или с функциональным производным этой кислоты, где Rj - хлорацетил или защитная группа, такая как тритил, и R имеет значения, указанные выше, в среде растворителя в присутствии основания при температуре от (-35) С .до комнатной и полученное соединение обрабатывают тиомочевиной и/или подвергают кислому гидролизу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде со ли щелочного металла или органического амина. При предпочтительном образе выпол нения способа продукт форглулы (||) подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (III), таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидрид мо жет быть образован на месте действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты или дициклогексилк рбодиими да на кислоту. Можно также употреблять другие ггшогениды или другие ан гидриды, образованные на месте дейст вием других алкил ных эфиров.хлоругольной кислоты, диалкилкарбодиими да или другого дйциклоалкилкарбодиим да. Можно также употреблять другие производные кислот, такие как азид, амид или сложный эфир кислоты, образованный, например с оксисукциними дом, П-нитрофенолом или 2,4-динитрофенолом. В случае, когда реакцию продукта формулы (II) ведут с галогенидом кислоты общей формулы (III) или с ангидридом, образованным с изобутиловьпи эфиром хлоругольной ки лоты, предпочтительно действуют в присутствии щелочного средства. В качестве щелочного средства можно выбрать, например, карбонат щ лочного метсшла или третичное органическое основание, такое как N-ме±илморфолин, пиридин или триалкилам как триэтиламин. Кислый гидрйлиз предпочтительно осуществляют в сред растворителя при температуре от ком натной до температуры кипения реакц онной смеси. В качестве средства кислого гидро лиза можно привести муравьиную, трифторуксуснуюили уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребляться либо безводными, либо в водном раст воре . Можно также употреблять систе му цинк-кислота. Предпочтительно употребляют сред ство кислого гидролиза такое, как безводная трифторуксусная кислота или водные растворы муравьиной или уксусной кислот. Превраще ние целево го продукта в соль может быть осуществлено действием на эти кислоты неорганическим основанием, таким как гидроокись натрия или калия или бикарбонат натрия, или солью замещенной или незамещенной алифатическо .карбоновой кислоты, такой как дизтил уксусная кислота, этилгексановая кислота или, особенно, уксусная кислота. Предпочтительными солями являются соли натрия. Превращение в соль может быть также получено действием органического основания, такого как триэтиламин или диэтиламин. Для получения солей можно также употреблять сольваты свободных кис-, лот в качестве исходных продуктов вместо свободных кислот. Превращение в соль предпочтитель,но ведут в растворителе или в смеси растворителей, таких как вода, ЭТИЛОВЫЙ эфир, метанол, этанол или ацетон. Соли образуются в аморфной или в кристаллической форме, в зависимости от употребляемых реакционных условий. Кристсшлические соли предпочтительно получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты с одной из солей вышеупомянутых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натрия. При получении соли натрия реакцию ;ведут в подходящем органическом раст|ворителе, таком как метанол, т.е. растворителе, который может содержать маленькие количества воды. I Приведенные примеры иллюстрируют ролучение как целевых, так и исходных продуктов. Пример 1. 7-t2-(27Tpитилaминo-4-тиaзoлил-2-мeтoкcииминoaцeтил ) амино -3- Г(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил )тиoмeтилJ-цel)-3-eм-4-кapбoнoвaя кислота. Смешивают 2,5 г соли натрия 2-(2-тритиле1Мино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты с 40 мл хлористого метилена и 5 мл 2н. раствора соляной кислоты. Декантируют, промывают водой, сушат и крнцентрируют. Сырую кислоту растворяют в 30 мл сухого тетрагидрофурана. Прибавляют 0,7 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 45 минут при комнатной температуре, отсасывают образовавшуюся дициклбгексилмочевину, охлаждают до (-sfc и прибавляют раствор 0,895 г 7-амино-З- (2-метил-1,3,4-тиадйазол-5-ил) - тиометил цеф- З-ем-4 -карбоновой кислоты и- 20 МП волы и 0,9 мл триэтиламина, предварительно охлажденного до 0°С. Дают подняться до комнатной температуры в течение ч- 30 мин, отгоняют тетра-гидрофуран, прибавляют 40 мл хлористого метилена, проливают соляной кислотой, а затем водой, сушаФ и концентрируют досуха. Остаток растворйют в 3 мл диоксаНа .и прибавляют по каплям 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, перемешивают 30 мин, фильтруют, пронывают эфиром, рекуперируют 0,554 г исходного продукта в виде соли натрия, отгоняют диоксан, забирают хло- ристым метиленом, промывают 1 н. .раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат и концентрируют досуха. Растирают в эфире, отсасывают, промывают и получают 1,9 г сырого продукта.
