i 3,2-3,3-3,4 (O-CHi-CHj); 4,2 (-CHj-O-CjH7); 4,7-4,78 и 4,95-5,03 (Н и Н,). Пример 11. 3-Этоксиметил-7- 2- (2- аминотиазол-4-ил) -2-метокси имино-ацетамидо -цеф-3-ем-4-кар6оновая кислота, син-изомер. Действуют как и в примере 9, употребляя 0,949 г З-этоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, до стадии удаления хлористого метилена и прибавки воды. Прибавляют 60 см насыщенного водного раствора хлористого натрия. Отсасывают осадок прополаскивают водой, а затем эфиром для получения 0,250 г сырого продук Маточные растворы экстрагируются метиловым эфиром уксусной кислоты, сушат органический слой, концентрируют досуха. Остаток забирают в 50 см насыщенного водного раствора хлористого натрия. Полученный осадо отделяют, превращают его в тесто с 5 см воды и отсасывают 0,361 г сыр го продукта (целевого). Первую фракцию очищают на двуоки си кремния хроматографически, эл1Шруя раствором 2 М хлорида натрия, содержащим 4% 1 М раствора бикарбоната натрия. Фракции, содержащие целевой продукт, подкисляют до рН 3-4 прибавкой 50%-ной муравьиной кислоты и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат, органический слой, концентрируют досуха и забирают в 5 см эфира, растирают и отсасывают 0,122 г продукта. Этот последний присоединяют к второй фракции и забирают в 5 см воды, 1,4 см 1 М водного раствора бикарбоната натрия, обрабатывают активированнЕА4 углем, подкисляют до рН 3-4 прибавкой 0,3 см 50%-ной муравьиной кислоты, и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органический слой, концентр ируют досуха и забирают остаток эфиром. Получают 0,366 г целевого продукта . . УФ-спектр (ЕтОН). 235 ммк, Е; 411, I8l00i перегиб 251 ммк, Е, 361, 15900, перегиб 290 ммк, Е 174. (ЕтОН, 1/10 и.НС1). wenttc 263-264 ммк, Е 429, Е 18900. ЯМР-спектр (DMSG), ч./млн.: 1,11 (т: J 7)1 3,28-3,35, 3,37-3,51 J 3,83 (-N-OCHi)-, 3,80 (-0-СН), 5,115,17 (Hj)-, 5,68-5,73 и 5,77-5,82 (HT)-, 6,73 (Ну тиазола); 9,51-9,6 (-NHCO-). Пример 12. 3-(1-Метилэтокси)-метил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацётамидо -цефгЗ-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Действуют по примеру 9, исходя из 1 г 3-(1-метилэтокси)-метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты до стадии удаления хлористого метитлена и прибавления воды. Прибавляют 40 см полунасыщенного раствора хлорида натрия и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки органических слоев перегоняют досуха под уменьшенным давлением. Маслянистый осадок забирают в 50 см насьш енного водного раствора хлорида натрия, растирают, а затем отсасывают образовавшийся осадок, прополаскивают водои, и получают 0,602 г целевого продукта. Маточные растворы . экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и забирают остаток в 50 см эфира. Отсасывают 0,686 г целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН) 236 ммк, Е, 359, 16400-, перегиб 252 ммк, Е 318, 14500; перегиб 291 ммк, Е 151. мйкс 263 ммк, Е{ 385, 1 17500. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,05-1,15 : СН - CHj 3,57 (-CHj-S-),, 4,23 (-O-CHj-); 3,88 (-N-0-СНз), 5,12-5,2 (Н); . 5,65-5,73 и 5,78-5,87 (Н,)-, 6,82 (Ну тиазола)-, .v 9,58-9,72 (-NH-CO). 3-(1-Метилэтокси)-метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновая кислота получена так же, как и З-этоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоковая кислота в примере 8. Употребляют 27,2 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты 170 см эфирной вытяжки трифторида бора, 134 см изопропанола и 125 см триэтиламина. Также очищают сьфой продукт (16,25 г) два последовательных раза, употребляя соляную кислоту в горячем виде и гидрат окиси аммония. Получают 5,8 г целевого, продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НС1). 259 ммк, Е, 233, бЗОО.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.:

1,02-1,12 : СН - СИ,

X

СНз

4,2 (СН,-0)-, 4,72-4,8 и 4,95-5,03 (HC и Н,).

Пример 13. З-(Фенилметокси)-метил-7- 2-(2-аминотиаз ол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Действу19Т по примеру 9, используя 1,175 г 3-(фенилэтокси)-метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, до стадии удаления хлористого метилена и прибавления воды.

Прибавляют насыщенный водный раст вор хлористого натрия, отсасывают образовавшийся осадок, прополаскивают водой, а затем этиловым эфиром и получают 0,905 г, л затем 0,590 г продукта. Растворяют 0,707 г продукт в 7 см воды и 0,2 см триэтиламина После обработки активированным углем прибавляют 0,15 см 50%-ной муравьиной кислоты. Отсасывают 0,484 г осадкаj прибавляют 0,590 г продукта и растирают все в 10 см 50%-ного водного раствора этанола, содержащег 0,6 см муравьиной кислоты, в течение 15 мин при 20с. Отсасывают нерастворимое вещество и к фильтрату прибавляют 1,6 см гидрата окиси аммония и-20 см воды, а затем экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток растирают с 10 см этанола, отсасывают, прополаскивают этанолом, а затем эфиром и получают 0,283 г целевого продукта.

УФ-спектр. (ЕтОН). ммк, Е, 350, Е 17700, перегиб 255 ммк, Е I, 308; перегиб 290 ммк, Elj 154. (ЕтОН, 1/10 Н.НС1). Л«акс:262 ммк, Е; 367, 18500.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./мпн.: 3,85 (N-O-CHj)- 4,31 (-CHj-O); 4,45 (-0-СН -О); 5,12-5,2 (Н)-, 5,685,77 и 5,82-5,9 (Н); 6,7 (И; тиазола)} 7,33 (фенила); л 9,52-9,65 (-NH-CO-). .

3-(Фенилметокси)метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновая кислота получена, как и 3-этокси-метил-7-амиьоцеф-З-ем-4-карбоновая кислота примера 8. Употребляют 27,2 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 128 см эфирной вытяжки трифторида бора, 126 см бензилового спирта и 90 см триэтиламина и получают 27,1 г сырого продукта.

Перемешивают 25 г сырого продукта и 250 см уксусной кислоты, прибавляют 25 см эфирной вытяжки трифторида бора, осаждают раствор прибавкой уксусной кислотой, ацетоном, а затем эфиром и получают 4,6 г. Растворяют при 45°С 4,8 г продукта в 20 см 2н. раствора соляной кислоты и 8 см концентрированной соляной кислоты; обрабатывают активированным углем, прибавляют 6 см гидрата окиси аммония. Отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой, ацетоном и эфиром и получают 2 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 -н.НС). 250 ммк, Е, 216, Е 6900.

ЯМР-спектр (DMSO). 4,28 и 4,45 (-CHj-O-CH)i 4,73-4,82 и 4,95-5,03 (Hj и Н); 7,33 (ароматические соединения).

Пример 14. 3-(2-Метоксиэтокси)-метил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Действуют по примеру 9, употребляя 1,160 г 3-(2-метоксиэтокси)метил-7-аминоцеф-3-ем 4-карбоновойкислоты, до стадии удаления хлористого метилена и прибавления воды. Прибавляют 50 см насьш;енного вод- , ного раствора хлористого натрия, отсасывают образовавшееся нерастворимое вещество и экстрагируют фильтрат метиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток

21

забирают в 50 см насыщенного водного раствора хлорида натрия. Образовавшийся осадок удаляют декантированием и экстрагируют плавающее вещество .метиловым эфиром уксусной кислоты Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют досуха под , уменьшенным давлением при температуре ниже чем . Остаток растирают в 20 см этилового эфира, отсасывают и получают 0,725 г сырого продукта, 0,720 г этого продукта забирают в 15 см, перемешивают в течение 5 мин при , отсасывают нерастворимое вещество и экстрагируют фильтрат метиловым эфиром уксусной кисдоты. Промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток растирают в 20 см эфира, отсасьюают и получают 0,500 г продукта.

УФ-спектр. (ЕтОН).

.кс238 ммк, Е « 342, 16100; перегиб 250 ммк, Е 313; перегиб 290 ммк, Е , 141. (ЕтОН, 0,1 Н.НС1).

w«Ko265 ммк, Е( 369, 17400.

- ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 3,32 (0-СНз)-, 3,45 (О(еН)г-О), 3,83 (N-0-CHj)-, 4,28 (-CH2-0-)i 5,11-5,17 (Ei); 5,69-5,74 и 5,77-5,83 (Н)-, 6,74 (HS тиазола); 7,22 (NHj), 9,59,6 (NHCO).

3-(2-Метоксиэтокси)-метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновая кислота полу чена так, как и З-этоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновая кислота примера 8. Употребляют 27,2 г 7-аминоцефапоспорановой кислотыj 170 см эфирной вытяжки трифторида бора, 136 см метоксиэтанола, 125 см триэтиламина и получают 19,25 г сырого продукта. Перемешивают 17 г последнего, 170 см хлористого метилена и 8,3 см триэтиламина в течение 20 мин, отсасывают нерастворимое вещество и прибавляют к фильтрату 8,3 см уксусной кислоты. Отсасывают образовавшийся осадок, после сушки забирают 9,28 г в 130 см ацетона с 2% воды и 4,5 см триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин. Отфильтровывают нерастворимое вещество и осаяадают фильтрат с 4j5 см муравьиной кислоты. Отсасывают осадок, прополаскивают его ацетоном, а затемЭфиром и получают 6,35 г продукта, который заново обрабаты9427922

вают таким же образом для получения 5,77 г целевого продукта.

УФ-спектр (ЕтОН 0.1 H.HCt). мсхкс 260-261 ммк, Е{ 226, J 650р, перегиб 330 ммк, Е{ 9.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 3,23 (O-CHj); 3,45 (CHj-S- и -0(CH2)20-)i 4,23 (), 4,7-4,77 и 4,92-5 (Н4 и H).

Пример 15. З-Метоксиметил-5-оксид-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо J-цеф-З -ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А: 3-меТоксиметнл-5-ок15 сид-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

При комнатной температуре растворяют 1,45 г 3-метоксиметш17-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в. 14 см хлористого метилена охлаждают до , прибавляют 440 г метахлорнадбензойной кислоты, перемешивают 15 мян и дают температуре подняться до комнатной. Прибавляют 10 см изопропилового эфира, отгоняют хлористый метилен, заново прибавляют 10 см изопропилового эфира, отсасывают 1,47 г сырого продукта.

Стадия Б: З-метоксиметил-5-оксид-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксии(даноацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Перемешивают 1,47 г полученного в стадии А продукта и 5 см 66%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 50 см этилового эфира, отсасывают осадок, получают 0,785 г сырого продукта, который забирают в 1 см воды и две капли пиридина, прибавляют 10 см этанола, отсасывают, промьшают эт.анолом, а затем эфкром и получают 0,51 г целевого продукта. .

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС1). - Перегиб 218 ммк, Е . 303,. м«кс261 ммк, Е( 423, 18200. Перегиб 375 мкм, El| 2.

ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 3,25 (OHCj)-, 4,3-4,5 и ,21 (); 4,98-5,06 (Н); 6,83 (Н. тиазола), 5,95-5,98 и 6,05-6,13

(HI).

р р и м е р 16. 3-Метилсульфинилметил-5-оксид-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидрооксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Действуют по примеру 15, исходя из 0,744 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ш1)-2-(1-мeтнл -1-мeтoкcиэтoкcииминo)-aцeтaмидoJ-цeф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, син -изомер, и 0,404 г метахлорнадбензойной кислоты. Получают 0,250 г целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НС1). 269 ммк, Е{ 396, 18300. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 2,6 (CHj-5-O)-, 5-5,08 (Hf); 5,88-5,96 1 6,03-5,12 т 6,78 (Hf тиазола). Пример 17. 3-Метилтиометил (2-аминотиазол-4-ил)-2-(фенил метил оксиимино)-ацетамчцо}-цеф-3-ем -4-карбоновая кислота, син-изомёр. Стадия А: к-толуолсульфойовый 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(фенилметилоксиимиио)-уксусный ангидрид, син-и омер. При перемешивают 2,6 г 2-(2-тритиламинотиазол-4-йл)-2-(феиилметилоксиимино)-уксусной кислоты, син-изомер, в 26 см ацетона, прибавляют 0,95 г хлористого тозила и 0,7 см триэтиламина, дают температ ре подняться до комнатной, перемешивают 1 ч и получают суспензию, которая употребляется сразу в следу щей стадии. Стадия Б: 3-меткптиометип-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(фенилметилоксиимино)-ацетамидо j-цеф-З -ем-4-карбоновая кислота, син-изоме Полученную на стадии А суспензию выливают в предварительно охлажденньй раствор 1,3 г 7-амино-З-метилтиометилцеф-З-ем-4-карбоновой кисло ты в 13 см хлористого метилена и 1,4 см триэтиламина. Дают температуре дойти до комнатной, перемешивают в течение 45 мин, прибавляют 0,7 см уксусной кислоты, а затем отгоняют растворители под уменьшенным дaвлeниe. Остаток забирают в 40 см хлористого метилена и 40 см О,1 и. раствора соляной кислоты, де кантируют, промывают водой органиче кой слой, сушат, отгоняют растворители под уменьшенным давлением и собирают 4,44 г остатка. Стадия В: 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(фенилметил 9 оксиимино)ацетамидо }-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Остаток забирают в 22 см 67%-ной муравьиной кислоты, перемешивают 15 мин при 45С, прибавляют 10 см воды, удаляют нерастворимое вещество, отгоняют растворители под уменьшенным давлением при 35 С, забирают остаток в 50%-ный водный раствор этанола, а затем в воду, отсасывают, сушат под уменьшенньм давлением, и получают 2,28 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: 3 М водный раствор хлористого натрия, содержащий 0,4% бикарбоната натрия). Органический слой подкисляют 1 н. раствором соляной кислоты, отсасывают, сгущают в воде, сушат и получают 0,911 г продукта, который забирают в 8 см хлористого, метилена, содержащего 10% метанола, прибавляют немного сульфата магния, отсасывают. Фильтрат концентрируют досуха под уменьшенным давлением, забирают остаток в этиловый эфир, отсасывают сушат и собирают 0,686 г чистого целевого продукта. Т.пл. 168 С (разложение) . УФ-спектр (ЕтОН). woKC 236 ммк, 18100, перегиб 257 ммк, перегиб 301 ммк, 6700. (ЕтОН, 0,1 Н.НС1). Д)ле(кс 266 ммк, Е 18800. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,92 (8-СНз); 3-4,14 ()j 6,8 (Ну тиазола); 7,41 (Н фенила). 5,2 (). 2-(2-Тритш1аминотиазол-4-ил)-2-(фенилметилоксииьмно)-уксусная кислота, син-изомер, может быть получена. следукицим образом. а) Этиловый эфир 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(фенилметилоксиимино)карбоновой кислоты. Перемешивают 9,88 г хлоргидрата этилового эфира 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-гидроксииминокарбоновой кислоты, 50 см диметилформамида и 13,8 г карбоната калия. При и в течение 5 мин прибавляют 23 см хлористого бензила и оставляют в течение 20 ч при перемешивании при комнатной температуре. Прибавляют 500 см воды и 100 см этилового эфира уксусной кислоты, декантируют, промьшают водой органический слой, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. После хроматографии

25

на двуокиси кремния (элюент: циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 9-1) получают 5,51 целевого продукта. .

