1
(21)4028112/04
(22)08.08.86
(31)8512218
(32)09.08.85
(33)FR
(46) 07,05.91. Вюл. № 17
(71) Руссель-Юклаф (FR)
(72) Жан Жорж Тётга, Ален Бонне (FR)
и Йожеф Асоди (HU)
(53)547.869.2.07-{088.8)
(56)Патент Франции № 2559486, кл. С 0) 0 513/04, опублик. 1985.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
,1-ДЕТИА-2-ТИАПЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ
или их. СОЛЕЙ, с ЙОДИСТОВОДОРОДНОЙ или
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ ОРГАНИЧЕС кой кислотой
(57)Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1-детиа-2-ти- ацефалоспорановой кислоты ф-лы
.
. С02А
где К, - R3-C(0)NH-f где RJ - (-ами- но 4-тиазолил)пропенилоксиамино, .(2-амино-4-тиазолил)-низший алкокси- имино, который может быть моно- или
дизаметен в алкоксигруппе атомом F или монозамещен карбоксигруппой, или (З-амино-1,,А-триадиазол-3-ил) низший алкоксиимино; R2 - триметил- аммоний или гетероциклический радикал, несущий четвертичный аммоний, такой как 1,4-азаазонийРициклооктан, пикло- гексилпиридиний, изохинолиний, тиено- пиридиний, тиазолопиридиний, который может быть заметен низшим алкилом, аминогруппой или трисЬторметилом, замещенный низшим алкилом имидазопи- ридиний, эаме1,енный фенилом о ксазоло- пиридиний или 2-(5-нитро- Н-имида- зол-1-ил(этил -пирролидиний, А - Н или - группировка С0, или их солей с йодистоводо родной или фармацевтически приемлемой органической кислотой, обладающих антибактериальной активностью. Цель - получение более активных соединение. Получение ведут реакцией соответствующего эфира (,)-карбоксамидо -8-оксо-3-гид- роксиме.тил-4-тиа-1 -азабицикло (4,2,0) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты, где RJ имеет указанные для Rv, значения, но аминогруппы защищены взаимодействием с. тозилхлоридом в Хлористом метилене, а затем с трифенилфосфином. Полученное соединение обрабатывают 2 0i1-диметилзтилдиметилсилилок- си)-ацетальдегидом, реакционным производным соответствующего значения К2 аминосоединения. Гидролизом удаляют защитные группы. 3 табл.
$
IE
каптометил-3-/2-/2-тритиламинотиазол- 4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/-2-ок- со-1-азетидина, цис,син-рацемическо- , го диметилформамида. После 10 мин контакта прибавляют 458 мг карбоната лития и перемешивают 2 ч 50 мин. Реакционную смесь выливают в 100 см воды и 60 см этилового зефира уксусИзобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно новых производных 1-детиа-2-тиаце- фалоспорановой кислоты или их солей с йодистоводородной или фармацевтически приемлемой органической кислотой, обладающих антибактериальной
активностью, указанное свойство пред- JQ ной кислоты. Экстрагируют этиловым полагает возможность применения этих - эфиром уксусной кислоты, органичес- соединений в медицине.кий слой промывают водой, сушат и
Цель изобретения - получение но- концентрируют досуха под уменьшенным вых производных 1-детиа-2-тиацефало- давлением. Остаток обрабатывают эфи- спорановой кислоты,, обладающих повы- jj шенной антибактериальной активностью в отношении грам-положительных бактерий.
Пример 1. 7 /2-/2-Аминотиа- зол-4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/-85,56;
20
61,1; Н 5,7;
ром и получают 3,058 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 61,35; Н К 9,41; S 8,62.
CeeH4i 4Vz. Найдено, %: С
оксо-4-тиа-3-метоксиметил-1-аэабицик- ,2,оДокт-2-ен-2-карбоновая кислота, син,цис-рацемическая.
Стадия А: метоксиацетальдегид.
Нагревают с обратным холодильником при кипении 100 см диметилаце- таля метоксиацетальдегида, 100 см
«
воды и 3,2 см концентрированной соляной кислоты, а затем производят несколько фракционных перегонок и получают 8,7 г целевого продукта.
Стадия F: 1,1-диметилэтиловый эфир 2-хлор-З-метоксиметилоксиранкар- боновой кислоты.
Смесь, образованную из 2,106 г метоксиацетальдегида, 3,8 см третбутилового эфира дихлоруксусной кислоты и 25 см3 тетрагидрофурана охлаждают до -20 С. В течение 15 мин вво40
45
дят 29 см третбутилата калия в тет- рагидрофуране (0,9 М/л) и оставляют в контакте 1 ч и 20 мин. Прибавляют 25 см эфира и 25 см3 воды и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой, насыщенный хлористым натрием, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Полученный осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют хлористым метиленом и получают 1,44 г целевого продукта.
Стадия В: 1,1-диметилэтиловый эфир 7-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/-2- метоксииминоацетамидо/-8-оксо- -гидр- окси-3- метоксиметил-4-тиа-1-азабицик- ло 4,2,0 октан-2-карбоновой кислоты. 5
Смешивают 1,38 г 1,1-диметилэтило- вого эфира 2-хлор-З-метоксиметилоксн- ранкарбоновой кислоты, 2,736 г 4-мер50
каптометил-3-/2-/2-тритиламинотиазол 4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/-2-ок- со-1-азетидина, цис,син-рацемическо- го диметилформамида. После 10 мин контакта прибавляют 458 мг карбоната лития и перемешивают 2 ч 50 мин. Реакционную смесь выливают в 100 см воды и 60 см этилового зефира уксусной кислоты. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органичес- кий слой промывают водой, сушат и
концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток обрабатывают эфи- j
5,56;
0
61,1; Н 5,7;
5
0
5
0
5
0
ром и получают 3,058 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 61,35; Н К 9,41; S 8,62.
CeeH4i 4Vz. Найдено, %: С
N 8,4; R 8,4.
Кол.м. 743.91.
Стадия Г: 1,1-диметллэтиловый эфир 1-12-/2-тритиламинотиазол-4-ил/- 2-метоксииминоацетамидо/-8-оксо-3- мртоксиметил-4-тиа-1-аэабицикло 4, 2,0 }окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
4,44 г тетрайодида дигЬосфора вводят в суспензию в 35 смэ пиридина, перемешивают 5 мин и за один раз прибавляют 3,058 г 1,1-диметилэтило- вого эфира 7-/2-/2-тритиламинотиазол- 4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/-8-ок- со-2-гидрокси-3-метоксиметил-4-тиа-1- азабицикло 4,2, OjoKTaH-2-карбоновой кислоты и перемешивают 2 ч 40 мин. Отгоняют пиридин, остаток забирают в 50 см этилового эфира уксусной кислоты, фильтруют, прибавляют 50 см 1 н. соляной кислоты, сильно перемешивают и декантируют органический слой, промывают водой, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния смесью хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты (85: 15), Интересующие фракции концентрируют досуха, перекристалли- зовывают из метанола и получают 703 мг целевого продукта.
Вычислено, %: С 62,88; Н 5,41; N 9,65; R 8,83.
38H59°6NS 2
Найдено, %: С 62,7; Н 5,4; N 9,6; S 8,8.
Мол.м. 725,84.
Стадия Л: 7-/2-/2-аминотиазол-4- ил/-2-метоксииминоацетамидо/-8-ок- со-4-тиа-З-мртоксиметил-1-азабицик516482526
,2,(Г|окт-.-ен-2-карбоновая кис- дают до -7Ъ°С и вводят в течение лота син,цис-рацемическая.12 мик, выдерживая температуру при246 мг I,1-диметилэтилового эфи- -65аС, раствор, содержащий 8 см ди- ра 7-/2-/2-тритиламинотиаэол-4-ил/-2- , метилсульфоксида и 26 см дихлорме- метоксииминоацетамидо-8-оксо-З-мет- оксиметил-4-тиа-1-азабицикло Г4,2,OJ окт-2-ен-2-карбоновой кислоты растворяют в 1 см трифторуксусной кислоты и оставляют в контакте 50 мин при JQ комнатной температуре. Прибавляют . 12 см изопропилового эфира, отфильтровывают образовавшийся осадок и получают 176 мг сырого трифторацетата, который растворяют в этаноле. 15 8 мин при -65°С 35 см3 триэтиламн- Прибавляют 2 капли пиридина, дают вы- на. При 13 С нейтрализуют 1 н. соля- кристаллизовываться в течении 1 ч ной кислотой, чтобы получить рН 4.
Декантируют, заново экстрагируют 50 см дихлорметана, сушат органи- 20 ческий слой и перегоняют под уменьшенным давлением. Сырой продукт хро- матографируют на двуокиси кремния, элюируя дихлорметаном. Выделяют 7,95 г целевого продукта.
Стадия В: 1,I-диметилэтиловый эфир 2-хлор-3-/третбутилдиметилсилил- оксиметил/оксиранкарбоновой кислоты.
тана. Затем после контакта в течение 10 мин при этой температуре вводят в течение 12 мин при -65°С раствор, который содержит 8,8f г полученного на стадии А 2-//1,1-диметил- . этил/днметилсилипокси/этанола, 50см дихлорметана и 8,86 см пиридина, После 15-минутного контакта при этой температуре прибавляют в течение
и получают 88 мг целевого продукта
Вычислено, %: С 42,15; Н 4,01; N 16,38; S 15,00.
CfSH,7f
Н 4,0;
Найдено, %: С 42,2; N 16,2; S 15,0.
Мол.м. 427,46.
Пример 2. 7/2-/2-Аминотиа- 25 эол-4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/-8- оксо-3-//1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил/тиометил/-4-тиа-1 -азабицикло 4,2, 0|окт- 2-ен-2-карбоновая кислота, син.цис- рацемическая.
Стадия А: 2-//1,1-диметилэтил/ди- метилеилилокси/этанол.
При 20 С смешивают в атмосфере азота: 18 г хлорида третбутилметил- силина, 150 см3 дихлорметана, 17,5см диметилформамида, 33,6 см3 этилен- гликоля. После полного растворения прибавляют в течение 5 мин 20,1 см трнэтиламина, а затем прибавляют 1,8 г 4-диметиламинопиридина. После 2 ч 45 мин перемешивания выпивают раствор в 120 см воды и нейтрализуют при ПОМОРШ 1 н. соляной кислоты (около 40 см ), чтобы получить рН 3. Декантируют, экстрагируют водный слой при помощи 20 см пентана, а затем промывают органический слой 60 см воды, которую заново экстрагируют при помощи 20 см пеитана. Органический слой сушат и перегоняют под уменьшенным давлением. После ректификации выделяют 13,9 г целевого продукта4 Т.кип, 82-86°С (при 16 мм рт.ст.).
Стадия К: 2-//1t1-диметилэтил/дн- метилсилилокси/ацетальдегид.