Перемешивают этот продукт в 5 мл этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют 5 мл эфира, перемешивают, отсасывают, промывают. Получают 1,47 г частично очищенного продукта, который растворяют в 2 мл хлористого метилена и осаждают прибавлением 25 мл эфира. После отсасывания и промывания получают 1,4 г целевого продукта.
Таким образом получают 7- {2-2-тритиламино-4-тиазолил-2-метоксииминоацетил) амино -3- Г( 2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-ил)тиометил цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, которая имеет конфигурацию-син.
Исходную соль натрия 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-мeтoкcииминoyкcycнyю кислоту, син-изомер, получают следующим способом.
Фаза А: Этиловый эфир т -хлор d -метоксииминоацетоуксусной кислоты.
22,5 г этилового эфира Т -хлор-Л-оксаминоацетоуксусной кислоты вводят в 100 МП хлористого метилена. Ставят на ледяную баню и медленно прибавляют при перемешивании свежий раствор диазометана (21,6 г/л), т.е. 275 МП. Оставляют в контакте 5 мин и разлагают избыток диазометана малым количеством гидроокиси алюм ния. Концентрируют, а затем очищают элюированием на двуокиси кремния при помощи хлористого метилена. Получают 11,93 г целевого продукта.
Фаза Б: Этиловый эфир 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты.
Смешивают 1 г этилового эфира f -хлор- с. -метоксииминоацетоуксусной кислоты, 3 мл абсолютного этанола и 0,42 г размолотой тиомочевины. Перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Разбавляют 60 мл эфира. Полученный хлоргидрат кристаллизуется. Перемешивают, отсасывают, промывают, сушат и получают 635 мг хлоргидрата. Растворяют их в 4 МП воды при 50 С, прибавляют ацетат калия до рН 6. Освобожденный амин кристаллизуется. Охлаждают, отсасывают, промывают водой сушат и получают 270 мг целевого продукта. Т.пл. 161°С.
Полученный продукт имеет конфигурацию-син .
ЯМР (COCEj 60 МГц) частей на милЛИОН: 4,0 (N-OCHj), 6,7 (протон тиазолового цикла),
Фаза В: Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксуной кислоты.
4,6 г продукта, полученного по фазе Б, растворяют при в 92 мл хлористого метилена. Охлаждают до
(-lO)t:, прибавляют 2,9 мл триэтиламина, охлаждают еще до (-35)С, прибавляют в 15 мин 6,1 г хлористого тритила, дают температуре подняться до комнатной, в течение 2 ч 30мин. Промывают водой, затем 0,5 н. раствором соляной кислоты и ацетатом натрия в воде. Сушат, концентрируют, забирают эфиром, заново концентрируют, растворяют в метаноле, прибавляют воду и эфир, дают выкристаллизоваться, отсасывают, промывают эфиром и получают 6,15 г целевого продукта. Т.пл.
Полученный продукт имеет конфигурацию-син .
Соль натрия 2-(2-тpитилaминo-4-TIfSзoлил) 2-метоксииминоуксусной кислоты.
7,01 г полученного в фазе Б сложного эфира растворяют в 35 мл диоксана. Нагревают до 110 на масляной бане и прибавляют в течение 5 мин 9 мл 2н. раствора едкого натра, оставляют в течение 30 мин при перемешивании с рефлюксом. Соль натрия кристаллизуется. Охлаждают, отсасывают, промывают диоксаном, а затем эфиром и получают первый выход в 5,767 г соли.. Маточный раствор концентрируют и получают второй выход в 1,017 г, т.е. 6,734 г соли натрия.
Полученный продукт имеет конфигурацию-син .
П р и м е р 2. 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)2-метоксииминоацетил)аминоД-3- ( 2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-ил)тиометил цеф-З-ем-4-карбоковая кислота.