б) 2-(2-Тритиламинотиазапг4-ил)-2-(фенилметилоксиимино)-уксусная кислота, син-изомер.

Смешивают 5,3 г полученного в предыдущей стадии продукта в 30 см этанола, 8 см диоксана и 4,8 см 2 н. раствора едкого натра. .

Перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, отсасывают, прополаскивают смесью этанол диоксан (4-1), а затем этиловым эфи ром и собирают 4,.452 г соли натрия. 11рибавля1Ьт 50-см воды, 50 см хлористого метилена и 6. см 2 н. раствора соляной кислоты. Декантируют, промывают водой органический-слой, сушат, отгоняют растворители под уменьшенным давлением, забирают остаток, в изопропиловый эфир и после сушки получают .3,708 г целевой кислоты. Т.пл. J53C;.

.ЯМР-спектр (CDC13), ч./млн.: 7,3 ( 6,5 (Н 5 тиазола)-, 5,25

(СН,-).. :

И р и м е р 18. 3-Метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил -2-{2-бромэтилрксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Действуют как и в примере 17, исходя из 1,909 г 2-(2-тритиламинотазол-4-ил)-2- (2-бромэтил) -.оксиимино -уксусной кислоты, син-изомер, и 0,68 г хлористого тозила, 0,927 г 7-амино-3-метилтиомет 1Лцеф- 3-ем-4-карбоновой кислоты, и 15 см 67%-но муравьиной кислоты . Получают 0,615 чистого целевого продукта.. Т.пл. 185°С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН) .

232 ммк, 18000, перегиб .255 ммк, перегиб 296 ммк, 7600. (ЕтОН, 0,1 Н.НС1) 265 ммк, Е 18800, перегиб 280 ммк. .

ЯМР-спектр (DMSO), ч./мин.: . 2 (S-CHj); 3,44-5,2 ( и СН -З-СНз)-, 4,32-4,45 (CHj-CHj-Br); 6,9 (Н тиазола). Пример 19. 1-(1-Оксопропил)окси }-пропиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбон.овой кислоты, син-изоме

Стадия А:.1- (1-оксопропил)окси пропиловый эфир З-метилтиометил-794279.26

-С2-(2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-1-метил-1-метоксиэтоксииминоацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой кисло.ты, син-изомер. . 5 В инертной атмосфере смешивают 5 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4- ил) -2- (1 -метил-1 -метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер,

10 в 16,5 см диметилформамида и 0,49 г карбоната калия. Прибавляют по капле 3 см бромпропилового эфира пропановой кислоты и перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь выливают в 200 см воды, а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают насьш;енным водным раствором хлористого натрия,-.сушат, концентрируют досуха

20 под уменьшенным давлением при температуре, ниже и получают 6,3 г сырого .продукта. .

Стадия Б: 1-(1-оксопропил)-окси1 пропиловый эфир З-метилтиометил-75 (2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-гидpookcииминoaцeтaмидo }-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

.В течение 1 .ч 45 мин перемешивают 6,3 г полученного в предьздущей ста( дии продукта в 53.см 90%-ного раствора муравьиной кислоты, отфильтровывают, прибавляют к фильтрату 500 см воды, перемешивают. 5 мк.н и экстрагируют этиловьм эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, концентрируют досуха . под уменьшенным давлением и получают 2,66 г целевого продукта, .который

0 очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен метанол 92-8). Упаривают досуха, растворяют остаток в метаноле и пере: кристаллизовьшают в изопропиловом

5 эфире. Получают 1,11 г чистого целевого продукта. Т.пл. (разложение) . .

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС).. 71„акс 264 ммк, Е 347, € 18800.

0 ЯМР-спектр (СВС1з), ч./млн.: 2,06 (ЗСНэ)-, 1,03-1.,26 и 2,21-2,56

(C-ET)V 6,83-7,08 (С02-СН-); II .

,0 ..

0,85- 1,83 (Ет).

Употребляемый, в стадии А примера 19 бромпропиловый эфир пропановой кислоты получен следующим образом. При перемешивании смешивают 180 мг хлористого цинка и 30 см бромистого пропирнила, охлаждают до Зс и в течение 25 мин прибавляют 26,4 см пропионавого альдегида. Оставляют в течение 15 ч при перемешивании и при комнатной температу ре, а затем перегоняют под уменьшен ным давлением и собирают 14,27 г це левого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии. Пример 20. Цианометиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ цеф-3-ем-4-ка.рбоновой кислоты, син-изомер. Действуют по примеру 19, исходя из 5 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-Ш1)-2-(1-метил- 1-метоксиэтоксиимино) -ацет амиrtoJ-цeф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, .ин-изомер, 2,2 см бромистого / щетонитршта. Получают 0,767 г кристаллизованного продукта, кр торый очи щают прибавкой изопропилового эфира Т.пл. ... УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НС). ; Лмак-с 265 ммк, Е 3157, 17200., ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 2,01 (SCH3)i 5,23 (СООСН)} 6,75 (Н тиазола). Пример 21. 1-(1-Оксоэтилокси)-пропиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-1сарбоновой кислоты, син-изомер. Действуют по примеру 19, исходя из 5 г 3-мeтилтиoмeтил-7-C2-(2-тpитилaминoтиaзoл-4-ил)-2-(1 -метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо}-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 7 см 3-бромпропилового эфир уксусной кислоты в хлороформовом ра растворе. Получают 0,965 г чистого, продукта. Т.пл. 130С (разложение).. УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCI). 264 ммк, Е{ 347, 18400. ЯМР-спектр (СПС1з), ч./млн.: 0,85-1,08 (CH2-CH3)i 1,88 и 1,93 (SCH, и 0-С-СН,)-, 7,01 (Н; тиазола) 3 и O-C-CHj)-, 7,01 6,83-7,16 (СООСН-0). Употребляемый в примере 21 3-бро пропиловый эфир уксусной кислоты получен следующим образом. Смешивают 37 см ацетилбромида и 0,242 г хлористого цинка, а затем прибавляют 12 мин при 15С 40 см пропионового альдегида. Оставляют 11 28 5ч при перемешивании и при комнатой температуре, а затем перегоняют ри 53-58 С (80-90 мм Не). При комнатой температуре смешивают при перемеивании 5 см собранного продукта 5 см хлороформа, прибавляют маленьими фракциями 840 мг гексаметиленетрамина, перемешивают 10 мин и олучают ослороформовый раствор 3-бромрошшового эфира уксусной кислоты, оторый сразу употребляют. Пример 22. 1-Ацетилоксиэтиовый эфир. 3-метилтиометш1-7- 2-(2аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиими-ноцетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновойислоты, син-изомер. Действуют по примеру 19, исходя з 5 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-трииламинотиазол-4-ил) -2- (1 -метил-1.метоксиэтоксиимино)-ацетамидо.-цефЗ-ем-4-карбоновой кислоты, синизомер и 1,55 см бромэтилового фира уксусной кислоты и получают ,867 г целевого продукта. ТгПЛ. .1-150 С (разложение). УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCJ) 265 ммк, Е, 347, 17800. ЯМР-спектр (СПС1з), ч./мли.: 2,26-2,35 (CHj-CH); 3,06-3,12 (S.-CHj и OAc)i 5,38 (CHj)-, fO,4 (Hj. тиазола и -СНС ). Пример 23. 2-Хлор-2-про- . пиленовый эфир 3-метилтиометш1-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стадия А: 2-хлор-2-пропениловый эфир 3-метилт иометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. В инертной атмосфере растворяют 5 г 3-метш1Тиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазоп-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в 16 см диметилформамида и 0,477 г карбоната калия. Прибавляют по капле ацетоновый раствор 3-йодо-2-хлор-1-пропена. По истечении 30 мин отгоняют ацетон под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С. Раствор диметилформамида смешивают с 250 мл изопрошшового эфира, декантируют, сушат остаток под уменьшенным давлением и собирают 7,8 г сырого продукта. Стадия Б: 2-хлор-2-пропениловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетам доЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. . Действуют как в стадии Б примера 19, исходя из 7,8 г полученного в предыдущей стадии продукта, и собирают 1,18 г .целевого продукта. Т.пл. л/146 С (разложение). , УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). .,-Аялс 265 ммк, Е( 377, f 19000 ЯМР-спектр (СВС1з), ч./млн.: 2,03 (8-СНз); 3,63 (З-СИр; 4,835,6 ( и CHj )-, 5,1-5,18 (Н) Употребляемый в стадии А этого примера ацетоновый- раствор З-йодо-хлор-1-пропена получен следующем образом. Смешивают в инертной атмосфере 6,1 см 2,3-дихлор-1-пропена и 10 г йодида натрия в 43 мл ацетона. Нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин, доводят до комнат ной температ.уры и отсасывают образовавшийся хлорид натрия. Ацетоновьй раствор 3-йодо-2-хлор-1-пропена употребляется сразу. Пример 24, Метилтиометиловый эфир 2-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо1-деф-3-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер. Стадия А: метилтиометиловый эфир 2-метилтиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-мeтoкcи этoкcииминo)-aцeтaм щoJ-цeф-3-eм-4-карбоновой кислоты, син-изомер. В инертной атмосфере растворяют 5 г 3-метилтиометил-7-,-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидо j-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изоме в 16 см диметилформамида и 480 мг карбоната калия. По : капле прибавля ют 3,4 см хлорметил метилсульфид и перемеишвают в течение 25 мин. Смесь выливают в 200 см насьщенного водного раствора хлористого натрия, отсасывают образовавшийся осадок, раствбряют его в хлороформе, промывают насыщенным раствором (вод ным) .Х.ПОРЙСТОГО натрия, сушат и кон центрируют досуха под уменьшенным давлением при температуре, ниже . Остаток.забирают в петролейный эфир (т.кип. 60-80 С) до сгущения целевого продукта. Получают ,2 г продукта, который употребляют данном виде в следующей стадии. Стадия Б: метилтиометиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол4-ил)-2-гидрок,сииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, синизомер. Растворяют 5,05 г полученного в стадии А в 50 см метанола и оставяют 3 дня при комнатной температуре. Концентрируют под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С, забирают остаток в 15 см изопропилового эфира и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Отсасывают образовавшийся осадок, прополаскивают его изопропиловым эфиром и получают 4,5 г продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен метанол 92-8). Концентрируют досуха, забирают остаток хлороформом, осаждают прибавкой изопропилового эфира, отсасывают, сушат и получают 0,969 г целевого продукта, т.пл. 140 С (разложение) . УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). м«кс 265 ммк, Е 379, 18600. ЯМР-спектр (СБС1з) ч./млн.: 2,08 (S-CH5 в 3)-,,2,3 (S-CHj в 4); 5,51 (). Пример 25. .1-С(2,2-Диметил-1-оксопропил)-окси -этиловый эфир З-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1) -2-гидроксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбонрвой кислоты,син-изомер. Стадия А: 1-L(2,2-димeтил-1-oкcoпpoпил)oкcи этиловый эфир 3-метилTHOMefил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино )-ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. В инертной атмосфере медленно вводят 3,72 г 3-метилтиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1 -метилметоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в 7,5 см тетраметилмочевины. Прибавляют 9,375 г карбоната калия, а затем 1-иодэтилового ; эфира трет.-бутилкарбоновой кислоты и снова в течение 1 ч 10 мин 1,125 г карбоната калия. Перемешивают 10 мин, а затем заливают реакционную смесь на смесь, состоящую из 500 см воды, 250 г льда и 25 см 0,1 н. соляной кислоты. Перемешивают 15 мин и экстрагируют этиловым ;)фиром уксусной кислоты. Органический слой промы31

вают водой, а затем при помощи на- сьщенного водного раствора хлористго натрия, сушат и концентрируют досуха при температуре ниже . Получают 8,69 г сырого продукта, который забирают в петролейный эфщ (бО-вО С) до сгущения. Получают 5,42 г целевого продукта.

Стадия Б: 1-(2,2-димeтйл 1-oкcoпpoш л)-oкcи этилoвый эфир 3-метш1Тиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)72 гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, сииэомер.

Полученный в предьщущей стадии продукт забирают в 55 см 88%-ной муравьиной кислоты, перемешивают в течение 1 ч 30 мин, отфильтровывают, прибавляют к фильтрату 650 с ледяной воды и экстрагируют хлороформом. Органический слой промываю водой, а затем насыщенным растворо хлористого натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлейием при, температуре ниже . Собирают 3,04 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: хлористьй метилен метанол 98-2). Концентрируют досуха и: остаток забирают хлороформом и осаждают прибавкой изопропилового эфира, сушат и получают 0,733 г целевого продукта. Т.пл. 140 °С

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НСТ). Перегиб 219 ммк, Е 265; 265 ммк, Е, 337, Е; 18800.

ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 2,06 (CHj-S); .1,19-1,23 (т-Bu)} 1,5-1,6 (СН,-СН ); 3,33 и 3,9 (CHi-S).

Употребляемьш в стадии А данного примера 1-иодэтштс)вьй эфир трет.бутипкарбоновой кислоты получен следующим способом.

а)2-Хлорэтиловый эфир пиваловой кислоты.