При перемешивании в атмосфере азо35
40
Действуют как и в стадии Б примера 1, но вводя при -20°С одновремен- 30 но растворы третбутилата калия и
7,95 г полученного в стадии к альдегида в раствор I,1-диметилэтилового эфира дихлоруксусной кислоты после хроматографии на двуокиси кремния (элюентггексан-дихлорметан 6:4), получают 9,4 г целевого продукта.
Стадия Г: 1,1-диметилэтиловыи эфир 7-/.-/2-тритиламинотиазол-4-ил/ 2-метоксииминоацетамидо/8-оксог2-гид- рокси-3//1,1-диметилэтил/диметилси- лилоксиметил/-4-тиа-I-азабицикло ,2, (Поктан-2-карбоновой кислоты.
Действуют как в стадии В примера 1, с временем реакции 16 ч. После «с хроматографии на двуокиси кремния и элюации смесью дихлорметан - этиловый эфир уксусной кислоты (75-25) из 8,31 г 4-меркаптометил-3-/2-/2-три- тнламинотиазол-4-ил/-2-метоксиимино- 50 ацетамндо/-2-оксо-1-азедин цис, син- рацемический и из полученного продукта получают 9,09 г цикциэованного продукта.
Стадия Д: J,I-диметилэтиловыи
ее эфир 7-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/2-метоксииминоацетамидо/-8-оксо-3//1,1-диметилэтил/днметилсилилокси.1- ..„,- .. „...„„,w±- -„ . . 9 г,- ...
та растворяют 4,71 см3 хлорида окса- метил/-4-тна-1-азабицикло 4|2, лила в 120 см3 дихлорметана. Охлаж- 2-ен-2-кар«оновой кислоты.
-65аС, раствор, содержащий 8 см ди- метилсульфоксида и 26 см дихлорме-
8 мин при -65°С 35 см3 триэтиламн- на. При 13 С нейтрализуют 1 н. соля- ной кислотой, чтобы получить рН 4.
тана. Затем после контакта в течение 10 мин при этой температуре вводят в течение 12 мин при -65°С раствор, который содержит 8,8f г полученного на стадии А 2-//1,1-диметил- этил/днметилсилипокси/этанола, 50см дихлорметана и 8,86 см пиридина, После 15-минутного контакта при этой температуре прибавляют в течение
5
0
Действуют как и в стадии Б примера 1, но вводя при -20°С одновремен- но растворы третбутилата калия и
7,95 г полученного в стадии к альдегида в раствор I,1-диметилэтилового эфира дихлоруксусной кислоты после хроматографии на двуокиси кремния (элюентггексан-дихлорметан 6:4), получают 9,4 г целевого продукта.
Стадия Г: 1,1-диметилэтиловыи эфир 7-/.-/2-тритиламинотиазол-4-ил/ 2-метоксииминоацетамидо/8-оксог2-гид- рокси-3//1,1-диметилэтил/диметилси- лилоксиметил/-4-тиа-I-азабицикло ,2, (Поктан-2-карбоновой кислоты.
Действуют как в стадии В примера 1, с временем реакции 16 ч. После с хроматографии на двуокиси кремния и элюации смесью дихлорметан - этиловый эфир уксусной кислоты (75-25) из 8,31 г 4-меркаптометил-3-/2-/2-три- тнламинотиазол-4-ил/-2-метоксиимино- 0 ацетамндо/-2-оксо-1-азедин цис, син- рацемический и из полученного продукта получают 9,09 г цикциэованного продукта.
Стадия Д: J,I-диметилэтиловыи
е эфир 7-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/2-метоксииминоацетамидо/-8-оксо-3//1,1-диметилэтил/днметилсилилокси. . 9 г,- ...
метил/-4-тна-1-азабицикло 4|2, 2-ен-2-кар«оновой кислоты.
Действуют как и в примере 1, стадия Г. Контакт уменьшают до 55 мин. Реакционную смесь выпивают в воду, которая подкислена 2 и. соляной кис- лотой до рН I,4 и экстрагируют эти- ловый эфиром уксусной кислоты. Исходя из 9,09 г полученного продукта после хроматографии получают 4 г целевого продукта,
УФ-сяектр в этаноле :.
перегиб 233 ммк, Е ,-364
перегиб 265 ммк,
макс. 302 ммк, ,
Стадия ЕJ 1,1-диметилэтиловый эфи 7-/2-/2-тритиламниотиазол-4-ил/-2- метоксиимииоацетамидо/-8-оксо-3-гид- роксиметил-4-тиа-1 азабицикло 4,2, окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
2,595 г силилированного продукта, полученного на стадии Д, вводят в суспензию в 30 см ацетона и 4,7 см 1 н. соляной кислоты. Постепенно раствор становится прозрачным и после 3 н перемешивания прибавляют 7,7 см насыщенного водного раствора бикарбоната и отгоняют ацетон под уменьшенным давлением. Прибавляют 20 см3 дихлорметана, перемешивают, заново экстрагируют, сушат органи- ческнй слой и перегоняют под уменьшенным давлением. Остаточную смолу растворяют в 5,5 см этилового эфира уксусной кислоты, к которому прибавляют 43 см эфира. После 3 ч и 15/ мин перемешивания отфильтровывают образованные кристаллы,.прополаскивают и сушат. Таким образом выделяют 2,232 г целевого продукта.
1
Стадия Ж: 1,1-диметилэтиловый
эфир 7-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/- 2-метоксииминоацетамидо/-8-охсо-3- хлорметил-4-тиа-1-азабицикло А,2,OJ окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.t
623 мг полученного на стадии Е . спирта растворяют в 8 см дихлорме- тана с 834 мг тозилхлорида и в течение 20 мин вводят раствор, состоящий из 4-диметиламинопиридина и 5 см дихлорметана. После перемети- вания в течение 1 ч прибавляют 2,2 см 1 н. соляной кислоты, перемешивают, декантируют, сушат органический слой После перегонки под уменьшенным дав- лением остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя со смесью дихлорметан - этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Целевой продукт
кристаллизуют в эфире, получают 245 мг.
УФ-спектр в этаноле:
перегиб 224 ммк, Ъ 441 , Ј 38200
перегиб 265 ммк,
перегиб 271 ммк,
макс. 306 ммк, , Ј 19200
Стадия 3: 1,1-диметилэтиловый эфир 7-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/-2- метоксииминоацетамидо/-8-оксо-3-//1 - метил-1Н-тетразол 5-ил/тиометил/ 8- оксо-4-тиа-1 -азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-2-карбоновой кислоты,
301 мг полученного на стадии Ж продукта, 114 мг натриевой соли 1-ме- тил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола раст норяют в 3 см диметилформамида. По истечении 1 ч 40 мин перемешивания, выпивают раствор в воду (30 см ) и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой сушат и перегоняют под разряженным давлением. Полученную смолу растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты (2 см ) и прибавляют эфир до предела растворимости. После 45 мин отфильтровывают полученные кристаллы, прополаскивают эфиром, сушат и получают в два приема 283 мг целевого производного.
Стадия К: 7-/2-/2-аминотиазол-4- ил/-2-метоксииминоацетамидо/-8-ок- со-3//1-метил-1Н-тетразол-5-нп/тио- метил/-4-тиа-1-азабицикло Ј4,2, OJ окт- 2-ен-.-карбоновая кислота.
Действуют как и в примере I, стадия Д, но сырой продукт растворяют в воде, содержаще бикарбонат, и подкисляют до рН 4, а затем после перегонки большей части воды отфильтровывают. Исходя из 371 мг полученного в стадии 3 продукта, выделяют 61 мг целевого продукта.
У -спектр
1)в этаноле: (
макс. 302 мкм, Е,295,Ј 15100
2)в EtOH/HCl 0,1 н.: перегиб 273 ммк, ,
макс. 285 ммк, Е 31 8, Ј 16300 перегиб 292 ммк, Е ,312, Ј 16000 перегиб 309 ммк, ,Ј 12500 Соответствующие оптически активные продукты и в частности 1,1-диме-- тилэтиловый эфир 7-/2-/2-тритиламино- тиазол-4-ил/-2-метоксииминоацет амидо/- 8-оксо-3-гидроксиметил-4-тиа-1-аэаби- цикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоновой . кислоты, син 6S, 7S, получают как в примере 1, исходя из 4-маркаптометил-3-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/--2-метоксииминоацетамидо/-2-оксо-1- азедина цис, син 3S, 4S, по известному способу,,
Полученный продукт обладает следующими Физико-химическими свойствами.
Т.пл. 180°С.
10
УФ-спектр
1)в этаноле: , перегиб 222 ммк, F, 44Л перегиб 237 ммк,
макс. 302 ммк, F.J 223; 6 15900
2)в этаноле и КС. 0,1 н.: 15 перегиб 221 ммк, Е| 464
перегиб 263 ммк, Е)2РД
перегиб 285 ммк, F; 294
макс. 293 ммк, EJ 3 Јо, Ј 22000
перегиб 300 ммк, FJ 29920
перегиб 310 ммк,
Пример 3. Хлорид /7-//2-три- енилметиламинотизэол-4-ил/-2-/7./мет- ок.сиимино/ацетил/амино/2-//1,1-диме- тилэтил/оксикарбонил-8-оксо-4-тиа- 25 1-аэабициклоГ4,2,0 |окт-ен-3-ил/метил/ трифенилфосфония 6S, 7S.
2,182 г полученного как и в стадии 3 примера 2, 7-/2-/2-тритиламинотиа- зол-4-ил/-2-метоксииминоацетамидо/- 30 8-оксо-3-хлорметил-4-тиа-1-азабицик- оL4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилата 1,1-димртилэтила 6S, 7R и 1,679 г трифенилфоссЬина, растворяют в 24 см тетрагидроЛурана, прибавляют 1,1 г 5 двуокиси кремния, перегоняют тетра- гидрофуран под уменьшенным давлением в течении 2ч, охлаждают, перемешивают 26 ч при 20°С, хроматогра и- руют на двуокиси кремния (элюентгди- 40 хлорметан - метанол 9:1) и получают 1,89 г целевого продукта.
П. р и м е р 4. Трифторметансуль- фонат 7-/3/7-//2-амино-4-тиазолил/ метоксиимино/ацетил/амино/-2-карбок- 45 си-8-оксо-4-тиа- -азабицикло 4,2, окт-2-ен-3-ил/-пропен-2/Е/-ил/-тиено /2,3-б/пиридиния 6S, 7S син.
Стадия А: /1,1-диметил/этиловый эфир 7-//2-/7-трифенилметиламинотиа- 50 зол-4-ил/2/,/метоксиимино/ацетил/ами- НО-3-/3-//1,i-диметилэтил/диметил- силилокси/пропен-)-ил/-8-оксо-4-тиа- 1 -азабицикло Гб, 2, о |окт-2-ен-2-карбо- новой кислоты 6S, 7S.«
Смешивают 1,89 г хлоргидрата /1,1 -диметил/этилового эфира 7-//.- /2-трифенилметиламинотиазол-4-ил/2/./ метоксииминоацетил/-амино/-3-метил-
5
0
5
0 5 0
5
трифенилфосфоний-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло Ј4,2, Oj окт -2-ен-2-карбоновой кислоты, 30 см дихлорметана, 0,68 см .-/1,1 -диметилэтилдиметилсилилокси/ ацетальдегида, 0,53 см трнэтиламина, перемешивают при в течение 14 ч хроматографируют раствор на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметан этиловый эфир уксусной кислоты (9:1) и выделяют 1,305 г целевого продукта, содержащего смесь изомеровЕ (2/3) nZ (1/3).