1,4 г полученного в примере 1 продукта нагревают 15 мин при 57с при перемешивании в 5 мл 50%-го водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 5 мл воды, охлаждают до комнатной температуры, отсасывают, прибавляют 5 мл этанола, концентрируют досуха, растирают остаток в 5 мл этанола, отсасывают, промывают этанолом и эфиром и получают 0,637 мг сырого продукта.
Продукт растворяют в 7 мл воды и 0,2 мл триэтиламина, отсасывают, прополаскивают и подкисляют О,2-мл 50%-го раствора муравьиной кислоты. Перемешивают, отсасывают, промывают спиртом и эфиром.
Получают первый выход в 0,275 г.
Найдено, %: С 39,3, Н 3,5, N 17,9, S 23,1.
. C,Hr,gN7S4 (0,5 С2.Н50Н)
Вычислено, % : С 39,25, Н 3,66, К 17,80, S 23,28.
Полученный продукт имеет конфигурацию-син.
ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 МГц) частей на миллион: 3,85 (N-ОСИ, ) 6 , 76 (протон тиазолового цикла).
П р и м ер 3. 7- (2-(2-тритиламино 4-тиаэолил1-2-метоксииминоацетил) амино 3-3- П1-метилтетразол-5-ил)тиометйл цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.
Употребляют 2,33 г соли натрия 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусяой кислоты и по примеру 1 получают сырую кислоту, которую растворяют в 30 мл хлористого метилена. Прибавляют 0,7 г дициклогексилкарбодиимида и оставляют 50мин при комнатной температуре при перемешивании и в атмосфере инертного газа, отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждают до (-5)С и прибавляют за один раз раствор 0,854г 7-амино-3- f( 1-метилтетразол-5-ил )-тиометил цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 10 мл хлористого метилена и 0,75 мл триэтиламина. Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мл уксусной кислоты,отсасывают по истечение 10 мин, промлвают водой, содержащей соляную кислоту, сушат, концентрируют, забирают в 8 мл диоксана, прибавляют 2,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отсасывают соль натрия первоначальной тритиловой кислоты, прополаскивают смесью эфир-диоксан (1-1), а затем эфиром. Отгоняют диоксан, забирают хлористым метиленом, прокывают водой, содержгидей соляную кислоту, сушат и концентрируют. Растирают в эфире, отсасывают, проьывают эфиром и получают 2,29 г сырого продукта. Затем перемешивают продукт 1 ч при в этаноле, отсасывают, пpo ивaют эфиром и получают 1,42 г очищенного продукта.
Полученный продукт имеет конфигурацию сии.
П р и м е р 4. 7- 2-{2-амино-4- -тиазолил-2-метоксииминоацетил)-амино 3-3- {(1-метилтетразол-5-ил) -тиометил.Зцеф-3-ем-4-карбоновая кислота.
Нагревают 1,4 г полученного в примере 3 продукта в 5 мп 50%-го водного раствора муравьиной кислоты на водяной бане при 55с. По истечение 15 мин прибавляют 5 мл воды,охлаждгиот, отсасывают, концентрируют фильтрат после прибавления 5 мл этанола. Забирают в 5 мл спирта, растирают, отсасывают, промывают этанолом,а затем эфиром, отсасывают, сушат, сгущают в смеси хлористый метилен-эфир (1 - 1), отсасывают, прогнивают и получают 0,557 г чистого продукта.
Найдено, %: С 38,1, Н 3,9, N 22,5, S 17,7
CibHtjOjNgSj (0,5 CiHjOH)
Вычислено, %: С 38,19, Н 3,77,
N 23,58, S 18,00.
полученный продукт имеет конфигу
ргщию-син.
ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 МГц) частей на миллион: 3,83 (N-OCH) б773 (протон тиаэолового цикла).
П р и м е р.5. З-ацетилтиометил 7- (2- ( 2-тритиламино-4-тиазолил )-2-мeтoкcииминoaцeтил )амино цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.