Смешивают 61,4 см хлорида триметилацетила и 250 мг хлорида цинка, перемешивают 5 мин, охлаждают до и прибавляют в 1 ч 40 см ацетальдегида. После 15 ч при комнатной температуре, перегоняют под умень- . шенным давлением и собирают 29,01 г продукта, перегоняемого между 56 и 58С (27 мм Ни).

б)1-Йодэтйловый эфир трет.-бутилкарбоновой кислоты.

9427932

Медленно вводят в 20 см тетраметил мочевины 7,45 г иодида натрия, перемешивают 10 мин и прибавляют 5 см 2-ХЛОРЭТШ1ОВОГО эфира пивало, вой кислоты. Перемешивают 30 мин при и употребляют сразу этот реактив.

Пример 26. Фенилметилов.ый эфир 3-метилтиометил-7-С2- (2-акино10 тиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-.4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: соль натрия 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-215 -гидроксииминоацетамидо -цеф-3-е«-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Растворяют 1 г 3-метилтиометил-7- 2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоно20 вой кислоты, син-изомер, в 2 см диметилформамида, а затем прибавляют 3,5 см метанолового раствора ацетата натрия и 30 см этанола. Отсасывают осадок, прополаскивают этанолом, а затем этиловым эфиром и получают 0,804 г целевого продукта.

Стадия Б: фенилмет.иловый эфир 3-метилтиометил 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф30 -З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Смешивают 0,84 г полученного в стадии А продукта и 4 см диметилформамида, медленно прибавляют ,, 0,21 см бромбензила и оставляют 1 ч при комнатной температуре. Прибавляют 40 см воды, отсасывают осадок, прополаскивают водой, а затем изопропиловым эфиром, сушат и полуQ чают 0,605 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен метанол 95-5). После кристаллизации в изопропиловом эфире получают 5 0,225 г чистого продукта, Т.пл. .

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС1). U«KC 263-264 NWK. 19400.

ЯМР-спектр (СПС1з). ч./млн.: 2,01 (S-CHj); 7,08 (Н тиазола);, 0 7,43 (Н фенила) i 5,3 (COiCHj 0).

Пример 27., (1-Оксогексадвканокси)-метиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазал-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. , Действуют по примеру 19, исходя из 5 г 3-метилтиометш1-7-С2-(2-тритиламинотиазал-4-ил)-2-(1-метил33 и

-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 20 см ацетонового раствора йодометилового эфира пальмитиновой кислоты. Получают 2,02 г продукта после перекристаллизации в петролейном эфире (60-80 С). Т.пл. 125С.

УФ-спектр (ЕтОН, 0,Гн.НС1). АМ«ИС 264 ммк, Е 268, Е 18700.

ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 0,89 (CHj сложного эфира); 2,37 (СНг сложного эфира)} 2,04 (S-CHj).

Йодомётиловый эфир пальмитиновой кислоты получают следующим образ oi.

Стадия А: хлорметиларый эфир пальмитиновой кислоты. ,

Нагревают в инертной атмосфере при и в течение 20 мин. 33 см хпористого пальмитина, 3 г параформальдегида и 50 кг хлористого цинка. Доводят до комнатной температуры отсасывают осадок и растворяют его в 10 см хлороформа, прибавляют 100 см этанола, отсасывают и получают 5 г кристаллизованного продукта

Стадия Б: Йодомётиловый эфир пальмитиновой кислоты.

Нагревают с обратным холодильником в течение.20 мин в инертной атмосфере смесь, состоящую из 4,116 г продукта, полученного в стадии А и 2,025 г йодида натрия в 20 см ацетона. Дают температуре дойти до комнатной, отфил,ьтровывают нерастворимое веществ и собирают ацетоновый раствор, который сразу . употреб(ляют.

При-мер 28-. 2,2-Диметил-1-оксопропокси)-метиловый эфир 3-метилтио1 тнл-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-гидр ксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изо мер., ; . Действуют как и в стадии А примера 19, исходя из 5 г 3-метилтиометил-7-С2-(2-:тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метш1-1-метоксиэтоксиимнно -ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер, и раствора йодметилового эфира пиваловой кислоты, полученногр, исходя из хлорметилового эфира пиваловой кислоты и йодида натрия в ацетоне. После сгущения в изопропиловом эфире получают 4,1 г сьфого продукта, который употребляют для продолжения синтеза. Действуют как в стадии Б примера 19

427934

и получают 1,98 г целевого продукта. Т.пл. .

УФ-спектр (ЕтОН, н.НС). ; MctKc 264 ммк, Е 325, 17700. 5ЯМР-спектр (CDClj) ч./млн.:

Пример 29. 1-Оксопентоксиметиповый эфир 3-метилтиометил-7-С210 -(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо |-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как и в стадии А примера 19, исходя иэ 3,72 г 3-метилтио15 метил 7-С,2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимйI но)ацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодометилового эфира н-валериановой 20 кислоты.

Реакционная смесь экстрагируется хлороформом. Органический слой промывается насыщенным водным раствором

5 хлористого натрия и концентрируется досуха. Забирают петролейным эфиром (т.кип. 60-80 с), концентрируют досуха, забирают петролейным эфиром до сгущения и собирают 4,8 г целевого

0 продукта.

Действуют как и в стадии Б примера 19, исходя из 4,7 г полученного продукта и 28,2 см 90%-ного раствора муравьиной кислоты. После экстракции хлороформом и кристаллизации в изопропиловом эфире получают 0,6 г целево го продукта. Т.пл. v-158c (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCt). MrtKc 265 ммк, Е{ 360, 8 19600. ЯМР-спектр (СОСХз), ч./Млн.:

5°

Йодомётиловый эфир н-валериановой

кислоты получают следующим образом.

Перемешивают в течение 4 ч при 90°С смесь 12 г параформальдегида -и 48,2 г хлорида, н-валериановой кислоты, в которую прибавляют 0,3 г хлорида цинка. Перегоняют под уменьшенным давлением при 71,5-73С. (20 мм Н). Вводят 2,94 см собранного продукта и 2,25 г йодида натрия в 15 см ацетона, нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин, дают дойти до комнатной температуры, отсасывают нерастворимое вещество, и 35 собирают ацетоновый раствор йодомет лового эфира н-валериановой кислоты который употребляют сразу. Пример 30. 1-Оксобутоксиме ТШ1ОВЫЙ эфир З-метилтиометил-7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиими ноацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в стадии А примера 25, исходя из 3,72 г 3-метилтиометил 7-С2-(2-тритиламинотиазол-4.-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодометилового эфира н-масляной кис лоты. Получают 4,52 г продукта, который смешивают с 45 см 90%-ной муравьиной кислоты. Продолжают синтез как в стадии Б примера 25 и собирают 0,627 г целевого продукта. Т.пл. 160С (разложение). УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCI). Перегиб 261 ммк, Е, 290, f 15300; 264 ммк, Е; 355, е 18800. ЯМР-спектр, ч.млн.: 0,86-1,02 (СН, пропила); 2,27-2,43 (CG-CHi), 5,88 (C-O-CHj-O-); 6,94 (Hg тиазола 6 Йодометиловьй эфир н-масляной кислоты получен следующим способом. Смешивают 12 г п-формальдегида и 42,6 г хлористого н-бутирила и прибавляют 1 г хлористого цинка, перемешивают 3 ч при комнатной температуре, а затем 4 ч при 90С. Перегоняют под давлением в 180-190 мм На и фракцию, точка кипения которой находится между 104-107 С. Медленно вводят 2,8 см продукта, отобранного в смеси 6 см тетраметилмочевины и 3,4 г йодида натрия перемешивают в течение 2ч, отсасывают и сразу употребляют фильтрат. Пример 31. Ацетилоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7-.2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой ки лоты, син-изомер. Действуют как в лримере 19, исхо дя из 5 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил -1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син -изомер, и 20 см ацетонового раствора йодометилового эфира уксусной кислоты, содержащего 1,92 г хлорметилового эфира уксусной кислоты и 2,67 г йодида натрия. До очищения 9 хроматографическим способом остаточную муравьиную кислоту удаляют перегонкой с нитрометаном. Собирают 1,677 г целевого продукта (чистого). Т.пл. (разложение). УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). 263 ммк, Е 354, 17800. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 2 (CHjS); 2,04 (ОАС), 5,86 (СООСН О) 6,72 (Hj тиазола). Пример 32. 3,3-Диметил-2-оксобутиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стадия А: 3,3-диметил-2-оксобугиловый эфир 3-мeтилтиoмeтил-7- 2-(2-тpитилaминoтиaзoл-4-ил ) -2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимин6)-ацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в стадии А примера 25, исходя из 5 г З-метклтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер, 0,47 г карбоната калия, 27 см тетраметилмочевины и 0,95 см бромопинаколина, Получают 7,5 г продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии. Стадия Б: 3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир 3-метш1тиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер. Действуют как в стадии Б примера 25, исходя из полученного в стадии А продукта и 53 см 90%-ной муравьиной кислоты. До очищения хроматографическим способом перегоняют с нитрометаном для удаления остаточной муравьиной кислоты. Получают 1,392 г целевого продукта. Т.пл. 160°С 3 (разложение). УФ-спектр (ЕтОН, О , 1 н.НС) . ;1ммис264 ммк, Е 388, 20500. ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 1,23 (т.Ви); 4,82-5.1 и 5,13-5,41 (cbo-CHjCO). Пример 33. 1-(1-Оксопропилокси)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ип)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как и в примере 19, исходя из 10 г 3-метилтиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-нл)-2-(137

-метил-1-метоксиэтоксиимино -ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 5,4 см приготовленного перед употреблением бромэтиловог эфира пропионовой кислоты. После обработки муравьиной кислотой перегоняют с нитрометаном для удаления остаточной муравьиной кислоты. Получают 1,5 г целевого продукта, который заново очищается хроматографичесКИМ способом на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен - метанол 92,5-7,5). Собирают 0,566 г чистого продукта, Т.пл. л130с.

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCf). м.ик.с 264 ммк, Е 364, 19300.

ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 1,5-1,6 (CHj-CH), 7,05 (Hj тиазола).

Этот броэтиловый эфир пропионовой кислоты получен следующим образом.

Под уменьшенным давлением смешивают 9 см бромистого пропионила и 50 мг хлористого цинка, охлаждают раствор до -15°С, по капле прибавляют 5,4 см ацетальдегида, а затем дают температуре дЬйти до комнатной.

Пример 34. 1-(1-Оксобутил)-оксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-.2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо 3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как и в примере 19, исходя из 5 г 3-метш1тиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксйимино)-аметамидрЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодоэтипового эфира масляной кислоты. До очищения хроматографическим способом остаточную муравьиную кислоту удаляют перегонкой с нитрометаном. Получают 0,530 г чистого целевого продукта. Т.пл. .

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). 264 ммк, Е, 353, 19200.

ЯМР-спектр (CDClj), ч./мпн.: 0,87-1,03 (CHj-CCHg)); 1,54-1,6 (CHj-CH); 2,09 (CHj-S)-, 7,08 (Hj тиазола).

Йодоэтиловьй эфир масляной кислоты получают следукщим образом.

Стадия А: хлорэтиловьй эфир масляной кислоты.

В инертной атмосфере и при 16°С смешивают 52 см хлорида бутирила и 31 см ацетальдегида, выпивают в склянку, прибавляют 0,11 г трихлорида железа и закрывают герметически склянку. По истечении 18 ч при ком9427938

натной температуре и в покое реакционную смесь выливают в 200 см петролейного эфира (т.кип. 6t)-80c), обрабатывают активированным углем, отфильтровьгаают и перегоняют фильтрат под уменьшенным давлением при температуре ниже 30°С. Собирают фракцию, .которая перегоняется между 64 и ( 34 мм Нз-).

Q Стадия Б: йодоэтиловый эфир масляной кислоты.

Смешивают 4 г хлорэтилойого эфира масляной кислоты в 16 см диметилацетамида и прибавляют понемногу

5 г йодида натрия. Перемешивают в течение 15 мин и-употребляют сразу смесь..

Пример 35. 1-(1-Оксогексадецил)-оксиэтиловый эфир 3-метил20 тиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбЬновой кислоты, син-изомер.

Действуют как в примере 25, исходя.из 744 мг 3-метилтиометил-7-С225 -(2-тритиламинотиазол-4-ш1)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксйимино)-ацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 1,5 см тетраметилмочевины, 78 мг карбоната; калия,

30 приготовленного до употребления йодоэтилового эфира пальмитиновой кислоты, и снова вводят 210 мг карбоната калия. После экстрагирования хлороформом продукт забирается в 45 см 98%-ной муравьиной кислоты. После экстрагирования хлороформом и сгущения в петролейном эфире (т.кип. 60-80с) получают 0,353 г целевого продукта. Т.пл. 108°С.

ц УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). Перегиб 218 ммк, Е 215, - ««.с 265 ммк, Е 266, 6 18900.

ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: , 0,88 (CHj(CH2)n)i 1,5-1,6 (СНз-СН),

j 2,06 (CH3-S)i 3,63 .(CHjS).

Пример 36. 2-Пропенштовый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-гидроксииминоацетамидо }-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, . син-изомер.

Действуют как в примере 19, исходя из 3,72 г 3-метилтиометш1-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил- 1 -метоксиэтоксйимино) -ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в диметилацетамиде вместо диметилформамида и 1,85 см йодида аллила. Получают 1,128 г чистого продукта. Т.пл. /« 137°С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). 262 ммк, Е 393, 18500,

ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 2,08 (CHiS), 4,73-4,83 (COO-CHj)-, 5,08-6,5 ( 2 и Н /3-лактама) -,з

7,08 (Ну тиазола).

Пример 37. 2,2-Диметилэтиловый эфир 3-метш1тиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой О

кислоты, син-изомер.

Стадия А: 2,2-диметилэтш1овый эфир 3-метялтиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиими-. но)-ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбояо- 5 вой кислоты, син-изомер.

Нагревают с обратным холодильником раствор 1,49 г 3-метилтиометил-7-L 2-(2-тритиламинотиазал-4-ил )-2-{1-метил-1-метоксиэтоксиимино - 20 -ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 30 см этилового эфира уксусной кислоты и 0,8 г О (третбутил) N-N диизопропнлмочевины. Ледянят, отсасываютИ концентрируют досуха фильтр под уменьшенным давлением.

Стадия Б: 2,2-диметилэтиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазод-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кисло- 30 ты, син-изомер.