ЯУР-спектр (CDC13),Ј (ч./млн): 0,90-0,92 SiRu; 1,50-1,53 2,95-3,11 CH2R; 4,05 ОСН3: 4,31-4,37 CHtO; 5,4 до 5,5 Н7; 5,75 - 5,87 и 6,11-6,24 7 (1-3); 6,17-6,34 и 6,97- 7,16 Е (2-3); 6,50-6,56 Н5 тиазола, син; 7,34 05.
Стадия К: /1,1-диметил/этиловый эфир 7-//2-/2-трифенилметиламинотиа- зол-4-ил/2/7/метоксиимино/ацетил/ами- но/3-//3-гидроксипропен-1/Е/-ил/-8- оксо-4-тиа-1-азабицикло р,2, 2-ен-2-карбоновой кислоты и /1,1-диметил /этиловый эфир 7-//2-/2-трифенил- мeтилaминoтиaзoл-4-ил/2/Z/мeтoкcи- иминоацетил/амино/3-/3-гидроксипро- пен-J /Х./ил/-8-оксо-4-тиа-1 -азабицикло 4,2,(Г{окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
Растворяют 1,305 г продукта, полученного в стадии А примера 4, в 15 см ацетона, прибавляют 2 см3 водного I н. раствора соляной кислоты, перемешивают 2 ч и 30 мин, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют воду, содержащую бикарбонат, экстрагируют дихлорметаном, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметан - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1) и выделяют 536 мг изомера Е и 369 мг изомера 7. целевого продукта.
Контроль изомерии (Е).
ИК-спектр (хлороформ): 3607 ОН; 3405 см амид NH; 1684 515 амид 11; 1772 /3 -лак- там 595 ; 154А см- ; 1527 ароматическое соединение, тиазол, сопряженная система: 1700см третбутиловый сложный эфир; 1370 см СН,; 1154 С-О-С; 2820 ОМе; 1049 ,
УФ-спектр в этаноле:
макс. 231 ммк, , 6 32200
перегиб 258 ммк,
перегиб 264 ммк, Р,| 264
перегиб 270 ммк, F,J 240
макс, 320 ммк, 18100
ЯМР-спектр (CDClj), (ч./млн): 1,51 тВи; 3,05 СН,Р; 4,02 4,28 СН.ОК; 5,48 Hf; 6,24-6,41 и 6,97- 7,13-этиленовые Н,
Гц; 7,29 Ojj 6,53 tif тиа- эол син.
Контроль изомера .. |
ИК-спектр (хлороформ)s 3605 см ОН{ 3405 амид NH; 1685 1505 см амид 11: 1773 |3-лак- там 1704 см третбутиловый .сложный эфир; 1368 Me: 1154 см С-6-С{ 1585 , 1573 см 1; 1527см 1 1493 см , трития, ароматические соединения, тиаэол, сопряженная система} 2820 C N-OMe; 1050 смм ОН-Ш.
УФ-спектр в этаноле:
перегиб 230 ммк, Е,
перегиб 260 ммк,
перегиб 265 ммк, Е,
перегиб 271 ммк,
макс. 308 ммк, Е| 194, 6 14300
ЯМР-сяектр (CDC1j),Q ч./млн): |1,49 rjki; 3,06 S-CH2j 4,04 OMej 4,27 CHtOHj 5,48 H7$ 5,85-5,98 и 6,21- 6,34 этиленовые Гц, 6,56 Н тиазола, син; 7,29 0,.
Стадия В: Трифторметансульфонат 7-/3-/7-//2-/2-трифенилметиламино- тиаэол-4-ил/2/2/метоксиимино/аце- тил/амино/2-//1,1-диметилэтил/-ок- сн/карбонил/-8-оксо-4-тиа-1-азаби- цикло 4,2,0 окт-2-ен-3-ил/-пропен- 2/Е/-ил/тиено/2,3-б/пиридиния, 6S, 7R.
22Я мг полученного в стадии Б примера 1 изомера Е растворяют в 4,8 см дихлорметана, прибавляют 3 см раствора, содержащего 536 мг тиенопиридина на 10 см хлористого метилена, охлаждают до -70°С, по
10
водой, экстрагируют этиловым эфир уксусной кислоты, концентрируют д ха перегонкой под уменьшенным дав нием, остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлорметан-метанол (92:8) и выделя 236 мг целевого соединения (изоме
Стадия трифторметансульфо- нат 7-/3-/7-///2-трифенилметилами тиазол-4-ил/2/г/метоксиимино/ацет амино/2-//1,1-диметилэтил/окси/-к бонил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,(Оокт-2-ен-3-ил/пропен-2/г/15 тиенор,3-б пиридиния, 6S, 7S.
145 мг изомера Z, полученного стадии В примера 4, растворяют в 5 дихлорметана, прибавляют 120 мкл ноЈ.,3-6jпиридина, охлаждают до -70°С, по каплям прибавляют 1,76 раствора трифторметансуль(Ьонового ангидрида в хлористом метилене, с держащем 0,42 см ангидрида на 10 хлористого метилена, медленно дов дят до 20°С, хроматографируют рас вор на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (92:8) выделяют 157 мг целевого соединен
Стадия Г: трифторметансульфона 7-/3-/7-//2-амико-4-тиазолил//мет сиимино/ацетил/амино/-2-карбоксиоксо-4-тиа-1 -азабицикло Ј4,2, eH-3-nn/nponeH-2/E/-nn/THeHoЈ2,3пиридиния 6S, 7S син.
Смешивают 221 мг изомера (Е), п лученного в стадии В примера 4, 2,5 см3 33%-ного водного раствора муравьиной кислоты, нагревают 55 м
40 при 65 С, охлаждают, разбавляют во дои, отфильтровывают, промывают эф ром, водный слой концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют воду, отсас
45 вают, сушат и получают 93 мг целев продукта.-
20
25
30
-(
ИК-спектр / вазелиновое масло :
- 4
каплям прибавляют 2,7 см раствора JQ 1760 см й лактам || ; 1660 см
трифторметансульфонового ангидри-О
да, содержащего 0,42 смэ на 10 см3
хлористого метилена, медленно доводят 20°С, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют этиловый эфир уксусной кислоты, промывают водой, содержащей 0,7 см водного раствора 1 н, соляной кислоты, декантируют, промывают
55
1550 и 1535 см ароматическое сое нение + амид 11 + тиазол + сопряже ная система; 1030 см CF3S03.
УФ-спектр в этаноле:
макс. 238 ммк, F,625,
макс. 307 ммк, , Ј 1770
перегиб 318 ммк, перегиб 338 ммк,
водой, экстрагируют этиловым эфиром } уксусной кислоты, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давпе- нием, остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью ди- хлорметан-метанол (92:8) и выделяют 236 мг целевого соединения (изомерЕ).
Стадия трифторметансульфо- нат 7-/3-/7-///2-трифенилметиламино- тиазол-4-ил/2/г/метоксиимино/ацетил/ амино/2-//1,1-диметилэтил/окси/-кар- бонил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,(Оокт-2-ен-3-ил/пропен-2/г/ил/ тиенор,3-б пиридиния, 6S, 7S.
145 мг изомера Z, полученного в - стадии В примера 4, растворяют в 5 см дихлорметана, прибавляют 120 мкл тие- ноЈ.,3-6jпиридина, охлаждают до , -70°С, по каплям прибавляют 1,76 см раствора трифторметансуль(Ьонового ангидрида в хлористом метилене, содержащем 0,42 см ангидрида на 10см хлористого метилена, медленно доводят до 20°С, хроматографируют раствор на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (92:8) и выделяют 157 мг целевого соединения.
Стадия Г: трифторметансульфонат 7-/3-/7-//2-амико-4-тиазолил//меток- сиимино/ацетил/амино/-2-карбокси8- оксо-4-тиа-1 -азабицикло Ј4,2,0 }окт-2- eH-3-nn/nponeH-2/E/-nn/THeHoЈ2,36j
пиридиния 6S, 7S син.
Смешивают 221 мг изомера (Е), полученного в стадии В примера 4, 2,5 см3 33%-ного водного раствора муравьиной кислоты, нагревают 55 мин
0 при 65 С, охлаждают, разбавляют вот дои, отфильтровывают, промывают эфиром, водный слой концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют воду, отсасы5 вают, сушат и получают 93 мг целевого продукта.-
0
5
0
-(
5
1550 и 1535 см ароматическое соединение + амид 11 + тиазол + сопряженная система; 1030 см CF3S03.
УФ-спектр в этаноле:
макс. 238 ммк, F,625,Ј 44200
макс. 307 ммк, , Ј 17700
перегиб 318 ммк, перегиб 338 ммк,
Изомер Z гидролизом муравьиной кислотой гидролизуется полностью в изомер F. (иэ.омеризация).
Пример 5. Внутренняя соль 7-/3-/7-/ -/2-аминотиаэол-4-ил/-2- /метоксиимино/ацетамицо/- -карбокси- в-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2, .-ен-3-ил/пропен-2-/Е/-ил/тиено 2,3- бТпиридиния, сип, /6S/, /75/,
281 мг продукта, полученного на стадии R примера 4, растворяют в 3,17 гм 66%-ной муравьиной кислоты, нагревают ч при 65°С, Разбавляют 3, см3 воды, отфильтровывают и кон- центрируют досуха Фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток раствораствора1,3 см3
ряют в 1,3 см 1К водного карбонада триэтиламина и ацетонитрила, хроматографируют на двуокиси кремния (злюантгвода - ац тонитрил 9:I( а затем 85:15). Полуют 77 мг целевого продукта. . ЯМР-спектр (диметилсульфоксид), О (ч./млн): 3,83 (R) : ОСИ,; 5,49: Н- А-лактам, цис; 5,88-7,48: этилевые И; 6,80 (S) : тиазола, син. ИК-гпектр (вазелиновое масло): Ш/ОН/3-лактам 1760
ами
1665 СОО
кий, 1600 см С NOR: При
см
, амид , 1558 1035 см мер 6.
; тг деф,
см i
тиазол: -t
ароматиче1635 см
1540
Трифторметансулфонат 3-/7-/2-/2-аминотиазол-4-ил/-2- метоксиимино/ацетамидо/-2-карбокси- 8-оксо-4-тиа-1 -азабицикло| 4,2,0j окт- 2-ен-3-ил-2-/7/-пропенилтриметиламмо- ния, син /6S/ /7S/ и изомер /Е/-про- пенил.