Исходя из 3,1 г соли натрия 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксиимино7уксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена и 6,5 мл 2 н.раствора соляной кислоты получают по примеру 1 соответствующую кислоту. Эту кислоту растворяют в 30 мл хлористого метилена. Прибавляют 0, 8 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час 30 мин на бане воды и льда. Отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждают до (-5)°С и прибавляют за один раз раствор 1,1 г 7-амино-З-ацетилтиометилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 13 мл хлористого метилена и 0,9 мл триэтиламина при 0°С. Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мл уксусной кислоты, отсасывают нерастворимое вещество, промывают водой, содержащей соляную кислоту, а затем водой, концентрируют забирают остаток диоксаном, прибавляют 3,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, отсасывают по истечение 30 мин, промывают смесью диоксан-эфир и рекуперируют 0,64 г соли натрия первоначальной тритилсвой кислоты. Отгоняют диоксан, забирают в 30 мл хлористого ме-тилена, промывают водой, содержащей соляную кислоту (10 мл воды и 10 мл 2 н. раствора соляной кислоты), водой и концентрируют. Растирают в 25 мл , отсасывают, промывают и получают 1,89 г сырого продукта.
Заново осаждают два раза растворением в 3 мл этилового эфира уксусной кислоты и прибавкой 25 мл эфира. Получают 0,89 г целевого продукта.
Полученный продукт имеет конфигу.рацию-син.
Исходную 7-амино-З-ацетилтиометил-цеф-З-ем-4-карбоновую кислоту получают следукяцим образом.
Помещают 5,44 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 50 мл 1%-го водного раствора гидрохинона в атмосферу инертного газа. Перемешивают и прибавляют 1,7 г бикарбоната натрия, а затем после растворения прибавляют 3 г тиоацетата кгшия. Перемешивают 3 ч при боЪ, охлаждают и подкисляют уксусной кислотой. Перемешивают при комнатной температуре, отсасывают, промывают, сушат и получают 4,9 г целевого продукта.
Пр и м е р 6. 3-ацетилтиометил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-мeтoкcиимйнoaцeтил )амино цеф-З-ем-4-карбоновая кислота.
Полученный в примере 5 продукт перемешивают в течение 15 мин в бане при 55°С с 5 мл водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 5 мл воды, охлаждают до комнатной том/перат.уры, отсасывают, прибавляют 5 мл спирта к фильтрату и концентриру ют досухсг. Добавляют 5 мл спирта и получают в два выхода 440 мг продук та, который растворяют в 6 мл 50%-г водного раствора ацетона. Прибавляют 20 мг животного угля, отсасывают и частично отгоняют ацетон. После отсасывания получают 0,265 г чистог продукта. Найдено, %: С 41,2, Н 3,8, N 14, S 19,8. Q,bH,,,{0,25 С{ЦСОСН) Вычислено, %: с 41,39, Н 3,33., N 14,41, S 19,73. Полученный продукт имеет конфигу рацию-син. ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГц) частей на миллион: 3,83 (N-OCHa), 6,73 (протон тиазолового цикла. Пример 7. Тоетичный бутиловый эфир 7- 1(2 - ( 2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)ами ноЗ 3-VI зопропилиеф-3-ем-4-кар бо новой кислоты Получают свободную кислоту из 1,65 г соли натрия (2-тритиламино-4 -тиазолил)-2-метокси иминоуксусной кислоты по примеру 1. Полученную кислоту растворяют в 25 мл сухого хлористого метилена. Прибавляют 0,71 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 10 мин н бане с ледяной водой и прибавляют 0,965 г третичного бутилового эфира 7-амино-3-изопропилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Оставляют на 2 при перемешивании при комнатной тем пературе, отсасывают дициклогексилмочевину, промывают водой (10 мл), содержащей 2 мл 2 н.раствора соля-, ной кислоты, а затем водой, потом 10 мл воды, содержащей 5 мл насыцен го раствора бикарбоната натрия. Сушат и концентрируют досуха. Остаток растворяют в эфире, отсасывают, про мывают изопропиловым эфиром и получают 1,66 г целевого продукта. Полученный продукт имеет конфигурацию-син. Примере. 7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)ами но -3-изопропилцеф-3-ем-4-карбонов,а кислота. 