Остаток забирают в 7,5 см 67%ной муравьиной кислоты, перемешивают 15 мин при 49с, прибавляют 3 см воды, отсасывают, удаляют нераство- 35 римое вещество, удаляют растворитель из фильтра под уменьшенным давлением при , забирают остаток при помощи водного раствора этанола (1-1), а затем водой, су- 40 шат и получают 1,237 г сырого продукта, которьй очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен - метанол 9-1). Получают 0,45 г чистого продукта. 45 Т.пл. 107С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН). .1д,„кс 223 ммк, 18100, 260 ммк, 13500.

(ЕтОН, 0,1 Н.НС1).50

Перегиб 220 ммк, 2.64 ммк, I 18600.

ЯМР-спектр (CDClj), ч./нпн.: 1,54 (T.Bu)i 2,11 (CHj-S); 7,08 (Ну тиазола).55

П РИМ ер 38. 2-Метокси-2-оксоэтиловый эфир З-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Действуют как и в примере 19, исходя из 3,44 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо З-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 10 см ацетонового раствора иодометилового эфира уксусной кислоты. Получают 2,8 г продукта, который растирают в течение 10 мин,при бОС с 5,6 см чистой муравьиной кислоты и 16,8 см 50%-ной муравьиной кислоты, удаляют осадок, перегоняют с нитрометанслом фильтрат и концентрируют д,осуха. Остаток забирают в хлороформ и осаждают изопропиловым эфиром, суша и собирают 1,65 г сырого продукта Остаток забирают в 90 см этилового эфира уксусной кислоты и 90 см О,1 н. соляной кислоты, экстрагирую этиловым эфиром уксусной кислоты, концентрируют досуха соединенные органические слои, забирают в хлороформ остаток и осаждают прибавкой изопропилового эфира. Очищают заново хро матографическ им способом на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен - метанол 92,5-7,5) и получают 0,4 г чистого целевого продукта Т.пл. 156°С (разложение).

УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС1). с 264 ммк, Е 383, е 19200.

ЯМР-спектр (CDC1.3), ч./млн.: 2,07 (S-СНз); 3,68 (S-CH); 3,8 (СОО-СНз), 7 (Н, тиазола).

Йодометиловый эфир уксусной кислоты получен следующим образом.

В инертной атмосфере смешивают 1,6 см метилового эфира монохлор уксусной кислоты, 2,72 г иодида натрия в 20 см ацетона и нагревают 25 мин с обратным холодильником, отсасывают и собирают фильтрат, которы употребляют сразу.

-П р им е р 39. 1-Ацетш1оксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 1-ацетш1оксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-нл)-2-(1-метил-1-метоксиэтокси)-иминоацетамидо J-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В течение 15 мин при 20С перемешивают смесь 10,92 г 3-метоксиметил 1(2-тритиламинотиаэол-4-ил)-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацет амидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты син-изомер, 55 см диметилформамида и .1,28 г карбоната калия. Раствор охлаждают до и прибавляют 3,4 см 1-бромэтилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 20 мин, прибавляют 0,1 г карбоната калия и 0,3 см 1-бромэтилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 25 мин, прибавляют 550 см воды, 150 см этилового эфира уксусной кислоты и 25 см (М) водного раствора бикарбоната натрия декантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и при температуре ниже 30°С. Получают 14,3 г продукта. Стадия Б: 1-ацетилоксиэтш1овьй эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер. Растворяют 14,3 г продукта стадии А в 61 см 66%-ной муравьиной кислоты, перемешивают 10 мин при , прибавляют 24 см воды,удаляют осадок, концентрируют фильтрат под уменьшенным давлением, забирают в -50 см хлористого метилена, 350 см воды и 10 см водного раствора бикарбоната натрия, декантирую экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водой, сушат, перегоняют досуха под уменьшенным давлением, ; забирают этиловым эфиром уксусной кислоты, отсасывают и сушат 4,87 г целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН). 223 ммк, Е{ 287, 19300, Лмякс 259 ммк, Е 285, 14200. (ЕтОН, 0,1 H.HCI). Перегиб 219 ммк, EI 286, мякс 261-262 ммк, Е 390, 19500, ЯМР-спектр CDMSO), ч./мпн.: 1,43-1,51 (СНз-СН-) 2,08 (ОАс); 3,58 (CHj-S) 3,25 (0-CH5)i (Hj тиазола). Пример 40. 1-С( 1-Оксоэтил) -окси этиповьй эфир 3-этоксиметил -7-С2-(2-аминртиазол-4-ил)-2-гидрок сииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в примере 39, исходя из 6 г 3-этоксиметил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил -1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо 942-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, приготовленной по примеру 8, и 2,1 см 1-бромэтилового эфира уксусной кислоты. Получают 1,76 г целевого продукта. УФ-спектр (ETQH). Перегиб 220 ммк, Е 268, гл 264 ммк, Е, 369, 18900. (ЕтОН, 0,1 Н.НС1). Перегиб 219 ммк, Е 286, макс 261 ммк, Е 390, 19500. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1-1, 12-1,23 (СНз 0-Ет)-, 1,45-1,53 (); 2,06 (ОАс)-, 6,73 (Hj тиазола). П р.и м е р . 41. 1.-Метоксикарбонилоксиэтиловьй эфир 3-метилтиомеТШ1-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в примере 19, исходя из 3,72 г 3-метиптиометш1-7- 2-(2-тритиг1аминотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси-этоксиимино)-ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер, и 3,2 г карбоната йодэтила и метила и получают 1,12 г чистого целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 Н.НС1). Лддйкс 265 ммк, Ej, 365, t 19400. ЯМР-спектр(CDClj), ч;/млн.: 1,53-1,63 (CHj-GH)-, 2,06 (S-СНр-, 3,83 (COOCHj); 7,95 (Hg тиазола), 6,75-7,16 (CH-CHj). Карбонат йодоэтила и метила получен следующим образом. а)1-ХлорэтилоБЫй эфир хлоругольной кцслоты. Барботируют хлор в 200 см этилового эфира хлормзфавьиной кислоты в течение 8 ч, закупоривают герметически и оставляют 5 дней в покое. Концентрируют под уменьшенным давлением (50 мм Н) и собирают фракцию, перегоняемую между :42 и .. б)Карбонат хлорэтила и метила. В инертной атмосфере смешивают 5 см этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 16 см метанола и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. в) Карбонат йодоэтила и метила. Забирают смесь в 38 см ацетона, прибавляют 10,9 г иодида натрия, . нагревают 5 мин с обратным холодиль НИКОМ, а затем дают температуре подняться до комнатной. Перегоняют под уменьшенным давлением при температуре ниже 40°С, забирают остаток Р 43 100 см эфира и 75 см воды. Декантируют, экстрагируют эфиром водный слой, промьшают органический слой водой, а затем 0,25 М водным раство ром метабисульфита натрия, а затем водой и, наконец, насыщенным водным раствором хлористого натрия. Сушат концентрируют досуха под уменьшенны давлением (макс, температура ) и сразу употребляют эту смесь. Пример 42. 1-С(Этоксикарбо нил)окси этиловый эфир 3-метилтиоме тил-7-t(2-2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как и в примере 19, исходя из 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-(1-метил -1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер и карбоната йодоэтила и этила. Карбонат йодоэтила и этила получен так же, как и карбонат йодоэтила и метилу в примере 41. ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 1,2-1,45 (CHj СОО-Ет)} 1,55-1,64 (CHj-CH) 6,9 (Hj тиазола); 2,08 (S-CHj). Пример 43. (Метоксикарбонил)оксиЗ-метиловый эфир 3-метилтио ме.тил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в примере 19, исхо дя из 5 г 3-метш1ТИометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил- 1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син изомер, и 7,93 г карбоната моно йодида. Получают 0,537 г чистого продукта. УФ-спектр (ЕтОН, О,1 н.НС1). 265 ммк, Е{ 371, е 19200 ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 2,03 (S-CHj) 3,85 (); 6,96 (Ну тиазола) 5,91 (). Карбонат монойодида получен следующим способом. а) Карбонат монохлорида. При 65с и в инертной атмосфере нагревают 30 см диметилкарбоната и барботируют хлор в течение 5 ч, а затем составляют в покое 56 ч. Концентрируют под уменьшенным давлением и собирают 7,8 см продукта, перегоняемого между 59 и 50 мм Hq.), 7944 б) Карбонат монойодида. Нагревают 1 ч 30 мин при 5 см полученного продукта, 7,8 гиодида натрия и 30 см ацетона. Концентрируют досуха, забирают остаток в 100 см эфира и 100 см воды, перемешивают 5 мин, декантируют и экстрагируют эфиром водный слой. Органический слой промывают водным раствором метабисульфита натрия ( М), а затем водой и наконец насьш(енным водным раствором хлористого натрия. Сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением (макс. температура .40°С). Получают 7,93 г реактива, который употребляют сразу. Пример 44. 3-Метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер . Стадия А: соль триэтиламина 3-метилтиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Растворяют 14,88 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер, в 60 см ацетона при помощи 20 см 2н. соляной кислоты. Перемешивают 1 ч 10 мин при комнатной температуре, отгоняют ацетон, разбавляют со 100 см воды, отсасывают и промьгоают водой. Сырой продукт забирают в 60 см ацетона и 6 см воды. Прибавляют 2,8 см триэтиламина, затравляют кристаллизацию и разрушают в 20 см ацетона, отсасывают, сгущают в ацетоне, а затем в эфире. Получают первый выброс в 11,4 г, а затем после взятия остатка в ацетон получают 0,85 г второго выброса. Так получают в общем 12,25 г продукта. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,96 (CHj-S-); 6,66 (протон в 5 тиазола), 7,36 (протоны тритила). Стадия Б: соль триэтиламина 3метилтиометш1-7-С2-(2-тритилами отиазол-4-ил)-2-(/1,1-диметилэтоки/-карбонилметоксиимино)-ацетамио}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, ин-изомер. Смешивают 3,09 г полученной в тадии А соли триэтиламина с 30 см бессоленной воды и 60 см хлористо45го метилена, а затем прибавляют при 5 см триэтиламина, а затем 4,8 г третбутилового эфира бромуксу ной кислоты. Перемешивают в течение 2 ч 30 мин при 20-25с. Подкисляют 10 см 2 н. соляной кислоты, декантируют, промывают хлористь1м метиленом, а затеь 2 раза 100 см воды. Экстрагируют промывочные воды хлори тым метиленом (2 раза 20 см ). Суша органические слои, отсасывают, прополаскивают и перегоняют досуха в вакууме. Образовавшуюся смолу превр щают в тесто в эфире, отсасывают прополаскивают эфиром и сушат в вакууме при . Получают 3 г кислоты. Продукт забирается в смесь бензола 7,5 см и триэтиламкна 0,7 см . После растворения разбавля ют 75 см эфира, от,сасывают осадок и прополаскивают 3 раза 2 см эфира Сушат полученный продукт, т.е. 2,4 Продукт употребляется в данном виде в следующей стадии. ЯМР-спектр (СБС1з), ч./мпн.: 2,04 (CHj-S-); 4,76 (N-0-CH2)-, 6,9 (протон в 5 тиазола), 7,36 (протоны тритила). Стадия В: 3-метиптиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксимет оксииминоацетамидо -деф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Перемешивают в течение 25 мин при смесь 2,3 г полученной в стадии Б соли в 11,5 см трифторуксусной кислоты. На водяной бане перегоняют большую часть трифторуксусной кислоты. Забирают в 100 см изопропилового эфира при охлаждении Перемешивают 30 шн при 20с, отсасывают, прополаскивают изопропиловы эфиром и сушат продукт в вакууме пр 20с. Получают 1,957 г сырого продукта. Продукт очичают следующим образо СьфоА продукт растворяют в смеси 5 см молярного раствора бикарбонат натрия и 0,3 см триэтиламина и это раствор разбавляют в 5 см насьш1енной соленой воды. Хроматографируют на двуокиси кремния элкжруя соленой водой (2 М) с 4% молярного раствора бисульфита натрия. Осаждают элюции при рН 4 50%-ным водным раствором муравьиной кислоты. После промывани и сушки получают 0,376 г целевого продукта. Вычислено,%: С 3,42; Н 3,51; N 14,36; S 19,73. 46 9 (мол.м. 487,534). CifH,TO,NsS3 НайденоД: С 39,6-, Н 3,7, N 14,2S 18,7. S ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 2 (CHj-S-); 4,63 (N-O-CHp, 6,85 (протон в 5 тиазола). П р и м е р 45. З-Метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилоксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Стадия А: соль триэтилаьшна 3-метилтиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Смешивают 2,32 г полученной в стадии А примера 44 соли триэтиламина в смеси 23 см сухого хлористого метилена и 0,5 см пиридина. В 3 мин прибавляют (при комнатной температуре) 0,6 см этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Оставляют в течение 15 мин при комнатной температуре. Прибавляют 25 см воды, содержащей 6 см 1 н. соляной кислоты. Декантируют и прополаскивают водный слой 5 см хлористого метилена. Соединяют органические слои и сушат их. Отсасывают, прополаскивают хлористым метиленом, а затем отгоняют растворитель. Остаток забирают в 2D см этилового эфира уксусной кислоты и перемешивают до полного растворения. Прибавляют 0,5 см триэтиламина. Срль осаждается. Отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром, а затем эфиром. Сушат и получают 1, 1,49 г продукта. Стадия Б: З-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилоксииминоацетамидо -цефгЗ-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Полученная в предьщущеи стадии соль полностью забирается в 7,6 см 67%-ной муравьиной кислоты. Перемешивают 10 мин при 45 С. Отсасьшают трифенилкарбинол и прополаскивают 67%-ной муравьиной кислотой. После сушки получают 0,434 г продукта. Растворитель отгоняется под уменьшенным давлением при около З5с. Остаток забирается водой, его разрушают, отсасывают, а затем прополаскивают водой. К полученному сырому продукту прибавляют 0,319 г сырого продукта, таким же образом как и время другой манипуляции.

47

Продукт растворяется в 0,5 М раство ре бикарбоната натрия, а затем осаждается на 30 г двуокиси кремния. Элюирзпот соленой водой (3 М), содержащей 4% бикарбоната натрия. Фракции, содержащие целевой продукт, подкисляют уксусной кислотой (рН 3). Очищенный продукт осаждается, его оставляют 30 мин при комнатной температуре, а затем отсасывают и сгущают 4 раза в воде, сушат под зменьшенным давлением и получают 0,708 г целевого продукта.

Вычислено,%: С 40,7 Н 3,8; N 14,0; S 19,2.

(мол.м. 501,56).

Найдено,%: С 40,7; Н 3,7j N 13,9 S 19,3.