Стадия А: трифторметансульфонат 3-/7-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/- 2-метоксииминоацетамидо/ -//I,-диме- тилэтокеи/карбонил/-8-оксо-4-тиа-1- азабициклоц4,2, (Покт-2-ен-З-ил/про- пен-.-/Е/-ил-триметиламмония син /6S/ /7S/ и изомер /пропен-2-/7/-ил/.
282 мг третичного бутилового эфира 7-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/2- мет оксиимино/ ацетамидо 3-/3-гидрок- си-1 /E+Z/nponeHHn/8-j-oKco-4-THa-1 - азабицикло 4,2,OjoKT-2-ен-карбоновой кислоты растворяют в 3 см 3 хлористого метилена. Охлаждают до -70°С и прибавляют 1,6 см 1,53 ммоль раствора триметиламина. По каплям прибавляют 0,094 см трифторметансульфонового ангидрида и перемешивают при -70 С в течение 30 мин. Прибавляют 7 см
0
5
0
5
хлористого метилена и 5 см5 0,1 н, соляной кислоты. Дают смеси нагреться, отделяют органический слой, сушат его и хроматографируют на двуокиси кремния. После элюирования смесью хлористый метилен - метанол (95:5), получают следующие продукты: 108 мг изомера Z (30%) целевого, 117 мг изомера F. (33%) и 53 мг смеси Е и ..
Стадия Б: трифторметансульфонат 3-/7-/2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-мет- оксииминоацетамидо/2-карбокси-8-оксо- 4-тиа- -аэабицикло 4,2,0 окт-2-ен/3- ил-2-/Ј/-пропенилтриметиламмония, син /6R/ /7S/ и изомер 2/Е/-пропенил
108 мг полученного продукта, изомер Z, растворяют в 2 см3 муравьиной кислоты с 66% воды и перемешивают 2 ч при 65°С. Охлаждают и разбавляют с 2 см воды. Реакционную смесь промывают эфиром, а затем хлористым метиленом. Упаривают водный слой. Обрабатывают остаток три раза 5 см ацето- нитрила и 1 см метанола, К остатку прибавляют 5 см3 хлористого метилена, перемешивают 1 ч, отсасывают и получают 55 мг целевого продукта.
ЯКР-спектр (диметилсульфоксид), Нч,/млн): 3,06 (S): N4(CH5)3; 3,86 (S): ОГН3; 4,10 (M)I CHe-N ; 3,O. до 3,27 S-C1T.2; 6,72: -® сн-снглг 6,81: Kg-тиазол син; 9,3 NHCO.
уй)-сп,-ктр
I) в ЕсОН: .
5
0
5
перегиб 310 мкм, F,{ I79.
Исходя из полученного на стадии А изомера (Е), действуют как указано и получают 56 мг целевого продукта,
-.ЯМР-спектр, § (ч./млн): 3,92: . «Нме)э; 3,87 (SJ: ОКе.; 4,П : СНС«Г, 5,6) до 5,78:.Нт (цисК 6,73 : Н. ., тиаяол син; 5,94 до 6,22 этиленовые HUE; 7,11-7,28.
У -спектр
1)в FtOH:
макс. 235 ммк, Е, 381 , 5 24000 макс. 325 ммк, , Ј 15400
2)в F.tOH+HCl 0,1 н. : перегиб 245 ммк, Е,
какс. 263 ммк, F{ 31 8,Ј 20100 макс, 332 ммк, F,(2 2, Ј 13400
8
.(
е,236, Ј 18800
макс. 303 ммк, Е } 1 50, Ј 1 2000 2) в EtOH+KCl 0,1 н.: макс. 233 ммк, F , 76, Ј 14000
Пример 7, Трифторметансуль- фонат 1-/3-/7-//2-/2-аминотиазол-4- ил/-2-/метоксиимино/ацетамидо/2-карб окси-8-оксо-4-тиа-1 -азабицикло 4, 2,OJ оь т-2-ен-3-ил/2-/7,/-пропенил/-1 ,4-ди азабициклооктана.
Стадия А: трифторметансульфонат 1,1-диметилэтипового эфира /6S/ /7S/ 7-/2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/-2- /метоксиимино/ацетамидо /3-/3-/1,4- диазабициклооктан-1-/г/-пропенил/ й-оксо-4-тиа- -азабициклоГ4,2,0 |окт- 2-ен-карбоновой кислоты,
Смешивают 300 мг 1,1-диметилэтилового эфира /6S/ /7S/ 7-//2-/2-ТРИ- тиламинотиазол-4-1Ш/-2-/метоксиими- но/ацетамидо/3-/3-гидрокси-1 -/,/-про пенил/ 8-оксо-4-тиа-1 -азабицикло 4,2, окт-2-ен-карбоновой кислоты, 6 см хлористого метилена и 179- мг 1,4- диазабициюлооктана. Охлаждают до -70°С и по каплям прибавляют 0,114См трифторметансульфонового ангидрида, перемешивая 25 мин при этой темпе- ратре, Оставляют еще 15 мин при -15°С, перемешивают, а затем наливают 20 см3 воды и 6 см3 0,1 н. соляно
Еислоты, Экстрагируют хлористым ме- иленом, сушат и концентрируют досуха и получают 350 мг -сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью хлористый метилен - метанол (9:1). Собирают 240 мг целевого продукта.
Стадия Б: трнфторметасульфонат 1/3-/7-//2-/2-аминотиазол-4-ил/-2- /метоксиимино/ацетамидо/2-карбокси- 8-оксо-4-тиа-1 -азабицикло 4,2, Смокт- 2-ен-3-ил/2-/г/-пропенил/-1,4-диаза- бициклооктана,
190 мг полученного продукта и 1 см трифторуксусной кислоты, содержащей 10% воды, перемешивают 60 мин. Осаждают при помощи 6 см эфира, отфильтровывают, сушат и получают 146 мг целевого продукта. Т.пл. 190°С.
ЯМР-спектр Јдиметилсульфоксид),
ч./млн : 6,88: Нутиазола; 9,3- 9,4: Н амидо; 5,58 до 5,73: Hg; 6,73-6,87, 5,86 до 6,11: этиленовые HUZ.
УФ-спектр
1) в RtOH:
макс. 231 ммк
5
0
5
0
5
0
5
0
5
макс. 261 ммк, F.{ 177, 5 14000
перегиб 283 ммк, ,
перегиб 291 ммк, F/, 157,
перегиб 311 ммк, F,J 119
Пример 8, Внутренняя соль 4-/3-/7-/2-/2 аминотиаэол-4-ил/2- /метоксиамино/ацетамидо/2-карбокси- 8-оксо-4-тиа-1 -азабицикло 4, 2, 2-ен-3-ил/2-/Е/-пропенил/-2-метипти- азоло 5, 4-б пиридиния, син /6S/, /7S/.
Стадия А: трифторсульфонат 4-//7- /2-/2-тритиламинотиазол-4-ил/2-/7/- метоксиимино/ацетамидо/2-/1, -диметил- этилокгикарбонил/ 8-оксо-4-тиа-1-аяа- бицикло 4,2,0 окт-2-ен-3-ил/ 2-/F,/- пропенил/2-метилтиазолоГ5,4-6Тпириди- ния, син /6К/, /7S/.
Охлаждают до -70°С 350 мг, полученного в стадии Р примера 4( изомера Z в 10 см хлористого метилена и 356 мг мртилтиазолопиридина. Вводят 2,34 см раствора, образованного из 0,5 см трисЬторсульфонового ангидрида в Н) см хлористого метилена. Перемешивают 5 мин при -70°С в атмосфере азота, а затем дают температуре подняться до 20°С,4разбавляют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и доводят досуха под уменьшенным давлением. Остаток хро- матографируют на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен - аце- (тон 9:1, а затем хлористый метилен - метанол 92:8j. Получают 347 мг целевого продукта.
Стадия Б: внутренняя соль 4-/3-/7- /2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-/метокси- имино/ацетамидо/-2-карбокси-8-ок- со-4-тиа-1 -азабицикло ,2,0 |окт-2- ен-3 ил/-2-/Р/-пропенил/-2-метил- тиазолоГ5,4-б пиридиния, син /6S/, /7S/.
Действуют как и в примере 5, но исходя из 330 мг полученного продукта. Элюируют дистиллированной водой, РАДержащей 57 ацетонитрила, а затем 10%, и наконец 20%. Отгоняют ацето- нитрил, забирают остаток в 1 см ацетона, выделяют и прополаскивают с минимумом ацетона центрифугированием и получают 48 мг целевого продукта.
ffMP-спектр (диметилсульфоксид), 8Чч./млн): 3,84: ОСР3; 6,80: Н -тиа- яола; 5,58: Fg /3 -пактам иис; 5,93 и 7,41: эт-ипрновые HUE.
21
ЯМР-спектр, ДМ80, Ј(ч,/млн):
3,85 (S): ОСИ-}
4,05: нЛ
5,67: и;)структура цис
5,58: СН-СНг; 10,36 Hj-тиазол.
Пример 21. 7-///2-АМИНО-4- тиачолил//метоксиимино/ацетил/ами- HO/3-/3-/I,4-дигидро-3-/Формиламино/ 4-оксо-1-пиридил/-1-/Е/пропенил/-8- оксо-4-тиа- -азабициклоЈ&,2, OJOKT- 2-ен-2-карбоновая кислота /6S/S /7R/ /7/.
Действуют как и в примере 20 с 85 мг оксаэолопиридина и получают 311 мг трифторацетата целевого проДу та. ХроматограАируют на двуокиси кремния, хроматографией под давлением в жидком виде ОП MI этого послед него продукта в смеси ацетонитрнл-во да (1:1), элюируют последовательно со смесями вода, содержащая 5, 10% и затем 15% ацетонитрила. После лиофи- лиэации получают 48 мг целевого про- дукта.
ЯМР-спектр: диметилсульфоксид, 250 МГц, и, (ч./млн.):
6,8) : Н $ тиазола
3,85: Н ОСН3
5,63: И
4,07: Н6
6,90: ( этиленовые Н
6,08
6,25-7,28:Н и Hg пиридина
8,71-8,30:Г2 пиридина и
Г формила
Пример 22. Йодид 5-/3-/7- ///2-амино-4-тиазолил//дифторметокси имино/-ацетил/амино/2-карбокси-8-ок- со-4-тиа-1-аэабицикло,2,0 окт-2-ен 3-ил/-2./F /-пропенил/тиено 3,2-cJ пи- ридиния, трифторацетат /6Я/, /7Р/, /Z/.