1,66 г полученного в примере 7 продукта перемешивают 15 мин при ко натной температуре с 6 мл трифторуксусной кислоты. Прибавляют 60 мл изопропилового эфира, отсасывают, пpo /Iывaют изопропиловым эфиром и по лучают 0,825 г продукта в Еиде соли трифторуксусной кислоты. Растворяют продукт в 6 мл воды и 4 мл ацетона. Прибавляют 0,2 мл пиридина, отгоняют ацетон. Получают первый выход в 0,232 г. Концентрируют фильтрат, забирают в 3 МП воды и вьщеляют еще 0,194 г го -Ki- продукта, т.е. в общем 0,426 Найдено, %: С 46,1, Н 4,7, N 15,5, 14,1. Sa (0,25 CHjCOCH,) Вычислено, %: С 46,23, Н 4,88, 15,41, S 14,10. Продукт имеет конфигурацию-син. ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГц) часей на миллион: 3,83 (N-OCHj), 6,78 (протон тиазолового цикла). П р и м е р 9. Третичный бутилоый эфир 7- (2-(2-тpитилaминo-4-тиaзoлил) -2-метоксииминоацетил)амино - . -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.. Получают свободную кислоту из 2,3г соли натрия 2-(2-тpитилaминo-4-тиaзoил ) -2-метоксииминоуксусной кислоты по примеру 1. Полученную сырую кислоту растворяют в 30 мл хлористого метилена, при-, бавляют 1,1 г дициклогексилкарбодиимида, а затем по истечение 5 мин 1,35 г третичного бутилового эфира 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Перемешиваю 2 ч, отсасывают, промывают водой, водой, подкисленной соляной кислотой, водой и наконец насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат, концентрируют, забирают эфиром, отсасывают, концентрируют досуха и получают 2,8 г чистого продукта. Полученный продукт имеет конфигурацию-син. П р и м е р 10 . 7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиаминоацетил)амино -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновая кислота. К 2,3 г полученного в примере 9 продукта прибавляют 8 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и прибавляют 80 мл изопропилового эфира. Перемешивают, отсасывают и промывают изопропиловым эфиром. Получают 1,12 г продукта в виде соли трифторуксусной кислоты. Забирают их в 10 мл этанола при . Заканчивают кристаллизацию прибавкой 0,2 МП пиридина,, охлаждают до 10°С, отсасывают, пролывают этанолом и эфиром и получают 0,531 г чистого продукта. Найдено, %: С 42,2, Н 3,9, N 16,6, S 15,5. 2 (0,25 C,) q H OjNjS Вычислено,%: С 42,6, Н 4,06, 17,13, S 15,68. Полученный продукт имеет конфигурацию-син. ЯМР {Диметилсульфоксид, 60 МГц) частей на миллион: 3,85 (N-OCHj), 6,78 (протон тиазолового цикла). П р и м е р 11. Соль натрия 7- U 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетил)амино -3- (2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил цеф- -З-ем-4-карбоновой кислоты. К раствору в 5 мл ацетона 2,3 г 7- (2-(2-амино-4-тиазолил) 2-метоксииминоацетил)ги«шно5-3- (2-метил-1,3,4-тиадиаэол-5гил)тиометил цеф-З-ем-4-карбоновой .кислоты, син-изомера, полученной по примеру 2, прибавляют водный раствор бикарбоната натрия до рН 7. Прибавляют 0,4 г животного угля, перемешивают 5 мин, отсасывают уголь и промывают его водным раствором ацетона 1-1.
К обесцвеченному фильтрату прибавляют 50 МП этанола и концентрируют досуха в вакууме при 30°С. Остаток забирают в 5 мл этанола, растирают кристаллы, отсасывают, промывают этанолом; а затем эфиром. Получают 1,3 г целевого продукта.
Найдено, %: Na 4,70.
Вычислено, %: Na 4,18.
УФ в этаноле:
Макс. 235 ммк Е
€
19800
360 265 ммк Е g 322 17700
Перегиб
280 ммк Е 295
В 0,1 н. растворе соляной кислоты в этаноле.
Перегиб
218 ммк E;J 244
Макс. 266-267 - 406 f 22300
Перегиб
280 ммк Е 363.
Л р и м е р 12. Соль натрия 7- (2- (2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетил)амино}-3- (1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ)тиoмeтил цeф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, син-изомера.
3,35 г приготовленной по примеру 4/7- ( 2-( 2-амино-4-тиаэолил )-2-метоксииминоацетил) амино -3- (1 -метил тетразол-5 -ил )тиометилЗ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, вводят в 7 мл метанола и 7 мл молярного водного раствора бикарбоната нария. Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отсасывают нерастворимый осадок и прополаскивают его дв раза смесью метанол-вода 1-1.