ЯМР-спектр (MDSO), .: 1,26 (т. СОзСН -СНз J 7 Гц), 2 (CHj-S-), 4,25 (о, COj-CH -СН, J 7 Гц).

Пример 46. Фенилацетоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер.

Стадия А: фенилацетоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-мeтoкcи)-этbкcииминoaцeтaмидoЗ-цeф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер

В течение 15 мин при комнатной температуре смешивают 3,72 г 3-метилометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси)-этоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, с 0,43 г карбоната калия в 18 см диметилформамида. Охлаждают до и медленно добавляют 20 см суспензии йодометилфеНИЛацетата, полученной перед самым употреблением, перемешивают 30 мин при 5-10 С, снова добавляют 0,215 г карбоната калия, затем после перемешивания в течение 9 мин - остальнзта часть иодосодержащего реагента. Перемешивают 15 мин и оставляют температуру медленно повышаться до комнатной. Реакционную среду вьшивают в смесь воды с этилацетатом, перемешивают, добавляют водный раствор хлорида натрия, декантир.уют, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатыва27948

ют диэтиловым эфиром, отсасывают и получают 4,6 г целевого продукта, используемого для следующей стадии. Стадия Б: фенилацетоксиметиповый эфир 3-метилтИометш1-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер.

Нагревают при 50-55 С в течение 2-5 мин папученнь1й в стадии А продукт в 23 см водного 66%-ного раствора муравьиной кислоты, концентрируют досуха при пониженном давлении, остаток обрабатьшают 200 см смеси воды с этилацетатом (1:1), добавляют 12,5 см водного раствора (М) бикарбоната натрия, декантируют, водную фазу экстрагируют этнпацетатом, органическую фазу экстрагируют этилацетатом, органическую фазу высупшвают и.концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, отсасывают, сушат и получают 2,14 г

продукта, который очищают путем хроматографии на двуокиси кремния (элюирукмцее средство: метиленхлорид - метанол 93:7) и перекристаллизуют из диизопропилового эфира.

Получают 0,67 г целевого продукта. ЯМР-спектр (CDClj), м.д.: 7,07 (Hj тиазола); 2,05 (8СНз) 5,085,17 (Н в положении 6); 5,97 (Н в положении 7).

П р и М е р 47. 1-(2-Пропенилоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 1-(2-пропенилоксикарбонил)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(/1-метил-1-метокси/-этоксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоно- вой кислоты, син-изомер. .

В инертной атмосфере смешивают 200 г карбоната калия с 10 см диметилформамида, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют 1,05 г 3-метилтиометил-7гС2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(/1-метил-1-метокси/-этоксиимино)-ацетамидо -4-карбоновой кислоты,

син-изомер. К полученному раствору добавляют суспензию смешанного 1-йодметил и аплилкарбоната, приготовленную непосредственно перед 49 употреблением. Перемептвают в течение 30 мин при комнатной температуре, выливают в смесь, содержащую 300 см ледяной воды и 100 см этилацетата, к которой добавлено 3 см 1 н. соляной кислоты, декантируют, экстрагируют этилацетатом, промывают на ьпценным раствором хлорида натрия, затем 0,5 М раствором тиосульфата натрия, затем снова раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния злюирующее средство: зтилацетат - этанол - вода 7:2:1) и осазвдают диизопропиловым эфиром. Получают 1,19 г целевого продукта. Т.пл. 200-210 С. Стадия Б: 1-(2-пропенилокси-карбонилокси)-зтиловый эфир 3-метилтио метил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. 920 мг полученного в стадии А пр дукта растворяют в 11 см метанола, добавляют 1,3 см 1 н. соляной кисл ты и перемешивают 18 ч при комнатной температуре, концентрируют наполовину при пониженном давлении без нагревания, выпивают в ледяную воду, нейтрализуют с помощью водног раствора бикарбоната натрия, декантируют, экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентриру ют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диизопропиловы эфиром, отсасывают, сушат и получаю 437 мг целевого продукта, Т.пл. 120 , otj -18±2 (с 0,5%, CHClj . Следуя методике примера 1 или 2, исходя из 3-метиптиометил-7- 2-(2-триткламинотиазол-4-ил)-2-(/1-метил- 1-метокси/-этоксиимино)-ацетами до -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и соответствующего галоидпроизводного, получают сложны эфиры 3-метилтиометил-7-С2-(2-амииотиазол-4-ш1)-2-этоксииминоацетами доЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, из соединений.приведенных в табл.1.

Таким образом, получены следующие соединения.

П .р и м е р 48. 1-(2-7Метоксиэтокси-карбонилокси)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазолПример 56. 1-(2-Метоксиэтокси-карбонилокси)этиловый эфир 3-метоксиметш1-7-С2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-оксииминоацетамидЬ -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. 7950 -А-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Пример 49. 1-(2-Метокси-1-оксо-этилокси)-этиловый эфир 3-метш1тиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4- карбоновой кислоты, син-изомер. Пример 50. 1-(2-Тиенилметокси-карбонилокси)-этиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Пример 51. 1-Метилтиокарбонилоксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Пример 52. 1-(2-Триметилсили-этилоксикарбонш1окси)-этиловь1й эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Пример 53. N-Метилфталимид 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоj-цеф-З-:ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Пример. 54. 1-Циклопропилкарбонилоксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Аналогично примеру 46 или 47, исходя из 3-метоксиметил-7- 2-(2-тритипаминотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси)-этоксиимино-ацетиламидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и соответствующего гало генированного производного, получают сложные эфиры 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и соединения, представлены в табл. 2. . Таким образом, получены следующие соединения. П р и м е р 55. 1-Метоксикарбонилоксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

51

Пример 57. 1-(2-Цианоэтокскарбонил-окси)этиловый эфир 3-метилоксиметш1-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-оксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбонопой кислоты, син-изомер.

Пример 58. (2-Метокси)-этокси-этоксикарбонилокси -этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, .син-изомер.

Пример 59. 1-(2-Трифторэтокси)-карбонилокси -этиловый эфир, 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамиДо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример. 60. 1-(1,3-Бензодиоксол-б-ил)-метокси-карбонилокси этиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты , син-из омер.

П р и м е р 61. 1-(Фенилкарбонипокси)-Э1 иловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо2 цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 62. 1-С(2-ОкЬйэтш1тио)-карбонилокси -этиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изоме

Пример 63. 1-(Пропоксикарбонш1окси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-.2- (2-аьа1Нотиазол 4-ил ) -2-сксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 64. 1-(Этоксикарбонилметоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксимет1Ш-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимиНоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 65. (2-Хл6рэтй -оксиэтоксикарбонш1окси -этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -ц -З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

П р и м е р 66. 1-(Хлорметш1карбнилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 67. 1-(Метнлкарбониокси)-бутш1овьй эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-окси7952

иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 68. 1- ,2,3,4-бис-0- (1-Метилэтнлиден) -ot ,Б-галакгопиранозилкарбонилокси j-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 69. 1-(2-Оксиэтоксикарбонилокси)-этиловьй эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо2-цеф-3-ем--4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 70. 1-(2-Ацетаминоэтоксикарбонилокси)-этиловый эфир, (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер.

Пример 71. 1-(2-Этоксикарбонилокси)этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол 4-ил) -2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 72. 1-(2-Метилтиоэтоксикарбонилокси)-этиловый эфир, 3-метоксиметил-7- 2-(2-а;минотиазол-4-ил)-2 оксииминоацетамидоj-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер,

Пример 73. 1-(Этоксикарбонилметилтиокарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо 3цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 74.. 1-(1 Метилэтилкарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 75. 1-(2-Фенш1метил-4-фуранилметоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2 аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4- карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 76. 1-(2-Тиоцианатоэтилоксикарбонш1окси)-з1тиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 77. 1-(1-Метилэтилоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазал-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3 -ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .

Пример 78. 1-(Циклопентилметоксикарбонилокси)-этиловьм эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер,

Пример 79. 1-(Бутилоксикарбонилокси)-этиловьй эфир 3-метоксиметил-7-П2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -оксииминоацетамидо -цеф-3-ем 4-карбоновой кислоты, син-изомеро

Пример 80. 1-(К-Метокси-метиламинокарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметнл-7- 2-(2-амннотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Приме р 81. 1-(2-Метилсульфонилэтилоксикарбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7гС2-(2-аминртиазап-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 82. 1,3-Дигидpo-3-oкco-изoбeнзoфypaн- 1-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Пример 83. 1-(2-Формилокси -этокси-карбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиматил-7-,2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино-ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбонов6й кислоты, син-изомер,

В течение 2 ч при перемешивают 174 мг полученного в примере 24 продукта в 2 см 98%-ной муравьиной кислоты, концентрирзпот досуха при пониженном давлении, остаток обрабатывают 2см 98%-ной муравьиной кислоты, перемешивают 2,4 ч при и концентрируют досуха. Остаток обрабатывают 10 см этилацетата, к Которому добавлено 10 см водного 1 М раствора бикарбоната натрия. Отфильтровывают нерастворившуюся часть, отделяют путем декантации органическую фазу, промывают ее водой, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении.. Остаток очищают путем хроматографии на двуокиси кремния, элюируя этнпацетатом, и получают 48 мг целевого соединения

51МР-спектр (DMCO), м.д.: 6,63 (Hj тиазола), 5,83 (Hj; 5,16 (fij), 4,33 (COj-(CHj)-Cbi); 4,11 (); 3,2 (OCHj)i 1,48-1,54 (CHjCH-).

Пример 84. 3-Метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2;-(бен1зоилокси)-иминоацетамидо2-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота. 5 Стадия А: 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламйнотиазол-4-ил)-2-(бензоилокси)-иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.2,32 г соли триэтиламина 3-метил0 тиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1,1-диметилэтокси-карбонил-метокси)аминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, смешивают с 23 см метиленхлори5 да и 0,5 см пиридина. Добавляют по каплям 0,7 см бензоилхлорида, перемешивают в течение 1 ч, добавляют 25 см 0,25 н. соляной кислоты, промывают водой, сушат, удаляют раство0 ритель Остаток обрабатывают 25 см этилацетата, удаляют отфильтрованием нерастворенную часть, добавляют 1 см триэтиламина к фильтрату, затем медленно добавляют 50 см диэтилового

5 эфира. Охлаждают, отсасьшают, споласкивают эфиром, сушат и получают 0,7 г целевого продукта.

Стадия Б: 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(бензоилок0 си)иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбо.новая кислота.

3,.5 см 67%-ной муравьиной кислоты добавляют к полученному в ста-: дии А продукту и перемешивают в теJ чение 10 мин при , удаляют нерастворимую часть и удаляют растворитель при пониженном давлении при . .Остаток обрабатывают водой, .отсасьшают, сушат, очищают путем

0 хроматографии на двуокиси кремния, элюируя водньм 3 М раствором гидроксида натрия с 0,4% бикарбоната натрия. Получают 0,593 г целевого продукта. Т.пЛо 200С (разложение).

5 Вычислено,%: С 4.7,3; Н 3,6{ N 13,1j S 18,0.

CziHijO NsSj (533,606). Найдено,%: С 47,3-, Н 3,7, N 13,0, S 17,3.

0 Пример 85. 1-(1-Оксоэтш1)-оксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-нп)-2-метроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-кар-боковой кислоты.

5 513 мг 3-метоксиметил-7- |2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино aцeтaмидoЗ-цeф-3-e г-4-кapбoнoвoй кислоты, син-изомер, растворяют в

2 см Ш метанольного раствора ацетата натрия. Добавляют 5 см этанрла, отсасывают, промывают этанолом, затем эфиром и сушат полученную натриевую соль. Обрабатывают ее при 0°С в 3 см диметипформамида, добавляют 0,2 см 1-бромэтилацетата, перемешивают 20 мин при комнатной температуре, добавляют 5 см этилацетата, 10 см воды, декантируют, экстрагируют снова этилацетатом, промывают с помощью водного раствор бикарбоната , затем водой, сушат, концентрируют досуха при пониженном давлении, обрабатьгоают эфиром и сушат. Получают 173 мг целевого продукта.

ЯМР-спектр СВС1з), м.д.: 6,9 (HS тиазола); 5,93-6,15 (Н),- 5,055,13 (Hf)-, 4,36 (); 3,35 (OCHj) 2,1 (ОАс).

Пример 86. 3-Метилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-(1-оксигексадецилокси) - имИноацетамиг до -цеф-З-ем-4-гкарбоновая кислота.

0,827 г3-метилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой килоты растворяют в 8 см воды и 0,7 см триэтиламина. Добавляют 0,62 см пальмитоилхлорида, перемешивают в течение 1 ч., удаляют нерасворимую часть, добавляют 30 см метиленхлорида к фильтрату и подкисля1рт до рН 4 путем добавления 98%ной муравьиной кислоты, удаляют снова нерастворимую часть и удаляют растворитель из фильтра при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 см ацетона, обрабатьшают активным углем, фильтруют, споласкивают ацетоном и концентрируют досуха при пониженном давлении.. Остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром отсасывают, сушат и получают 0,376 целевого продукта..

ЯМР-спектр (ДМСО),м.д.: 7,05 (Н5 тиазола) 5,14-5,21 (Н); 5,77 (;Й); 4,16 (CHjO); 3,18 (ОСНз)..

Пример 87. З-Метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-шт)-2-(циклододецилокси-карбонилокси-иминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоноваякислота.

0,827 г 3-метоксиметил-7- ;2-(2-аминотиазоЛ-4-ил)-2-оксинминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-А-карбоновой кислоты, син-изомер, растворяют в 8 см

;3оды и 0,56 см триэтиламина. Прикапывают при перемешивании 0,5 см циклододеканоилхлорформиата и перемешивают в течение 15 мин. Отсасывают, споласкивают водой, растворяют остаток в смеси, состоящей из 2 см ацетона, 2 см метанола и 2 капель триэтиламина, отфильтровывают, разбавляют фильтра 20 см воды и

10 подкисляют до рН 4 с помощью 0,3 см 98%-ной муравьиной кислоты. Отсасывают осадок, споласкивают его водой, затем эфиром и высушивают его. Получают 0,853 г целевого продукта.

15 Вычислено,%: С 51,99; Н 5,98; N 11,23; S 10,28.

C THj OjNjSj. (623,752). Найдено,%: С 52,1j Н 6,2; N 11,2, S 10,1.

20 Исходный циклододеканоилхлорформиат, используемый в примере 42, получают следукмцим образом.