Действуют как в примере 20, исхо- дя из 200 г 1,1-диметилэтипового эфира 7-/2-тритиламинотиазол-4-ил//ди- фторметоксиимино/-ацетамидо/-8-ок-со-4-тиа-3-йодпропенил-1-азабицик-,2,0 }окт-2-ен-2-карбоновой кис- лоты и 38 мг тиеноЈ3,2-cJпиридина и получают 44 мг целевого продукта. УФ-спектр
1)в EtOH:
макс. 238 ммк, Е, 620, Ј 51700
перегиб 260 ммк, Е,
макс. 319 ммк, EJ 235, Ј 19600
2)в EtOH и НС1 0,1 н.:
макс. 239 ммк, F, 566, Ј 47200
цефема
15
5
-|д ,
к- - 25
3Q
- .- -
дс
4825222
перегиб .60 ммк, Е, 286 перегиб 275 ммк, F,1 249 перегиб 284 ммк, макс. . 327 ммк, Е} 190. Ј 1590/) яЬФ-спектр, , & (ч./млн) :
55
структура иле & Е
Ну тиазола, син 23. Яодид 5-/3-/74,10 Н 5,67) П,
6,401
7.15
7,Ш
Пример ///2-аминотиазол-4-ил//дифторметок- сиимино/-ацетил/амино/-2-карбокси-8- оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,0 |окт- 2-ен-3-нл/ -/Е/пропенил/-4-метил- тиено 3,2-cJ пиридиния/трифтораце- тат/ /bS/, /7S/, /Z/.
Действуют как в примере 22, исходя из 50 мг метилтиено р,. риднна и получают 59 мг целевого продукта.
УФ-спектр
О в EtOH:
перегиб 212 ммк, Е, 438,Ј 37200
макс. 238 ммк, Е{-666,Ј«56600
перегиб 260 ммк, ,
макс. 317 ммк, Е,4 236, Ј 20000
2) в EtOH и HCl.0,1 н.:.
макс. 234 ммк, , 6 52600
перегиб 259 ммк,
перегиб 266 ммк,
перегиб 280 ммк,
перегиб 295 ммк, F, 193
макс. 323 ммк, Fj 143, Ј 1 6400
перегиб 332 ммк,
Я№-спектр, DMSO, S (ч./млн):
4 структура, цнс
,07 nf
;,б V н
5,
6,32 СН -СН2
6,82 (g) СН СН-СНг
7,16 (т) CHF2
7,08 Ну тиазола
Пример 24. Йодид 5-/3-/7- ///2-аминотиазол-4-ил/фторметокси- нмино/ацетил-амино/-2-карбокси-8- оксо-4-тиа-1-аэабицикло 4,2, 2-ен-3-ил/2-/Е/пропенил/тиазоло С4,5-сЦпиридиния/трифторацетат/ /6S/, /7S/, /Z/.
Действуют как в примере 20, исходя из 200 мг 1,1-циметилэтилового эфира 7-/2-тритиламинотиаэол-4-ил/ фторметоксииминоацетамидо/-8-оксо- 4-тиа-З-йодопропенил-1 - азабицикло C4t2,оДокт-2-ен-2-карбоново кисло- ты и 35 мг тиазоло Ь ,5-с пиридина.
231648252
Получают 82 мг «елевого продукта,/
УФ-спектр в EtOP и НС1 0,1 н.: макс. 224 ммк, F 647, Ј 52900 макс. 264 ммк, ,Ј 27500 5 макс. 331 ммк, ,6-15500 ЯМР-спектр, DMSO, 25О МГц,Ј, (ч./млн): 6,98: Kf тиазола; 7,14: ф CK CH-CK4i 5,45 до 5,90 СН F и СН N .
Пример 25. Йодид 5-/3-/7- fo ///Л-амвнотиазол-4-ил//фторметокси- имино/ацетил/амино/-2-карбокси-8-ок- со 4-тиа-1-азабицикло 4,2,о окт 2-ен- 3-ил 2-/Е/пропенил/-4-метнлтиено {3,2 с |пиридиния/трифт0рв«етат/ /6S/. t5 /7К/, 7Z/.
Действуют как в примере 24, исхоя из ЗЯ мг метилтнено 3,2-с пириди-( а и получают 42 мг целевого продукта,
УФ-спектр
1)в fltOHj
макс. 212 ммк, F4 «440, Ј 36500 макс. 238 ммк, , Ј 53300 перегиб 260 ммк, макс. 317 ммк, , Ј 18000
2)в EtOH и 0,1 н. НС1
макс. 239 ммк, EJ 604, Ј 50200
перегиб 257 ммк,
перегиб 280 ммк,
макс. 324 ммк, , Ј 15000
ЯМР-спектр, DMSO, ч./млн): 4,04j Н6 структура цис| 6,32: Н7; 6,81: транс; 6,98: Ну тиазол.
Пример 26. Йодид 5-/3-/7- / / / 2-амнно тиаз ол-4 -илУ /фторметокси- имино/ацетила ино/-2-карбокси-8-ок-- со-4-тиа-1-азабицикло 4,2,0jокт-2- ен-3-ил/-2-/Е/пропенил/тиено з,2-е пиридиния /6S/, /7S/, /Z/.
Действуют как в примере 24, исходя из 52 мг тиено Зш2-сЛпиридина и получают 77 .мг защищенного продукта йодида. Перемешивают 2 ч 30 м при 70°С Т7 мг полученного продукта и 0,924 см муравьиной кислоты, содержащей 66% воды. Охлаждают, отсасывают осадок, упаривают досуха Филрат. Остаток обрабатывают 0,5 см3 этанола и 1 см3 воды и доводят досуха. Обрабатывают 5 см этилового эфира уксусной кислоты, растирают твердый продукт, отсасывают, сушат и получают 47 мг целевого продукта.
УФ-спектр
1) в EtOH:
макс. 238 ммк, Е, 669, 8 47000
перегиб 260 ммк, ,
макс. 320 ммк, , 6 15500
24
o 5
0
5
0
5 5
0
0
5
2) в EtOH и НС1 0,1 н.:
макс. 240 ммк, F,, б 44600
перегиб 260 ммк, Е,,
макс. 325 ммк, F,1 1 92, Ј 1 3500
ЯМР-спектр, DMSO, f (ч./млн): 4,06: Нй; 5,68: Н7 и 6,98: Н тиазол; 6,38 и 7,1 СН СН-СНг.
Пример 27, Внутренняя соль 5-/3-/7-///2-аминотиазол-Ј-ил//мет- оксиимино/-ацетил/аминп/ -карбокси- 8 оксо-4-тиа-1-азабипикло й,2, 2-ен 3-ил/2-/Е/пропенил/тиазоло 4,5-с пиридиния /6Р/, /7S/, /7./.
Действуют как в примере 20, исходя из тиаэола р, 5-cJ пиридина и получают 151 мг трифторацетата целевого продукта, который растворяют в смеси ацетонитрил - вода (1:1), хро- матографируют жидкостной хроматографией под повышенным давлением на двуокиси кремния и последов.атель- но элюируют смесями вода, содержащая 5, 10 и 20% ацетонитрила. Получают 46,5 мг целевого продукта.
УФ-спектр
1)в EtCH:
макс. 225 ммк, F,870,Ј 48500
перегиб 260 ммк, Р,381
макс. 320 ммк, ,Ј 17000
2)в EtOH и НС1 О,1 н.:
макс. 225 ммк, ,Ј 43600 макс. 268 ммк, F4 468, 5 26100 макс. 330 ммк, , Ј-1 3900 WP-спектр, DMSO, (f (ч,/млн): 3,99: N-OCK3; 4,25: Нб; 5,63: Н7; 7,04: Hf тиазол.
Пример 28. Внутренняя соль 5-/3-/7-///2-аминотиазол-4-ил//мет- оксиимино/ацетил/амино/-2-карбокси- 8-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,ojокт- 2-ен-3-ил/2-/Е/пропенил/-2-метил-1Н- имидазоло 4,5-сДпиридиния /6S/, /7S/, син.
Действуют как в примере 27, исходя из 2-метил-1Н-имидазолоЈ4|5- пиридина и получают 50 мг целевого продукта.
УФ-спектр в EtOH и НС1 0,1 н.: макс. 213 ммк, ,g 47400 перегиб 242 ммк, Е| 350,6 19400 макс. 267 ммк, Ј,,6 25200 макс. 330 ммк, ,В 13900 , ЯМР-спектр, DMSO, $ ( ч./млн.): 3,81:
3,94: Н,1 5 53 НУ структура цис
6,80: f) тиазол
171648257
У -спгктр
1)в FtOH:
макс. 2S ммк, Р, 598, Ј 34200 перегиб 60 ммк, F)33 перегиб 295 ммк, макс. 304 ммк, ,Ј 19000 перегиб 320 ммк,
2)в FtOH НС1 О,1 н.:
макс.720ммк,F.J 526, 00
макс.265ммк,,Ј-23600
перегиб280ммк,
перегиб289ммк,F,{ 357
перегиб299ммк,F,
18
Действуют как и в примере 6, но исходя ич , полученного обычными приемами 1,1-днметилэтилового чфира 7-/2-/ -трнтиламинотиазол-4- ил/2-/7/дифторметоксииминоацетамидо /2-/3-гндрокси/Е+Е/-пропен-1-ил/-8- оксо-4-тиа 1-азабипикло pi,2,Oj2-Kap- боновой кислоты и 1,89 см тиено . - 10 ,3-PJ пиридин а и после гидролиза в муравьиной кислоте получают 813 мг целевого продукта. Г&Озг 32, ( в смеси HZ0-CH CN 1:1)7
. ЯМР-спектр (диметилсульфоксид),
макс. 331 ммк, , 1400 15 0 ч./млн : 2,89 до 3,06: S-CH2; , Пример 9. Внутренняя соль 5,51: -лактам Гцис); 7,06: Uf 1 -/3-/7-/ -/ -аминотитэол-4-ил/- - с тиазола, гин; 7,48: этиленовые НДЕ. метоксинминоацртамидо/-2-карбокси-8- У -спектр в
оксо-А-тиа-1-лэабицикло 4,2,OJoKT-2- ен- -ил/- -/К/-пропРНи: /-5, 6,7,8- 20 тетрагидрохинолиния, син /6Р/, /7S/.
Стадия А: трисЬторметансульФонат 1-/3-/7-/7-/2-тритиламинотиазол-4- ил/- -метоксииминоаиетамидо/2-/I,1- диметилэтилоксикарбонил-8-оксо-4- 25 тиа-1-ачабидиклоЈ4(,OjoKT-2-ен-З- ил/-2-/Р/-пропенил-5,6,7,8-тет ра- гидрохинолиния, снн , /7S/.
Действуют, как и в стадии А при(этаноле+НС1 0,1 н,:)
макс. 240 ммк, ,Ј 36400 перегиб 260 ммк, Е,316 перегиб 280 ммк, F, перегиб 300 ммк, F,4 258 макс. 329 ммк, F,)238, Ј 14100 Пример 11. Внутренняя соль 4-/3-/7-/2-/2-аминотиазол-4-ил/2-ди- фторметоксииминоацетамидо/2-карбок- си-8-оксо 4-тиа-1 -азабитшкло 4,2 ,OJ окт-2-рн-3-ил/2-/Е/-пропенил/тиено
мера 8, употребляя 16 мкл 2,3-цикло- -JQ Гз, -бДпиридиния /6S/, /7S/.
гексенопиридина и получают 73 мг целевого продукта.
Стадия Б: внутренняя соль 1-/3-/7- /2-/2 амннотиазол-4-ил/-2-метокси- иминоацетамидо/-2-карбокси-8-оксо-4- тиа,-1 -азабициклоГ4 ,2,0 |окт-2-ен- 3-ил/-2-/Р/-пропенил-5,6,7,8-тетра- гидрохинолиния, син /6S/, /7S/.
136 мг полученного продукта растворяют в 1,5 см муравьиной кислоты, (66%-ной) и действуют как и в примере 6 для получения 25 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид), $(ч./млн): 3,84: 5,46: Н7 j5-лактам (пис); 6,8: Hj- тиазола, син; 7,99: этиленовые НДЕ
У -спектр в EtOH:
макс. 232 ммк, I I , Ј 22800
перегиб 264 ммк, F( 290
перегиб 274 ммк, F,
перегиб 282 ммк,
макс. 317 ммк, Е,, 5400
Пример 7, Внутренняя соль 7-/3-/7-/2-/2-аминотиазол- -ил/-2- дифторметоксииминоацетамидо/2-карбок- си-В-оксо -тиа- -азабициклор, 2,OJ ок -2-ен-3-ил/- -/Р/-пропенил/тиено .,3-б2пиридиния, син /6S/, /7S/.
Действуют как и в примере 3, но исходя из 300 мг I,1-диметилэтилово- го эфира 7-/2-/2-тритиламинотиазол- 4-ил/2-/7,/-диФторметоксииминоацетами до/3-/3-гидрокси/Р/пропен-1-ил/-8- оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,OjoKT-2- ен-3-ил-.-карбоновой кислоты и 210 мг тиено 3,2-б пиридина. После обработки муравьиной кислотой, а затем трифторуксусной кислотой получают 117 мг продукта, которые обраба тывают 0,5 см ацетонитрила и 0,5см карбоната тризтиламина, хроматограФн руют на двуокиси кремния, элюируют .с смесью ацетонитрила, содержащего 57- воды, затем 10% воды и наконец 15% воды. Получают 43 мг целевого продук
35
40
50
55
та.
УФ-спектр в KtOH+HCl 0,1 н.: макс. 239 ммк, F,f 569, Ј 33700 перегиб 260 ммк, F, макс. 290 ммк, , 5 5400 макс. 327 ммк, , Ј 1 5JOO Пример 12, Трифторметансуль фонат 7-/3-/7-/2--/2-аминотиазол-4- ил/-2-/пропенилоксиимино/ацетамидо/- 2-карбокси-8-оксо-4-тиа-1-азабицик- ,2,()окт-2-ен-3-ил/2-/Е/-пропенил
18
этаноле+НС1 0,1 н,:)
макс. 240 ммк, ,Ј 36400 перегиб 260 ммк, Е,316 перегиб 280 ммк, F, перегиб 300 ммк, F,4 258 макс. 329 ммк, F,)238, Ј 14100 Пример 11. Внутренняя соль 4-/3-/7-/2-/2-аминотиазол-4-ил/2-ди- фторметоксииминоацетамидо/2-карбок- си-8-оксо 4-тиа-1 -азабитшкло 4,2 ,OJ окт-2-рн-3-ил/2-/Е/-пропенил/тиено
Гз, -бДпиридиния /6S/, /7S/.
Гз, -бДпиридиния /6S/, /7S/.
Действуют как и в примере 3, но исходя из 300 мг I,1-диметилэтилово- го эфира 7-/2-/2-тритиламинотиазол- 4-ил/2-/7,/-диФторметоксииминоацетами до/3-/3-гидрокси/Р/пропен-1-ил/-8- оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,OjoKT-2- ен-3-ил-.-карбоновой кислоты и 210 мг тиено 3,2-б пиридина. После обработки муравьиной кислотой, а затем трифторуксусной кислотой получают 117 мг продукта, которые обрабатывают 0,5 см ацетонитрила и 0,5см карбоната тризтиламина, хроматограФн- руют на двуокиси кремния, элюируют смесью ацетонитрила, содержащего 57- воды, затем 10% воды и наконец 15% воды. Получают 43 мг целевого продук
та.
УФ-спектр в KtOH+HCl 0,1 н.: макс. 239 ммк, F,f 569, Ј 33700 перегиб 260 ммк, F, макс. 290 ммк, , 5 5400 макс. 327 ммк, , Ј 1 5JOO Пример 12, Трифторметансуль фонат 7-/3-/7-/2--/2-аминотиазол-4- ил/-2-/пропенилоксиимино/ацетамидо/- 2-карбокси-8-оксо-4-тиа-1-азабицик- ,2,()окт-2-ен-3-ил/2-/Е/-пропенилтиено|2,З-бриридиния, син /6S/, /7S/.
Действуют как и в примере 6, но исходя из 160 мг 1,1-диметилэтилов эфира 7-/2-/2-тритиламинотиаэол-4- ил/2-/7./-пропенилоксииминоацетамид 3-/3-гидрокси/Е/-пропенил/-8-оксотиа-I -аза6ициклоГ4|2,(Покт-2-ен--3- ил/2-карбоновой кислоты и 2,2 см3 раствора тиенилпиридина (266 мг в CHgClj,). После гидролиза в мравьиной кислоте получают 53 мг цевого продукта,
ЯМР-спектр / диметилсульфоксид), О ч,/млн :
6,80
: Hj- тиазола
л- h,33u
7,0 этиленовые Н транс
s I t I О
5,9 5 г -СП СНг 7,88: Н3 К8,27: 8,4; 9,08: 9,22:
«6 Hf Н7
ароматический бицикл
83 мг защищенного промежуточного продукта. После обработки 68%-ной муравьиной кислотой, фильтрации и выпарки растворителя полученный осадок
Q
5
0
обрабатывают ,3
1 см
ацетонитрила и
1 смэ 1М раствора триэтиламина и хроматографируют на двуокиси кремния, элюентгвода - ацетонитрил (9:1) а затем (85:15), Получают 16,76 мг целевого продукта,
ЯКР-спектр (диметилсульфоксид), О (ч./млн): 3,83: ОСИ,; 5,45: Н7 и СКг-К®; 6,79: Vs тиазола; 5,91-7, этиленовые РДЕ.
У -спектр Р FtOH:
макс. 27.4 ммк, ,Ј
перегиб 231 ммк,
перегиб 262 ммк,
перегиб 277 ммк,
макс. 789 ммк, Е,, 2400
макс. 323 ммк, Е , Ј .1 5400
Пример ния, указанные
ы 14-19. Соедине- в табл.1, получены
25 аналогично изложенному способу.
УФ-спектр
1)в EtOHV
макс. 239 ммк, F, 686,Ј-50600 перегиб 260 ммк, , макс. 306 ммк, Eff 264, Ј 19500 перегиб 322 ммк, ,
2)в EtOH+HCl 0,1 н.:
макс. 240 ммк, Е,, 6 45200 макс. 270 ммк, Е, 363, Ј 25500 перегиб 280 ммк, перегиб 291 ммк, Е, перегиб 301 ммк, макс. 330 ммк, ,6 16100 Пример 13. Внутренняя соль 2-/3-/7-/2-/2-аминотиазол-4-ил/-2- /метоксиимино/ацетамидо/2-карбокси-8 оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,OjoKT-2- ен-3-ил/-2-/Е/-пропенил/изохинолиния син /6S/, /7S/.
Исходят из 148 мг изомера Е, который получен на стадии F примера 4. После прибавления трифторметансуль- фонового ангидрида и отгонки растворителя прибавляют 5 см ацетонитрила и 52 мкл изохинолина. По истечении 1 ч 15 мин отгоняют ацетонитрил, растворяют остаток в этиловом эфи- пе уксусной кислоты, промывают водой, содержащей 0,2 н. тиосульфата натрия в избытке, промывают водой, сушат и концентрируют досуха, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью хлористый метилен - метанол (92:8) и выделяют
0
5
0
5
0
5
Пример 20. Трифторацетат 5-/3-/7//2-амино-4-тиазолил/ /меток- сиимино/ -ацетил /амкно / -v арбокси-8- оксо-4-тиа-1-азабициклоЈ4,2,OJGKT- 2-ен-3-ил/-2/Е/пропенил/-2-/трифтор- ме ил/тиазоло 4,5-cj пиридиния , /7S/, /Z/.
В течение 2 ч 30 мин при 20°С перемешивают 321 мг I,1-диметилэтилового эфира 7-//2-тритиламинотиазол-4- ил/метоксиимино/ацетамидо/-8-оксо-3- йодпропенил-4-тиа-1-азабицикло 4,2,OJ окт-2-ен-2-карбоновой кислоты и 85 мг триАторметилтиазолопиридина центрифугированием в 1 см сухого диметил- сульфоксида. Перегоняют максимальное количество растворителя, концентрируют досуха под уменьшенным давлением 1 мм Hg в течение 3 ч, остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя хлористым метиленом, а затем смесью хлористый метилен - ацетон (90:10) и хлористый метилен - метанол (92:8) и получают 410 мг йодидат блокированного целевого продукта,
К этому последнему продукту прибавляют 2 см трифторуксусной кислоты содержащей 10% анизола, перемешивают 20 мин, немного охлаждают для мед94
ленного прибавления 25 см у изопропи- лового эфира и перемешивают 20 мин. Центрифугированием выделяют 137 мг целевого продукта.
Пример 29, Внутренняя соль 5-/3-/7-///2-аминотиазол-4-ил//мет- оксиимино/-ацетил/амино/-2-карбокси 8-оксо-4-тиа-1 яз аРипнкло,2,OJOKT 2-ен-3-ил/2-/Е/пропенил/-2-Ленилок- сазоло 4,5-clпиридиния /6S/, /7S/, син.
Действуют как в примере 27, исходя из 2-фенилоксазоло &,5-с1пирид на и получают 90 мг целевого продукта.
У 1 -спектр
1) в F.tOHs,
макс. 239 ммк, F, 582,Ј 36000
перегиб 270 ммк, Е 464
перегиб 287 ммк,
макс. 293 ммк, Е1, 555, 5 34300
перегиб 304 ммк,
перегиб 311 ммк, F,
2) в EtOH и НС1 0,1 н.:
макс. 241 ммк, F| 508, Ј 32400
перегиб 278 ммк,
макс. 284 ммк, F,1 61 7, Ј 38100
перегиб 291 ммк,
перегиб 305 ммк.
макс.