5,4 г Н,Н-диметиланилина смешивают с 62 см бензольного раствора

25 фосгена (0,13 г/см). Прикапывают при перемешивании и в инертной атмосфере 6,8 г циклододеканола, растворенные в 20 см бензола, и ввдерживают при перемешивании в течение

30 16 ч. Охлаждают, подкисляют 24 см 1 Н. соляной кислоты, декантируют, органическую фазу промывают 0,1 н. соляной кислотой, сушат и выпаривают растворитель при пониженном давле3J НИИ. Получают 9,18 г целевого продукта;

Пример 88. Диметилоксифосфинилоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-240 -оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: диметилоксифосфинилоксИметиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(145 -метокси-1-метилэтокси)-иминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В течение 30 мин 7,28 г 3-метоксиметил-7-С2-(2-тритиламинотиазол50 -4-ил)-2-(1-метокси-1-метилзтокси)-иминоацетамидоЗ-цеф-З- ем-4-карбоновой кислоты и 2 г карбоната калия перемешивают в 35 см диметилформами,да« Добавляют 5,32 г триметилмоноее хлорфосфата, перемешивают 3 ч при

20С, снова добавлякуг 0,4 г карбоната калия, затем, спустя 10 мин перемешивания, 1,4т триметилмо57нохдорфосфата. Перемешивают 1 ч при 20°Cs, добавляют 2,5 см уксусной кислоты, затем реакционную смес выпивают в воду. Отсасывают, споласкивают водой, обрабатьгоают 200 CMV метилеяхлорида, декантируют высушивают, концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя этилацетатом.

Концентрируют досуха гомогенные фракции, остаток обрабатывают . 50 см метиленхлорида, добавляют несколько миллиграммой паратолуолсульфокислоты и 10 см простого изопропенилметилового эфира. Перемешивают 1 ч при 20С, выпаривают растворители при пониженном давлеготи, по меньшей мере, при и получают 4,9 г целевого продукта.

Стадия Б: диметоксифосфинилоксил-З ei - и р -сульфоксид 3-метоксиметил-7.2-(2-тритиламинотиазол-А-нл)2-(1-метокси-1-метш1окси)-иминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Полученный в стадии А продукт . растворяют в 45 см метиленхлорида, охлаждают до 5С и добавляют в течение пример 15 мин раствор 2 г метахлорнадбензойной кислоты в 2.5 см метиленхлорида. Перемешивают 45 мин при , добавляют 50 см этилацетата и удаляют метиленхлорид отгонкой при пониженном давлении и температуре ндасе 30 С. Добавляют 25 см этилацетата, промывают водны раствором гидроксида натрия, содержащим бикарбонат натрия, затем водным раствором гидроксида натрия вплоть до нейтрализации. Высушивают концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 5,42 г целевого продуктао

Стадия В: диметоксифосфинилоксиметиловьй эфир 3-метоксиметил-7- С.2(2-тритщ1аминотиазол-4-ил)-2(1-метокси-1-метилэтокси)-иминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Полученный в стадии Б продукт растворяют в 27 см диметилформамида и охлаждают до (-20)(-25)С и добавляют по каплям 2,7 см трихлорида; фосфора и вьщерживают при перемешивании 10 мин. Выпивают в бикарбоната натрия, охлажденньй льдом, осадок.отсасывают, растворя9427958

ют его в этилацетате, декантируют и высушивают органическую фазу. Кон центрируют досуха при пониженном давлении и температуре ниже , 5 остаток обрабатьшают 100 см петролейного эфира (т.кип, бО-вО С), отсасывают и высушивают 4,10 г целевого продукта i

Серия Д: диметоксифосфинилокси10 метиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-oкcииминoaцeтaмидo -цeф-3-eм-4-кapбoнoвoйкислоты, син-изомер,

В течение 10 мин при 50-55 0 перемешивают 3,8 г полученного в стадии В продукта в 19 см 67%-ной чуравьиной кислоты, концентрируют досуха при пониженном давлении и температуре ниже и остаток обрабатывают 30 см этилацетата и 20 см воды. Декантируют, экстрагируют этилацетатом, промьгоают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат и удаляют растворитель. Остаток обрабатьгоают 20 см эфира, отсасывают, и сушат, получая 0,91 г целевого продукта. Растирают его в этилацетате, отсасывают, высушивают смачивают метанолом, отсасывают, 0 споласкивают этилацетатом, затем эфиром, высушивают и получают 0,35 г очищенного продукта.

ЯМР-спектр (DMCO), м.д. (Чне наблюдалось): 6,67 (Hj тиазола) , 5 5,5 (Нт и СООСН2Р)} 5,16-5,23 (Н) 4,2 (CHj-OCH,); 3,23 (CHjOCHj)-, 3,63,8 (-Р ( ).

П р, и м е р 89. 2-(1,3-бис)-Ацетилоксипропиловый эфир З-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4 ил)-2 оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А: 2-(1,3-биc)-aцeтилoкcипpoпилoвый эфир 3-метоксиметил-7 С2 5 -(2-гpитилaминoтиaзoл-4-ил)-2-(1-мeтoкcи-1-мeтилэтoкcи)-иминoaцeт- амидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

3,63 г 3-метоксиметил-7- 2-(20 -тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метокси- 1 -метилэтокси-шшноацетамидо}-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, 1,55 г глицерин-193-диацетата5 30 кг 4-диметиламинопиридина растворяют в 36 см метиленхлорида. Охлаж,дают до 5-10с и добавляют 1,2 дициклогексилкарбодиимида. Доводят до комнатной температуры и выдержи59И

вают 30 мин при перемешивании, отфильтровывают, органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 4,5 г целевого продукта.

Стадия Б: 2-(1,3-биc)-aцeтилoкcипpoпил.-5 0 - и ii-оксид 3-метоксиметил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)-иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой килоты.

Используют 4,5 г полученного в . стадии А продукта и работают как в стадии Б примера 88.

Рекуперируют 4,3 г целевого продукта.

Стадия В: 2-(1,3-биc)-aцeтилoкcипpoпилoвый эфир 3-метоксиметил-7-t2-(2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-(1-метокси-1-метилзтокси)-иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер.

Исходя из 4,3 г полученного на предьщущей стадии продукта осуществляют восстановление сульфоксида как указано в стадии В примера 88. Получают 4,4 г целевого продукта.

Стадия Г: 2-(1,3-бис)-ацетилрксипропиловый эфир З-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо З-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Работают как в стадии Г примера 88, заменяя зтилацетат метиленхлоридом. Получают 2,65 г сырого продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя этилацетатом. После удаления растворителей при пониженном давлении остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром, отсасьтают и высушивают. Получают 0,97 г искомого продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,69 (HS тиазола)} 5,83 (Н) 5,2-5,25 (Hj); 4,22 (группы CHj сложного эфира и CHjOCHj); 3,21 (OCHj)i 2,02 (группа ОАс).

Пример 90. 1-Метил-1-метил-карбонилоксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-.2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

По примеру 88 на стадиях А, Б и В, исходя из 5,82 г 3-метоксиметил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (1-метил-1-метокси)-этоксииминоацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой

427960

кислоты и 12 г 1,1-хлор-1-метил)-этилацетата, рекуперируют 3 г сложного эфира (смесь и Aj затем после превращения в сульфоксил и восстанов5 ления трихлоридом фосфора получают 1,64 г сложного эфира Л Перемешивают в течение 20 ч 1,60 г этого сложного эфира в 48 см метанола и 3 см 1 н. соляной кисло10 ты. Концентрируют при пониженном давлении и температуре ниже 30°С, затем выливают в смесь ледяной воды с метиленхлоридом (1:1). Нейтрализуют насьш1енным водным раствором 15 бикарбоната натрия, декантируют,

экстрагируют метиленхлоридом, промывают органическую фазу раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают и концентрируют досуха. 20 Получают 1,1 г сырого продукта, который очищают с помощью диизопропилового эфира и получают 0,46 г целевого продукта.

ЯМР-спектр (CDCIj), м.д.: 7,02

25 (Hj тиазола)} 5,02-5,07 (Н), 5,89 (H,)i 4,28 (CHzOCH,); 3,32 (HjOCHg)-, 2,07 (-COOCHj)i 1,87-1,93 (-C(CHj)2). Используемый в примере 90 (1-хлор-1-метил)-этилацетат получается следующим образом.

В инертной атмосфере при вводят по каплям 76,8 см ацетона в 74,6 см ацетилхлорида. Добавляют несколько миллиграммов хлорида цинка:,,

5 перемешивают 2ч при и добавляют 1 см трифенилметиламина. Перегоняют последовательно 2 раза и получают 46 г целевого продукта. Т.кип. мм рт.ст.

0 Пример 91. 2-(2-Этилокси-, Iэтилокси)-этилового эфира 3-метипгиометил-7-С 2-(2-аминотиазал-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

5 Стадия А: 2-(2-этилоксиэтилокси)-этиловы эфир З-метилтиометил-7-С2-(2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-1-метил-1-метокси)-этилоксииминоaцeтaмидoJ-цeф-3-eм-4-кapбoнoвoйкислоты, син-изомер.

Действуют как указано в стадии А примера 1, исходя из 5 г З-метилтиометил 7- 2-(2-тритнламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метокси)-этокси5 иминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, 0,49 г карбоната калия, 15 см диметилформамида и 7,04 г -2-(2-этилокси-этилокси)-этилоидида. 61 Стадия Б: 2-(2-этилоксиэтилокси -этиловый эфир З-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиими ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как указано в стадии примера 2. После перемешивания в т чение 1 ч 45 мин при комнатной температуре вьщеляют после очистки 328 мг целевого продукта, Т.пл. Ц JJr 0,29 (метиленхлорид-метанол 9 Получение исходных продуктов. I.Используемый в примере 46 йодометилфенилацетат. Кипятят в течение 15 мин с обра ным холодильником в инертной атмос ре 5,6 г хлорметилфенилацетата и 4,5 г иодида натрия в 20 см ацето затем охлаждают до комнатной темпе ратуры суспензию, которую тотчас используют. II.Смешанный 1-йодэтил- и алли -карбонат, используемый в примере 47. Действуют как указано вьше, исх дя из 2,1 г смешанного 1-хлорэтили -агшил-карбоната и 1,92 г иодида натрия, нагревая в течение 30 мин. III.Смешанный 2-метоксиэтил- и 1-иодоэтил-карбонат, используемый в примерах 48 и 56. 1)Смешанный 2-метоксиэтил- и 1-клорэтшт-карбонат. Смешивают 7,15 г 1-хлорэтилхлор формиата и 3,95 см 2-метоксиэтано и добавляют в течение 15 мин 4,05 пиридина. Спустя пребьтание 1 ч пр комнатной температуре выпивают в 50 ,см 0,1 н. соляной кислоты, экстрагируя эфиром. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают целевой продукт. 2)Смешанный 2-метоксиэтил- и 1-йодоэтил-карбонат. Кипятят с обратным холодильнико в течение 15 мин 3,86 г карбоната, полученного в стадии 1 и 5,08 г иодида .натрия в 39 см ацетона. Уд ляют растворитель при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром и концент рируют досуха. Получают 4,73 г целевого продукта. IV.1- Йодрэтил-метокси-ацетат, используемый в примере 49. 1) 1-Хлорэтил-метоксиацетат. К 54,3 г метоксиацетилхлорида медленно; при перемешивании добавл 962 ют 3 см ацетальдегида, затем примерно 100 мг хлорида цинка. Охлаждают до , затем добавляют в течение 5 мин 25 см ацетальдегида, после чего оставляют перемешиваться в течение 1 ч при 15-20С. Перегоняют полученный продукт и получают фракцию, т.кип. при 15 мм рт.ст. 2) 1-Йодоэтилметоксиацетат. Кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником 12,2 г полученного как в стадии 1 продукта и 12 г иодида натрия в 100 см ацетона. Охлаждают до 20 С, отсасывают нерастворимую часть, споласкивают ацетоном и эфиром, вьтивают фильтрат в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают 10,8 г целевого продукта. V Смешанный 1-йодоэтил- и 2-метилтиенил-карбонат (R.S.), используемый в примере 50. Действуют как при приготовлении I, исходя иэ 3,3 г смешанного 1-хлорэтил- и 2-метилтиенш1-карбоната и 2,25 иодида натрия. VI. Смешанный 1-йодоэ1тш1- и метил-тиокарбонат (R.S.), используемый в примере 51. Действуют как при приготовлении I, исходя из 6,9 г хлорнГрованного производного и 6,75 г иодида натрия. VII. 1-ЙОДОЭТШ1- и (2-триметилсилилэтил)-карбонат (R.S.), используемый в примере 52. Действуют как при приготовлении I, исходя из 3,59 г хлорированного прокзводного и 2,4 иодида натрия. VIII. 1-Бромэтш1циклопропилкарбоксилат, используемый в примере 54. 1) Бромангидрид циклопропанкарбоновой кислоты. При в инертной атмосфере прикапьгоают 48,6 см циклопропанкарбоновой кислоты в 19 см бромида фосфора. Перемешивают 5 мин, затем оставляют температуру повышаться до комнатной и перемешивают 6 ч. Декантируют и перегоняют верхнюю фазу при пониженном давлении при 70+5С. Получают 70 г целевого продукта. Т.кип. при 20 мм рт.ст. 2) 1-Броэтилциклопропилкарбоксит лат. Охлаждают до 32 см полученного в стадии 1 продукта, добавляют

несколько мг хлорида цинка и прикапывают при пониженном давлении 19 см ацетальдегида. Перемешивают

30мин при комнатной температуре и перегоняют при пониженном давлении при 13015 С. Собирают фракцию, перегоняющуюся при 71-70 0 при 20 мм рт.ст.

IX.Смешанный 1-йодоэтил и метил-карбонат, используемый в примере 55

Его получают согласно известному способу.

X.Смешанный 1-йодоэтил- и (2-циано)-этил-карбонат (R.S.), .используемый в примере 57.

1)1-Хлорэтил- и (2-циано)-этил-карбонат (R.S.

В 300 см бензола вводят 14,34 см 3-оксипропионитрила, затем 30 см тетрагидрофурана. Прикапывают в течение 10 мин раствор 23,25 см хлорэтилхлорформиата в 50 см бензола, затем в течение 30 мин 30 см триэтиламина в виде раствора в 30 см бензола. Вьщерживают при перемешивании в течерие 1 ч при комнатной темнературе, затем реакционную смесь выливают на лед. Экстрагируют эфиром, промыва.ют водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают

31г хлорированного производного.