ЯКР-спектр, DMSO, $ (ч./млн):
330 ммк, F.J 241 ,5 14900
3,83: 3,43:
5,40-5,54:
N-OCHj Н,
н ©
СНг- N
6,74: Hj
Пример 30. Внутренняя соль 5 /3-/7-///2-аминотиазол-4-ил -/меок сиимино/ ацетил /амино/2-к а рбокси- 8-оксо-4-тиа-1-азабицикло Ј4,2,oj-ок 2-ен-3-ил/-2-/Р/пропенил/2-этилтиа- ,5- пиридиния /6S/, /7S/, си
Действуют, как в примере , исходя из 2-этилтиазоло 4,5-с пириди- ния и получают 16 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр, DMSO, 250 МГц, Ј (ч./млн):
6,79: Ну тиазола
5,47:
3,96:
7,33:
5,91:
9,88:
8,86:
3,33:
J.43:
Пример 3, Внутренняя соль 5-/3-/7-///2-аминотиазол-4-ил//ди- фторметоксиимино/ацетил/амино/ -кар окси-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,
К71 ,. уцефема
Ь6/
К
этиленовый Н
пропенила г пиридиния Ну и РЈ пиридиния Н СН этила Н CHj этила
,
Q
5
0
5
0
5
0
5
0
5
окт-.-ен-3-ил/-2-/Е/пропенил/тиазоло Р,5-с пиридиния /6S/, /7S/, син.
Действуют как в примере 27, исходя из 1,I-диметилэтилового эфира 7-//-/2-тритиламинотиаэол-4-ил//ди- фторметоксиимино/ацетил/амино/-8-ок- со-3-йодпропенил-4-тиа-1-азабицикло 4,2,0 |окт-2-ен-2-карбоновой кислоты и получают I83 мг целевого продукта,
УФ-спектр
1)в KtOH f
макс. 225 ммк, F,f 855, Ј 50800
перегиб 253 ммк,
макс. 320 ммк, Е,, Ј. 7800
2)в EtOH и НС1 0,1 н,:
макс. 226 ммк, , Ј 451 00 макс. - 262 ммк, ,Ј 23700 макс. 330 ммк, ,Ј 14400 ЯМР-гпектр, DMSO, (ч./млн): 3,96: НЈ; 5,53: Нт; 7,15 (т): OCHF2; 7, К, тиазол.
Пример 32. Трифторацетат 2-амино-5-/3-/7-///2-аминотиазол-4- ил/дифторметоксиимнно/ацетил/амино/- 2-карбокси-8-оксо-4-тиа-1-аэабицик- ло{4,2,оЗокт-2-ен-3-ил/-2-/Е/пропе- нил/тиаяоло(4,5-с1пиридиния /6S/, /78/, 17./.
Действуют как в примере 8, исходя из 2-аминотиазолоЈ4,5-cj пиридина после перемешивания 62 мг три 1торапе- тата освобожденного продукта в 0,3 см этанола и 13 мкл пиридина в течение 15 мин, а затем центрифугирования. Получают 31 мг целевого продукта. У -спектр J) в F,tOH:
перегиб 233 ммк, макс. 249 ммк, Е, 782, Ј 57600 перегиб 291 ммк, F.J 195 макс. 323 ммк, ,Ј 21000 2) в EtOH и НС1 0,1 н.: макс. 248 ммк, Е)812,5 59800 макс. 273 ммк, Е, макс. 329 ммк, Е,1 240, Ј 1 7700 ЯМР-спектр, DMSO, $ (v./млн): 4,08 Н€; 5,69 Н7; 7,08 Н$- тиазол; 7,16 (т) ОСКРг.
Пример 33. Трифторметансуль- фоиат 7-/3-/7-///2-амино-4-тиазол/// фторметокси/имино/ацетил/амино/-2- карбокси-8-оксо-4-тиа-1-аэабицикло 4,2, (QoKT-2-ен-З-ил/-2-/Е/пропенил/ k тиено .t 3-б пирндиния/трифтораце- тат/.
Обменная реакция: гидрокснл - ог- нование.
В инертной атмосфере смешивают 150 мг I,1-диметилэтилового эфира 3-гидрокси/Р/пропенил 7-/3/7//2-три- тиламино-4-тиазолил///2-фторметилок- си/имино/ацетил/амино/-8-оксо-4-тиа 1-аэабициклоГ4,2,0 окт-2 ен-3-ил/-2карбоновой кислоты /6S/, /7Р/, /./. 5 см хлористого метилена, 107 мг тиеноГ2,3-б пиридина при -70 С и около 5 мин вводят 1,34 см раствора 5%-ного по объему гидрида сульфоно- вого трифторметана в хлористом метилене, перемешивают при -70 С в течение 15 мин, поднимают температуру до в 15 мин, концентрируют досух под уменьшенным давлением при 5 С. хроматографируют остаток на двуокиси кремния под давлением азота, элюируя смесью хлористый метилен - метанол (90:10) и получают 141 мг целевого продукта.
Детритилация, детретбутилация.
В инертной атмосфере смешивают 141 мг полученного продукта, 1,7 см 66%-ного водного раствора муравьиной кислоты, перемешивают при 66 С в течение 2 ч и 30 мин, охлаждаю, уда ляют фильтрацией образовавшийся осадок, промывают водой, с Фильтрацией образовавшегося осадок, промывают водой, к фильтрату прибавляют 20 см этанола, концентрируют фильтрат досуха перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют к остатку 1 см воды, 1 см этанола, заново концентрируют, прибавляют к остатку 5 см этилового эфира уксусной кислоты. растирают, отсасыванием выделяют образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 80 мг неполностью деблокированного продукта.
В инертной атмосфере смешивают 80 мг предыдущего продукта, 320 мкл трифторуксусной кислоты, содержащей 10% воды, перемешивают при 20°С в течение, 20 мин, медленно прибавляют 5 см эфира, перемешивают, отсасыванием выделяют образовавшийся осадок, промывают его, сушат и получают 68 M целевого продукта.
УФ-спектр,в этаноле:
макс. 238 ммк, ,Ј 41700
перегиб 260 ммк,
перегиб 300 ммк,
макс. 308 ммк, Е| 203, Ј 17000
макс. 323 ммк, Е| 95, S 1 ЬЬПО
0
5
0
5
Q
0
5
0
5
УФ-спектр в этаноле + НС.1 0,1 и. :
макс. 240 ммк, Е,1 39, Ј 36800
перегиб 262 ммк,
перегиб 260 ммк, FJ-227
перегиб 301 ммк,
макс. 33 ммк, ,g 14300
ЯКР-спектр DMRO, $ (ч./млн): 5,65- 5,87: Ciy ; 6,34-7,19: Н этиленовые &Е; 6,99: Н. тиазол
Пример 3, Внутренняя соль 1-/3-/7-///2-аминотиазол- -ил//меток- сиимино/ацетил/амино/-2-карбок с. и-8- оксо-4-тиа-1 -азабицикло 4,2, O j-окт- 2-ен-3-ип-2-/Е/пропенил/ 1-/2-/5-нит- ро-1Н-имидазол-I-ил/этил/пирролиди- ния /6S/, /7R/, 17.1.
Действуют как в примере 4, стадия В, исходя из 1-/5-нитро-1Н-ими- дазол-1-ил/этил/пирролидина для получения 77 мг трифторсульфоната зап1ищенного продукта. После обработки с трифторуксусной кислотой содержащей 10% анизола, осаждением изо- пропиловым эфиром, как в примере 27, полученный продукт хроматографируют в жидком виде под давлением смесью вода - ацетонитрил (85:15), получают 19 мг целевого продукта после лиофи- лизации,
ЯМР-спектр (DMSO) 250 МГц- Ј (ч./млн):
6,81 :Hg- тиазола
5,52:Н7 .
3,96:н неФем
7,48 (м)-1
5,73/d, cs.,12: от 3,10
UF.
до 4,87 8,16 и 8,69 Пример
ЬЦ и Н пирролидина Н 2. и 5 пирролидина, Н этила H и FJ имидазола
7-/3-/7-///5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил/метоксиимино/ацетил/амино/2- карбокси-8-окго-4-тиа-1-азабицикло 5 С4 2 о окт-2-ен-3-ил/-2-/Е/пропенил/ тиено 2,З-б пиридиния /6S/, /75/,
/;р- с т вунтг как в примере 33, исходя из 1,1-диметилэтилового эфира 7-//2-/5-три гиламино-1,2,4-тиадиа- зол-3-ил/-2-метоксиимино/ацетил/амино /2-/3/гидроксипропен/Z/l-ил/-8-ок- со-4-тиа-1-азабицикло 4,2,OjoKT-2-ен- 2-карГюновой кислоты, полученного как соответствующий продукт, в стадии К примера 4 для получения три- Фторметнлсульфоната защищенного продукта, Пеблокировку производят как в примере 27, хроматографируя в жид29
ком виде под сильным давлением на лихосорбе со смесью кода - ацетонит- рил (85: 15) и получают 52 мг целевого продукта после пиоФилиэации,
ул-спектр
в FtOH и НС1 0,1 н.:
макс. 739 ммк, , Ј 43500
перегиб 770 ммк, , Ј 16800
перегиб 794 и 304 ммк
макс. 330 ммк, б 13900
яМР-спектр, DMSO, Д (ч./млн):
3,83: N-OCFa
3,37: Н6
5,47: Н7
8,18: V у. тиазол
Пример 36. /2,2-Лиметил-1- оксопропокси/меткловый эфир 1-11-7- аминотиазол-4-ил//метоксиимино/аце- тил/амино/-8-окго -3-/3-//I,3,4-тиадиа зол- -ил/тио/1-Е/-пропенил/-4-тиа-1- азабипикло k, , 0 окт-2-ен-2-карбоно- вой кислоты /6R/, /7S/, син, /F/.
Стадия Ј : йодометиловый эфир пи- валевой кислоты.
1,35 г йодида калия растворяют в 8 гм ацетона и прибавляют 1,40 г хлорметилового эфира пивалевой кислоты. Перемешивают 45 мин при 70°С, а затем 1 и при комнатной температуре, фильтруют и получают раствор А
Стадия F: голь калия /7-///2-ами- нотиазол-4-ил/метокгиимино/ацетил/ амино/-8-оксо-3-/3-//1,3,4-тиадиазол 2-ил/тио/ -/Е/пропенил/4-тиа-1-азаби цикло 4,2,о окт-2-ен-2-карбоновой кислоты/.
При комнатной температуре пере- метивают 0,179 г безводного карбоната калия в 5 см диметилформамида и прибавляют 0,500 г кислоты, полученной исходя из 2-меркапто-1,3,4-тиа- диазрла, а затем перемешивают 5 мин для получения раствора Г.
Стадия В: /2,2-диметил-1-оксопроп окси/метиловый зфир 7-//-/2-амино- тиазол-4-ил/ /метоксиимино/ацетил/ амино/-8-оксо-3-/3-//1,3,4-тиадиазол 2-ил/тио/2/Е/-пропенил/-4-тиа-1- азабициклоЈ4,2, 0 1окт-2-ен-2-карбо- новой кислоты /6S/, /7R/, син, /Е/,
Быстро вводят раствор А в раствор Б и перемешивают 30 мин в инертной атмосфере. Реакционную смесь выливают в 70 г воды, содержащей лед, прибавляют 50 см этилового эфира уксусной кислоты, декантируют и заново экстрагируют. Органические слои соединяют, промывают их 0,2 н.
648752J0
раствором тиосульфата натрия, раствором бикарбоната натрия, а затем водным раствором хлористого натрия. Сушат и упаривают досуха. Осадок растирают в изопропиловом эфире, фильтруют, промывают малым количеством петролейного эфира (т.кип. 600
5
о
5
с
0
0
0
5
80 С), а затем изопропиловым эфиром. Хроматографируют на двуокиси кремния высушенный продукт, элюнруют при помощи этилового эфира уксусной кислоты и получают 275 мг целевого продукта. У -спектр
1)в EtOH:
макс. 738 ммк, F, 372,
перегиб 750 ммк, ,
макс. 333 ммк, ,Ј 15300
2)в EtOH, ЧС1 0,fH.: перегиб 245 ммк, F(3I7
макс. 265 ммк, ,Ј 72800 макс. 335 ммк, F j 226, 4800 Получение 7-//2-/2 -аминотиазол-4- ил/2/Х/метоксииминоацетил/амино/ 3-//3-1-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол- 5-ил/тио/пропен/Е/ил/-8-оксо-4-тиа- 1-азабициклор1,2,6 окт-2-ен-2-карбо- новой кислоты 6S, 7S, син.
Стадия А: 1,1-диметилэтиловый эфир 11-112-/2-трифенилметиламино- тиазол-4-ил/2/7./четоксииминоацетил/ амино/ 3-//3-/1-метил-1Н-1,2,3,4- тетразол-5-ил/тио/пропен/Е/-ил/-8- оксо-4-тиа-1 -азабицикло 4, 2, OjoKT-2- ен-7-карбоновой кислоты.
Смешивают 37 мг I,1-диметилэтилового эфира 7-//2-/.-трифенилметил- аминотиазол-4-ил/2/7/метоксиимино- ацетил/амино/3-///3-ГИДрокси/пропен- 1-/Е/-ил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицик- ,2,()окт-2-ен- -карбоновой кислоты, 24 мг йодида тетрабутиламмония, 0,8 см3 хлористого метилена, 23 мкл 2,6-лутидина, охлаждают до -70 С, по каплям прибавляют 0,25 см раствора трихлорметансульфонового ангидрида, содержащего 0,42 см ангидрида на 10 см хлористого метилена, прибавляют 14 мг соли натрия 1-метил- 5-меркап то- 1 ,2,3,4-тетразола, а затем 0,5 г.м диметилформамида, перемешивают при 20°С, концентрируют досуха, остаток хроматографируют на двуокиси кремиия, элюируя смесью хлористый метИлен - этиловый зфир уксусной кислоты (9:0 и выделяют целевой продукт.
311
Стадия Б: 7-//-/2-аминотиазол-4- ил / 2 / Z/ме ток сиимино аце тил/ами но/3- //3-/1-петиту 1Н-//1,2,3,4-тетразолил/тио/пропей/Е/-ил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,0JoKT-2-eH-2-Kap6o вая кислота,
329 мг полученного в стадии А соединения, 9,6 см 33%-чого водног раствора муравьиной кислоты смети- вают, нагревают 1 ч и 15 мин при 65 С. охлаждают, разбавляют водой, фильтруют, концентрируют досуга перегонкой под уменьшенным давлением, остаток превращают в тесто в воде, удаляют фильтрацией образовавшееся нерастворимое вещзство, концентрируют досуха и выделяют 142 мг целевого продукта,
Получение 1,1-диметилэтилового эфира 7-//-/2-тритиламино-тиазол-4- ил//7//метоксиимино/ацетил/амино/ 3-/3-йодопропен-1-/Е/-ил/-8-оксо- 4-тиа-1-аэабицикло 4,2, (Г|окт-2-ен- 2-карбоновой кислоты.
Охлаждают до -70°С 1,476 г 1,1-д метилэтилового эфира 7-//-/2-три- тиламино тиазол-4-ил//2//метоксиими
Соединение II: (2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксйиминоацетамидо|лоты, 900 мг йодида тетрабутиламмо- ния в 25 см хлористого метилена и 0,932 см лутидина. При (-65) (-70) С в течение 5 мин, прибавляют 8,52 раствора 0,5 см3 ангидрида трифторметилсульфокиелоты, разбавленной до 10 см хлористым метиленом, и перемешивают 5 мин.
35
но/ацетил/амино/ 3-/3-гидроксипропен-1/Е/-ил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицик-зо 8-оксо-З- X1-метил-(1Н)-тетразол-5ло 4,2, о|окт-2-ен-2-карбонозой кис-ил) тио) 4-т-иа 1 -аэабицикло 4,2,0 окт2-ен-2-карбоксильная рацемическая
кислота,
Соединение III:.трифторметансульЛонат 1-|7-(2-амин6тиазол-4-ил)
метоксииминоацетамидо l-2-карбокси- 8-оксо-4-тиа-1-азабицикло 4,2,OjoKT- 2-ен-3 ил |метилЗпиридиний.
Соединение IV: трифторметансульПри комнатной температуре прибав- 40 Ф°нат 1-р (аминотиазол ил)меток ляют 25 см водного раствора 0,2 н. сииминоацетамидо -2-карбокси-8-ок- тиосульфата натрия, перемешивают со-4-тиа-1-азабицикло 3(2,0 окт-2-ен- 5 мин, декантируют и заново экстраги- 3-илметил(6|7-дигидро)-511-пиридини« . руют хлористым метиленом, Сушат органические слои и концентрируют до- 45 суха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты (80:20), Продукт обрабатывают изопропиловым эфиром и ПО-CQ стерильной питательной среды, В каж- лучают 1,215 г целевого продукта. дои пробирке помещают возрастающее
Оперативный метод позволяет определить активность путем растворения в жидкой среде,
Готовят серию пробирок, в которых размещают одинаковое количество
Таким е образом можно получить производные 2-/фторметоксиимино/ или 2-/дифторметоксиимино/, исходя из соответствующих спиртов.
Фармакологическое исследование новых производных 1-детиа-2-тиацефа- лоспорановой кислоты.
2
32
Активность в пробирке, способ разбавления в жидкой среде.
Готовят серию пробирок, в которых распределяют одинаковое количество питательной стерильной среды, В каждую пробирку распределяют увеличивающиеся количества изучаемого соединения, а затем каждую пробирку, обсеменивают микробным штаммом. После инкубации в 24 ч в шкафу при 37СС задержку роста определяют просвечиванием, которое позволяет опреде
лить минимальные ингибирующие кон- центрации (МИК), выражаемые в мкг/см Полученные результаты даны в табл.2.
Полученные новые производные 1-цетиа-2-тиацефалоспорановой кислоты сравнивают с известными по структуре и действию.
Известные соединения имеют следующие структуры.:
Соединение Т: 7-.-(2-аминотиа- 3on-4-mi)-2-MeTOKCHHMHHoaiteTaMHn;oJ 8-оксо-3-(4-нитрофенилтио)4-тиа-1- азабицикло 4,2,СПокт-2-ен-2-карбок- сильная рацемическая кислота.
Соединение II: (2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксйиминоацетамидо|
Ф°нат 1-р (аминотиазол ил)меток сииминоацетамидо -2-карбокси-8-ок- со-4-тиа-1-азабицикло 3(2,0 окт-2-ен- 3-илметил(6|7-дигидро)-511-пиридини« .
Оперативный метод позволяет определить активность путем растворения в жидкой среде,
Готовят серию пробирок, в которых размещают одинаковое количество
количество исследуемого соединения, затем каждую пробирку засевают бакте риальным штаммом. После инкубации в сушильном шкафу при 37°С в течение 24-48 ч замедление роста определяют при помощи просвечивания, что позволяет определить минимальные ингибирующие концентрации СМИК/, кото,рые выражаются в мкг/смЗ, Результаты даны в табл,3,
Из табл.3 видно, что новые производные 1-детиа-2-тиацефалоспорано- вой кислоты являются, более активными в отношении грамположительных бактерий, чем известные соединения.
Как все цеЛалоспорины и, в частности, цефалоспорины третьего поколения, имеющие аминотиаэольный радикал на боковой цепи, предлагаемые соединения принадлежат к категории мало-токсичных соединений (или очень малотоксичных соединений),
Формула изобретения
Способ получения производных )-детиа- -тиацефалоспорановой кислоты формулы
Rr-r-ri rR
R . - R,
С02А о Л
- С - NH-,
ГДР KI (2-амино-4-тиаэолил}-про- пенилоксиимино, (2-амино-4-тиазолил) низпий алкоксиимино-, который может быть моно- или диэамещен в алкокси- группе атомом фтора, или замещен карбоксигруппой или (5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-низший алкоксиимино; R - триметиламмоний или гетероциклический радикал, несущий четвертичный аммоний, такой, как 1,4- азаазонийбициклооктан, циклогексил- пиридиний, ичохинолиний, тиенопири диний, который может быть замещен низшим алкилом, тиатслопиридиний, который может быть замещен низшим алкилом, аминогруппой или трифторметилом, замещенный низшим алкилом имидазопи- ридиний, замещенный фенилом оксазо- лопиридиний или 2-(5-нитро-1Н-имида- эол-1-ил-(этил)пирролидиний, А - Н, или СО,А представляет группировку COJ,
или их солей с йодистоводородной или фармацевтически приемлемой органической кислотой, отличающий- с я тем, что соединение формулы
Н
R ft-rf пн
Q.
C02Ai
где А, - группировка сложного эфира; R| имеет указанные для Rf значения, но имеющиеся аминогруппы защищены, подвергают взаимодействию с тозил- хлоридом я хлористом метилене, а затем с трифенилфосфином для получения соединения формулы
15
4
-N
Uc6H5)3X
C02Aj
где R, и А имеют указанные значения: Х - анион, который обрабатывают соединением Лормулы
25
н
о
где Л - силильная защитная группа, для получения соединения Формулы
Rl
о
S
ОЭр
C02At
0
где RJ, А и Jр имеют указанные эна-- чения,
в виде смеси изомеров Е и Z или в виде изомера Е или Zf из которого удаляют защитные группы J-, или, в случае необходимости, аминозащит- ные группы в радикале или разделяют на изомеры Е и 7. и полученное соединение формулы
t
Н
Ki-fai /
Q -tKjA
C02Ai
ОН
где имеют указанные значения, обрабатывают производным сульфоновой кислоты, а затем реакционным производным триметиламина, 1,4-диазаби- циклооктана, тетрагидрохинолина, изохинолина, тиенопиридина, который может быть замещен низшим алкилом, тиазолопиридина, который может быть замещен низшим алкилом,
аминогруппой или трифторметилом, замещенного низшим алкилом имидаэо- пиридина, замещенного фенилом окса- золопиридина или 2-(5-нитро-1Н-ими- даэол-1-ил-(этил)пирролидина, для получения соединения формулы
, i
где R , А| и R, имеют указанные
значения,
из которого гидролизом удаляют защитные группы, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с йодистоводородной кислоШтамм
МИК, нхг/см , производных 30
1-детия-2-гияцефалоспорятовой кислоты ио примеру
Ijri IJZZIEZir ZZEIIir L T3
Продолжение тебл. 2