2)1-Йодэтил- и (2-цианоэтил)-карбонат (R.S.).

Действуют как при приготовлении II из 8 г производного, полученного в стадии 1.

XI.1-йодоэтил- и 2-(метоксиэтокси)-этил-карбонат используемый в примере 58.

В 18 г 2-(2-метоксиэтокси)-этилового спирта и 50 см тетрагидрофурана в течение 15 мин вводят 11 см 1-хлорэтилхлррформиата. Смесь охлаждают, в течение 15 мин добавляют 14 см триэтиламина, затем оставляют на 1 ч при комнатной температуре, отсасывают, удаляют растворитель из фильтрата при пониженном давлении. Хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя метиленхло РИДОМ, и получают 14,4 г хлорированного производного.

1,6 г предыдущего продукта смешивают с 16 см ацетона и 1,7 г иодида натрия, кипятят с обратным холодильНИКОМ в течение 30 мин, удаляют растворитель при пониженном давлении при , остаток обрабатывают д этиловым эфиром, отсасывают и удаляют растворитель из фильтрата при пониженном давлении.

XII.2-Трифторэтил- и 1-йодэтил-карбонат, испрльзуемьш в примере 59.

Действуют как при приготовле- . НИИ XI, используя 15 г трифторэтанола. Получают иодированное производное из 1,4 г хлорированного производного.

XIII.1-ЙОДОЭТШ1- и (1,3-бензодиоксол-6-ил)-метил-карбонат, используемьй в примере 60.

Действуют как при приготовлении XI, используя 23 г гиперонилового спирта. Полученное хлорированное производное очищают хроматографией на двуокиси кремния (элюируя смесь циклогексанметиленхлорид 6:4). Используют 9,05 г очищенного хлорированного производного для получения иодированного производного.

XIV.1-Бромэтил-фенил-карбоксилат, используемый в примере 61.

Действуют как в стадии 2 приготовления VIII, исходя из 60 см бензоилбромида и 28 см ацетальдегида. Собирают фракцию, перегоняющую ся при 82-85 С при 0,1 мм рт.ст.

XV.1-Йод-1-(2-оксиэтил)-тиокарбонилокси-этил (R.S.), используемый в примере 62.

1) 1-Хлор-1-C(2-oкcиэтил)-тиoкapбoнилoкcи -этил.

Действуют как при приготовлении XI, исходя из 17,25 см 1-хлорэтип- хлорформиата и 10,5 см 2-меркаптоэтанола. Очищают хлорированное производное хроматографией на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом, затем диэтиповым эфиром. олучают 17,19 г целевого продукта.

2) 1-ЙОД-1-С(2-оксиэтил)-тиокарбоипокси}-этил (R.S.).

Действуют как при приготовлеии II, .исходя из 4,5 г продукта, поученного на стадии 1, и 3,75 г одида натрия.

XVI.1-йодоэтил- и Н-пропил-каронат, используемый в примере 63.

Действуют как при приготовлеии XI используя 11 см н-пропанола.

XVII.Смешанный 1-йодоэтил-(этокикарбонил)-метил-карбонат, испольуемый в примере 64.

Действуют как при приготовлеии XI, используя 15 см этилглиголята. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния (элюируя метиленхлоридом с циклогексаном 1:1),

XVIII.1-ЙОДОЭТШ1- 2-(2-хлорэтил)-окси-этил-гкарбонат, используемый

в примере 65.

Действуют как при приготовлении XI, используя 19 г 2-(2-хлорэтокси)-этанола.

X-IX. 1-Вромэтил-хлорацетат (R.S.) используемый в примере 66.

1)Бромангидрид хлоруксусной кислоты.

Охлаждают до ,5 г хлоруксусной кислоты в 300 см толуола ив течение 15 мин добавляют 31 см бромида фосфора. Перемешивают 16 ч при 20°С, затем 40 ч при 50±5С. После охлаждения декантируют и перегоняют верхнюю фазу. Собирают 30,2 г целевого продукта. Т.кип. 2730с при 18 мм рт.ст.

2)1-Бромметил-хлорацетат (R.S.).

Действуют как в стадий 2 приготовления VIII, исходя из 25,2 г бромида полученного в стадии 1.

XX.1-Бромбутилацетат, используемый в примере 67.

Действуют как при приготовлении VIII стадии 2, исходя из 12,2 см ацетилбромида и 15 см бутироальдегида. Перед перегонкой добавляют осторожно 0,3 см триэтиламина. Перегоняют при пониженном давлении и получают 23,5 г .целевого продукта. Т.кип. 65°С при 13 мм рт.ст.

XXI.Смешанный 1-йодоэтил- и

6-0- 1,2,3,4-биc O-(1-мeтилэтшIидeн)-в6-D-гaпaктoпиpaнoзил 3 карбонат, используемый в примере 68.

Получают хлорированное производное, работая как при приготовлении XI, используя 31 г D-галактозодиацетамида.

Полученный после концентрирования остаток хроматографирувдт на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексана с метиленхдоридом 1:1. Получают 22,75 г очищенного продукта, 12,8 г которого используются для получения иодированного производного.

XXII.1-Йод-1-С(2-оксиэтокси)-карбонилокси -зтил (R.S,), используемый в примере 69.

Получают хлорированное производное, работая как при приготовлении XI, используя 28 см зтиленгликоля. Полученный сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом с 5 диэтилового эфира. Собирают 9,46 г очищенного продукта, 6,8 г которого используют для получения иодированного производного.

XXIII.1-Йодоэтил- и 2-ацетамидоэтил-карбонат, используемый в примере 70.

Получают хлорированное производное, действуя как при полу 1ении XI и используя 25 г 2-ацетамидоэтанола 22 см 1-хлорэтилхлорформиата и 28 см триэтиламина. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом с 20% диэтилового эфира. Получают 17,4 г очищенного продукта, 2,9 г которого используют для получения йодированного производного. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и полученный раствор используют таким, какой есть, дпя реакции.

XXIV.1.ЙОДОЭТИЛ- и 2-этоксиэтил-карбонат, используемый в примере 7 1 .

Получают хлорированное производное, действуя как при приготовлении XI, используя 15 см моноэтилового эфира этиленгликопя. Сьфой продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридом. Получают 14,15 г очищенного продукта, 6,9 г которого используют для получения иодированного производного.

XXV.1-Йодоэтил- и (2-метилтио)-зтил-карбонат (R.S.), используемый в примере 72.

Получают хлорированное производное, действуя согласно способу, приготовления XI, ликвидируя тетрагидрофуран и используя 12,9 г метилтиоэтанола и 15,5 см 1-хлорэтилхлорформиата. Полученный СЬФОЙ продукт перегоняют и получают 22,5 г хлорированного производного с

т.кип. 70-72 С пои 0.1 мм от.ст. Получают иодированного производное

как при приготовлении II из 17,88 г хлорированного производного.

XXVI.Этил-2-С(/1-йодэтокси/-карбонил)-тиоЗ-ацетат, используемые в примере 73.

Получают :хлорированное производное как при приготовлении XI, используя 15,5 г 1-хлорэтилхлорформиата и 12 г .этилтиогликолята. Сьфой продукт хроматографируют на двуокис кремния, элюируя метиленхлоридом с 110% диэтилового эфира. Получают 22,58 г очищенного продукта, 11,3 г которого смешивают с 7,5 г иодида натрия в 60 см ацетона, кипятят с обратным холодильником в течение 1ч, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают целевое иодированное производное. XXVII. 1-Бромэтил-2-метил-пропио нат (R.S.), используемый в примере 74. 1) 2-Метил-пропиоНИЛбромид. Работают как при приготовлении VIII, стадия 1, исходя из 88,1 2-метилпропионовой кислоты и 108,3 бромида фосфора. Получают 99,8 целе Т.кип. Л15-116 С при вого продукта 760 мм рт.ст. : 2) 1-Бромэтил-2-метил-пропионат (R.S.). Работают как при приготовлении VIII, тадия 2, исходя из 40 г полученного бромида и 11,67 г ацет.Получают 49,6 г целевого альдегида Т.кип. 49-51 С при продукта. 13 мм рт.ст. XXVIII.Смешанный (1-иодоэтил) и 2-(фенилметил)-4-фуранилметил -карбонат, используемый в примере 7 Работают как при приготовлении X iиспользуя 23 г бензилфурола. После хроматографии на двуокиси кремния (элюируя смесью циклогексана с метнпенхлорвдом 7:3) получают 24,5 г очищенного продукта, 10,3 г которого используется для получения йоди- рованного производного. XXIX.1-Йодоэтил- и (2-тиоцианато)-этил-карбонат (R.S.), используе мый в примере 76. Работают как при получении X, ис ходя из 7,2 г тиоцианатоэтанола и 7,75 см 1-хлорэтил-хлорформиата. Получают 12 г хлорированного произв ного, 9,4 г которого используют для получения йод-производного. XXX.1-Йодоэтил- и (1-метил)-эти -карбонат (R.S.) используемый д при мере 77. Работают как при приготовлении X исходя из 8,41 г изопропанола и 15,5 г 1-хлорэтил-хлорформиата. Получают 21 г хлорпроизводного, . 14,995 г которого исползуются для получения йодпроизводного. 968 XXXI.(1-Йодоэтокси)-карбонилокси-циклопентан (R.S.), используемый в примере 78. Смешивают 10,3 г (1-хлорэтокси)-карбонилоксиметилциклопентана и 7,5 г иодида натрия в 60 см ацетона и кипятят с обратным холодильни-. ком в течение 45 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают суспензию. XXXII.1-С(1-Йодоэтокси)-карбонипокси -н-бутан, используемый в примере 79. Работают как при приготовлеНИИ XII, используя 9,15 см н-бутанола. После хроматографирования на двуокиси кремния (элюируя метиленхлоридом с 5% эфира), получают 15,2 г хлорпроизводного, 9 г которого используются для получения йодпроизводного, как в получении XXXI. XXXIII.(Н-Метил-Ы-метокси)-карбамош1окси-1-йод-э ил, используемый в примере 80. 1)(Н-Метил-Н-метокси)-карбамоилокси-1-хлорэтил. Охлаждают до 0°С 60 г 1-хлорэтилхлорформиата и 120.см метиленхлорида и добавляют з течение 30 мин 51,18 г 0,Н-диметш1-гидроксиламина. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают, концентрируют досуха фильтрат остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают снова, и концентрируют досуха. Перегоняют при пониженном давлении сырой продукт и получают 58 г хлорпроизводного, т.кип. 68-69°С при 1 мм рт.ст. 2)(К-Мет1ял-Н-метокси)-карбамоилокси-1-йодэтил. Смешивают 21,24 г иодида натрия в 106 см ацетона и добавляют 23,73 г полученного в стадии 1 хлорпроизводного. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре и удаляют нерастворимую часть отфильтрованием. XXXIV.С2-Метилсульфоннл)-этили 1-йодоэтил-карбонат, используемый в примере 71. Работают как при приготовлении II, исходя из 20,76 г хлорпроизводяого и 13,5 г иодида натрия. Смешанный 1-хлорэтил- и (2-метилсульфон1ш)-этил-карбонат (R.S.) получается путем окисления с помощью метахлорнадбензойной кислоты в метиленхлори це, полученный при приготовлении

XXV смешанный 1-хлорэтил- и (2-метилтио)-этил-карбонат (R.S.). Исходя из 35 г исходного продукта и 75 г метахлорнадбензойной кислоты в 7.50 см метиленхлорида. После перемешивания в течение 1 ч получают 39 г целевого сырого продукта, затем 33,8 г чистого продукта. Т.Ш1. 45-50°С.

Фармакологические исследования.

Используют мьш1ей самцов (GDI Charles River) со средним весом 21-22 г

Заражение реализуют интраперито|неально с помощью 0,5 мл 22-часовой культуры штамма staphylococcus aureus IP 54 146 (среда антибиотика 3 при рН 7,0), разбавленной 1:6 физиологической водой.

Продукты вводятся в различных дозах в 0,5 МП дистиллированной воды перорально, путем инкубации, партиями по 10 животных, спустя 1 ч, 5 ч и,24 ч ,после заражающей инъекции.

Получают следукнцие результаты, выраженные в DP 50 (доза, обеспечивающая защиту 50% мышей), мг/кг Пример DP-50

5511,05

568,7 59 11,65

6112

6213

6414,35

6515,1 6713

7110,6

7215,1 7410,6 779,48 80 17,3

Готовят серию пробирок, в которые распределяют одинаковое количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку распределяют увеличивающиеся количества иззгчаемого продукта, а затем каждзпо пробирку засеивают микробным штаммом.

После инкубации 24 ч или 48 ч в термостате при 37°С торможение роста исследуется просвечиванием, что .позводяет определить минимальные тормозящие концентрации (МТК), вьфаженные в мкг/см .

Полученные результаты представлены в табл. 3-6 по примерам 1-4, в табл. 7-9 по примерам 6-8, в табл.1011 по примерам 17-18 и в табл. 12-13 по примерам 44-45.

В табл. 14-15 даны употребляемые штаммы.

- S

Н2

т J1 /соын-1-Y - oW,

с и

СН

N С07.Н

,

ОСНз

и цефуроксимом общей формулы

.

сошг

о- -с

-N

0

сад о

ОСИз

в табл. 16 и 17 приведены сравнительные испытания для известных и новых цефалоспориновых антибиотиков, выраженных в виде минимальных ингибирующих концентрагрй через 24 ч как на грамположительных (табл.16), так и на грамотрицательных (табл.17) штаммах.

Как видно из приведенных в табл. 16 и 17 данных, новые цефалоспориновые антибиотики обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными цефалоспориновыми антибиотиками.

1- ;(2-/Метокси90%-ная муравьиэтокси/-карбонилная кислота -окси -этил

1-(/2-Кетокси66%-ная муравьи-1-оксо/-этил)ная кислота -окси -этил

1- t( 2-Тие нилме тHCIокси)-карбонил-окси -этил

1 - (Метилтио) НС1

-карбонил-оксиJ-этил

1-2-(ТриметилсиHCIлил)-этилокси(карбонилокси)-этил

НС1

N-метилфталимид

54 1-(ЦиклопропилНС1карбонилокси)Т.пл.

Вьгчисленог,%: С 41,7; Н 4,4; N 12,2; S 16,7 CjoHjsOgN Sj ( 575,64) Найдёно,%: С 41,5, Н 4,3, N 11,9, S 16,4.

Вычислено,%: С 41,83; Н 4,25 N 12,83,- S 17,63 CigHzsOgNyS, (545,615) Найдено,%: С 42,0 Н 4,2; N 12,8-, S 17,3.

Т.пл. ПО-иОС (разложение) с/2 17,5±2 (с 0,5%, снег,)

Т.пл. 135-140 С (разложение) ) -16+1 (с 1%, СНС1з)

Т.пл. 125-130 С

eij -16,5±1 (с 1%, CHCjj)

Т.пл. 195-200°С. Вычислено,%: С 46,93; Н 3,42; N 14,27; S 16,34 CjjHjj (588,643) Найдено,%: С 46,8-, Н 3,4; N 14,1; .S 15,7.

Т.пл. 130-140 С (разложение) oij 8±1 (с 1%, CHClj)

1-(2-Метоксиэток- 90%-ная муравьи56си) -карбонил -окси ная кислота

-ЭТИЛ1-С(2-Циано-этилНС1

оксикарбонил)окси1-этил

1- СС(2-С(2-МетокНС1-си)-этокси этокси)карбонил J-OK-си1-этш1

(2-ТрифторНС1этокси)-карбонил -оксиЗ-этил

1- {t( 1,3-БензодиHCIоксол-6-ил)-метокси -карбонил-оксиЗ-этил

1-(Фенилкарбонил61

HCI окси)-этип

62 1- {(2-ОКСИЭТШ1- 66%-ная муравьитио)карбонил -окси - ная кислота -этил

Т.пл. 124С.

Вычислено,%: С 42,9; Н 4,5-, N- 12,5j S 11,5.

(559,58) Найдено,%: С 43,2; Н 4,5, N 12,5; S 11,5.

Т.гш. UO-UOC. . 27,5±1(с 0,8%, CHCPj )

Т.пл. (разложение). Вычислено,%: С 43,8 Н 4,8 N. 11,6; S 10,6. Cj. Nj-Sj (603,63). Найдено,%: С 43,7; Н 4,8) N 11,4; S 10,4.

Т.пл. (разложение ) Вычислено,%: С 39,1 Н 3,5; N 12,0; S 11,0; F 9 8.

. OjNjSjF (583,52). Наидено,%: С 39,8) Н3,6; .N 12,1; S 11,1;

F 9,1.

Т.пл. (разложение) Вычислено,%: С 47,2-, Н 4,0;

N 11.0; S 10,1. CjjH,jsO,,NjSj -(635,63) Найдено,%: С 48,0; Н 4,1) N 10,8; S 9,9.

.пл. UOC..

Вычислено,%: С 4.9,19; Н 4,12, N 12,47; S 11,41 CjjH NyOySi (561,59). Найдено,%: С 49,5 Н 4,3-, N 12,0-, S 10,5.

МР-спектр (ДМСО) с.д.: 6,62 (Hj. тиазола); 5,8 (Н), 4,11 (CHjO); 3,18 (OCHj); 1,481,53 (CHj-CH-).

1- {(/ЭтоксикарбоНСГнил/-метокси)-карбонил -окси j-этил

1- (2-/2-Хпорэтш1/НС1-окси-этил)-окси -карбонил J-окси- -этил

1-(Хлорметилкар66

НС1 бонил)-окси-этил

1-(МетилкарбонилHCIокси)-бутил

1-{1б-0-С1,2,3,4НС1-бис-0-(1-метил-этилиден )-ei-D-галактопиранозил -карбонш1 -окси1-этил

1- {./2-(Окси)-эт66%-ная муравьиоксиХ- карбонил ная кислота

-окси -этил

1-{С(2-/Ацетиламино)- НС1 -этокси )-Kap6oHmiJ-окси1-этил (продукт получен в виде хлоргидрата

1- (2-/ЭТОКСИ/-ЭТ-HCI

окон)-карбонил -окси -этил

Т.пл. . ЯМР-спектр (CDCIj М.Д.: 6,98 (Ну тиаэола)J 4,345,89 (Н,); 3,31 (QCHj)-, 4,65 (COjCHjСО); 1,59-1,64 ()

Т.пл. IIOC

Вычислено,%: С 41,5; Н 4,3, N 11,5-, S 10,6; С1 5,8.

(608,05). Найдено,%: С 41,5; Н 4,3) N 11,6; S 10,3; С1 5,8.

Т.пл. 120-130 С, ЯМР-спектр (СДСВз), М.Д.: 6,95 (N5 тиазол 4,1 (COjCHj), 5,94 (Н,), 3,32 (OCHj); 4,33 (CHjiO).

Т.пл. 120-130С (разложение), XD 2911 (с 1%, CHCtj).

Т.пл. UOC, ЯМР-спектр (CDC1,), 6,94 (HS тиазола), 3,54 () 5,88 (HT)-, 3,31 (OCHj), 4,32 (); 1,25-1,6 (СИ,-С и CHj-CH-)..

ЯМР-спектр (ДМСО)м.д.: 6,64 (HS тиазола), 4,07 (СН.-ОСН,),

vnj тиазола , ч,и/ ьп, -и

3,55 5,83 (И,), 3,2 (ОСНз), 3,

с ио /и 10 Лпоч ч о ее (CHjS и CHjOH)-, 1,48-1,54 (CHj-CH-).

Т.пл. IIOC (разложение), ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,95 (HS тиазола)I 4,16 (COjCHj), 4,23 (CHjOCHj)i 3,26 (OCHj); 1,48-1,58 (CHj-CH-).

Т.пл. .

Вычислено, С 44,0; Н 4,7

N 12,2; S 11,2. 2j QIC N5 Si (573,60). Найдено,%: С 44,0$ Н 4,7; N 12,2; S 11,0.

21- {С(2-Метилтио)НС1-этилоксикарбонил -окси -этил

1- СЭтоксикарбонил- 66%-ная муравьи73 (метилтио)-карбо-- ная кислота нил -оксиу-этил

1 { (1-Метил)этилHCtкарбонил -окси - ) -этил

1- ((2-Фенилметил)НС1-4-фуранил-меток-си)-карбонид -ок-си -этш1

1-{ (2-Тиоцианато)HCt-этш1окси -карбоНШ1 -ОКСИ-ЭТИЛ

1-{С(/1-Метил/HCl-этилокси)-карбонилокси -этил (RS) 1-tС(Циклопентил)

66%-ная муравьиметоксикарбонил ная кислота -окси -этил

1- {(Бутилокей)66%-ная муравьи-карбонил2-окси1ная кислота -этил

1-{(/-N-MeToKНС1-си/-метиламино)-карббнил -оксиЬ-этил

1- { (2-МетилсульНС1

фонш1)-этилокси-карбонил -окси -этил

66%-ная муравьи1,3-Дигидро-З-ок-со-изобензофуранная кислота

-1-ин

Т.пл. (разложение). ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,69 (Ну тиазола) 5,85 (Н,), 3,24 ()-, 1,52-1,58 (СНз-СН-)

Вычислено,%: С 41,78, Н 4,17;

N 11,6; S 15,94. ., (603,652) Найдено,%: С 42,0; Н 4,2;

N 11,6; S 16,0.

Т.пл. 130С, 8ijj 69t2C (с 1%, CHCl)

Т.пл. . ЯМР-спектр (CDClj), М.Д.: 7,02 (Hg тиазола); 7,22 (фенил); 7,27 и 6,05 (фурил); 6,94 (СНСНз); 6,88 (Н)} 3,9 (CHjS), 3,56 (СНгЗ); 3,31-3,32 (ОСНз); 1,54-1,61 (СНз-СН). Т.пл. 120-130С (разложение), ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,64 (HS тиазол); 5,83 (Н,), 6,83 (CHj-Qp-); 4,33 (СНгО); 3,18 (CHjO-); 1,48-1,54 (CHj-CH-).

Т.пл. 130-132С,

17,5+1 (с 1%, CHClj).

Вычислено, %:

С 47,33; Н 5,01; N 12,00; D 10,99. (583,643)

CjjH OjNsSj 47,3; Н 5,1;

Най№(ено,%: С 12,0; S 11,0.

N

Вычислено,%: С 45,23) Н 4,88; N 12,56; S 11,50. (557,605).

CaiHziOjNfSi Найдено,%: С 45,5; Н 5,0; Т2,3; S 11,3.

N

Т.пл. 150°С

Вычислено,%: С 41,80 Н 4,44;

N 15,43; S 11,77. (544,56) Найдено,%: С 42,0, Н 4,4) ..N 15,3; S 11,7.

Т.пл. около (разложение) o6j, 25+1,5° (с 1%, СНС1з)

о1т, 28+1,5« (с 1%, ДМСО)

79

j19427980

Таблица 3

Штамм

Streptococcus pyogenes А 561 Bacillus subtilis АТСС 6 633

Чувствительный Тетрациклину АТСС 9 637 Escherichia Coli

Резистентный Тетрациклину

Пен-чувствительный staphylococc aureus АТСС 6 538

Пен-резистент. staphylococcus a

UC 1 128

Staphylococcus aureus exp.n54 Streptococcus pyogenes A 561 Streptococcus faecalis 5 432 Streptococcus faecalis 99 F 74 Bacollus subtilis ATCC 6 633

Чувствительный Тетрациклину

АТСС 9 637 Escherichia Coli

Резнет.Тетрациклину АТСС 11 303 Eschericbia Coli

НТК, мкг/смЗ 24 ч Т 48 ч

0,3 0,5 10 20

20

20

Резист.Гентамицин Тобрамицину R 55 123 D Escherichia Coli

85

Штамм Klebsiella pneumonias Ехр.52 145

езист Гентамицин Klebsiella

pneumoniae 2 536

Proteus mirabilis (индол-) A 235

Salmonella typhimurium .

Штамм

Пен-чувствит. staphylococcus

aureus АТСС 6 538

Пен-резист. staphylococcus aureus

UC t 128

Staphylococcus aureus exp.n 54 14

Streptococcus pyogenes A 561

Streptococcus faecalis 5.432

Streptococcus faecalis 99 F 74

Bacillus subtills ATCC 6 633

Чувствйт. Тетрациклину ATCC 9637

Escherichia Coli .

Реэйст. Тетрациклину ATCC 11 303

Escherichia Coli

Escherichia Coli Exp.

Рёзист. Гентамйцнн Тобрамицину

R 55 123 D Escherichia Coli

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145

Рёзист, Гентамицину Klebsiella

pneumoniae 2 536

Proteus mirabilis Хиндоп-) A 235

Salmonella typhimurium 420

Рёзист. Гентамицину 2 532 Serratia

1194279

Т

Пен-чувств, staphylococcus aureus ATCT 6 538

Пен-резист. staphylococcus aureus UC t 128

Staphylococcus aureus exp.n 56 146 Streptococcus pyrogenes A 561 Streptococcus faecalis 5 432 Streptococcus faecalis 99 F 74

Чувствит. Тетрациклину 7624 Escherichia Coli

Резист. Тетрациклину АТСС 11 303

0,5

0,2

0,5 0,5

rO,02

20

89

ГОтамм

Streptococcus pyrogenes А 561

.

Streptococcus faecalis 5 432 Streptococcus faecalis 99 F 74

Чувствит. Тетрациклину 7624 Escherichia Coli

Резист. Тетрациклину ATCC 11 303

Штамм

Пен-чувствит. Staphylococcus aureus АТСТ 6 538

Пен-резист. Staphylococcus aureus UC 1 128

Staphylococcus aureus exp.n° 54 146 Streptococcus pyrogenes A 561

Чувствит. тетрациклину 7624 Escherichia Coli

Резистен. Тетрациклину ATCC 11 303 Eschierichia Coli

Escherichia Coli Exp.

90 Продолжение табл. 9

МТК, мкг/смЗ 24 ч I 48. ч

0,05 0,05 5 10 2 10

1

Таблица 10

МТК, мкг/см ..

24 ч 48 ч

0,5

0,5

.91 . 119427992

Штамм

Резист. Гентамицину, Тобрамицину

R 55 123 D Escherichia Coli

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145

Резист. Гентамицину Klebsiella

pneumoniae 2 536

Proteus mirabilis (индол-) A 235

Salmonella typhinurium 420

Штамм

Пен-чувствит. staphylococcus aureus

АТСТ 6 538

Пен-резист, staphylococcus aureus

UC 1 128

Staphylococcus aureus exp. n 54.146

Streptococcus pyrogenes A 561

Чувствит. Тетрациклину 7624

Escherichia Coli

Резист. Тетрациклину АТСС 11 303

Escherichia Coli

Escherichia Coli Exp.

Резист. Гентамицин, Тобрамицину

R 55 123 D Escherichia Coli

Klebsiella pneumoniae Exo. 52 145

Резист. Гентамицину Klebsiella

pneumoniae 2 536

Proteus mirabilis (индол-) A 235

Salmonella typhimurium 420

Продолжение атбл. 10

МТК, мкг/смЗ

I

24 ч 48 ч

Таблица 11 МТК, пcг/cм

Г

24 ч48 ч

93

Пен-чувств, staphylococcus aureus

АТСТ 6 538

Пен-резист. staphylococcus aureus

UC 1 128

Staphylococcus aureus exp.n 54 146 Streptococcus pyrogenes A 561

Чувствит. Тетрациклину 7624

Escherichia Coli

Реэйст. Тетрациклину АТСС 11 303

Пен-чувствит.- Staphylococcus aureus

АТСТ 6 5380,50,5

Пен-резист. Staphylococcus aureus

UC 1 1281

119427994

Таблица 12

5

10 0,2

Таблица 13

тамм А Staphylococcus aureus

АТСС 6 538 Пен-чувствит.

В Staphylococcus aureus UC 1 128 Пен-резисТент.

С Staphylococcus aureus exp-n 54 146

D Streptococcus pyogeneg A 561

E Bacillus subtilis AtCC 6 699

F Escherichia Coli Резист. Тетрациклину ATCC 11 303

Продолжение табл. 13

1194279

G Escherichia Coli Exp.

Н Escherichia Coli Резист.

I Klebsiella pneumoniae

J Klebsiella pneumoniae

К Proteus mirabilis (индол-)

L Proteus vulgaris A 232

M Salmonella typhimuriUm 420

98 Продолжение табл. 14 Гентамицин Тобрамицину R 55 123 D Exp. 52 145

2 536 Реэист. Гентамицину A 235

99

Staphylococcus aureus

1194279100

Таблица 16

101

&

i-i;r

Г

1194279102

Таблица 17