При перемешивании прибавляют 85 МП этанола, причем соль натрия кристаллизуется, затем прибавляют 170 МП эфира, переидашивгиот 10 мкн, отсасывают, промывают этанолом-эфиром 1-1, а затем эфиром и сушат.Получают 3,26 г-целевого продукта.
Продукт очищают следукадим обрааом.
Полученную соль растворяют в 40 м воды, прибавляют 0,6 мл уксусной кислоты для получения 6,3-7, разбавлют этанолом, отгоняют растворители под уменьшенным давлением при темпертуре ниже 35°С. Забираютэтанолом дл удаления воды и доводят досуха. Остаток забирают в 16 мл метанола, а затем разбавляют 160 мл ацетона. Соль кристаллизуется. Перемешивают 5 мин, отсасывают, промывают ацетоном, а затем эфиром.
Получают 2,3 г целевого продукта.
-13, (при 1%, в воде).
Найдено, %: Na 4,8.
Вычислено,%: N а 4,31.
При мер 13. Соль натрия 3-ацегилтиометил-7- ( 2- (2-амино-4-тиазоГ1ИЛ) -2-метоксииминоацетил) амино -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера.
При комнатной температуре 4,5 г, полученной по примеру 6, З-ацетидтиометил 7- f(2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-мeтoкcииминoaцeтил) амино цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, вводят в 9 МП метанола и 9 мл молярного раствора бикарбоната натри в воде. Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отсасывают нерастворимые части, прополаскивают смесью метанол-вода (1 - 1 ). Прибавляют при перемешивании 110 мп этанола, соль натрия кристаллизуется. Разбавляют 220 мл диэтилового эфира, перемшивают, отсасывают, промывают смесью этанол-эфир 1-1, а затем эфиром. Сушат и получают целевой продукт.
Полученную соль натрия очищают следующим образом.
Продукт растворяют в 40 Мп воды, доводят рН до 6,8-7 прибавлением нескольких капель уксусной кислоты. Рабавляют 100 мл этанола, а затем отгоняют растворители под уменьшенным давлением при температуре ниже 35°С. Забирают концентрат, разрушают два враза 50 мл этанола, доводят досуха второй раэ. Остаток растворяют в 15 МП метанола, отфильтровывают нерастворимое воцество, а затем разбавляют метаноловый раствор 150 мп ацетона.
Соль натрия кристсшлизуется, смес перемешивают 5 мин, отсасывают кристаллы, промывают ацетоном, а затем эфиром. Сушат под уменьшенным давлением. Получают 1,8 г целевого продуктэ.
dli -31°С± 2 (при о, 6%,в воде).
Найдено, %: Na 4,9. Зачислено, %: Na 4,65. УФ в этаноле:
EI 419 Макс. 235 ммк Е:; 343 Перегиб 260 ммк
Ё:; 122 Перегиб 300 ммк В этаноле - 0,1.н. соляная кислоfra.
Перегиб 230 ммк Е 280 Макс. 263 ммк E:J 391 19700 При мер 14. Микрокристаллическая соль натрия 3-ацетилтиометил 7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоКсииминоацетил)амино цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера.
Перемешивают 47,5 мг полученной по примеру 6 J З-ацетилтиометил-7- (2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил) амино, цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сик-изомера, с 1,5мп молярного раствора безводного ацетата
натрия в безводном метаноле. Прибавляют 0,5 мл этанола, отсасывают нерастворимое .вещества, прибавляют 2мл этанола,соль натрия кристаллизуется. Отсасывают, промывают метанолом, а затем-сушат в сушильном шкафу при 45С в вакууме.
Получают 0,25 г негигроскопической соли.
Найдено, %: Na 4,6.
Вычислено, %: Na 4,66.
Пример 15. 3-ацетилтиометил-7- ( 2- (2 -амино-4-тиазолил )-2-меток::ииминоацетил )амино цеф-З-ем-4-карроновая кислота, син-изомер.
Фаза А: З-ацетилтиометил-7- (2-{2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)амино}цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
Вводят 15,3 г 2-(2-xлopaцeтaмидo-4-тиaзoлил ) -2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомера, в 80 мп хлристого метилена. При 5с прибавляют 8 мл триэтиламина. При 0°С в атмосфере азота вводят 3,8 мл хлористого тиснила и 26 мл хлористого метилена. При 0°С выдерживают 15 мин, а затем прибавляют 7 мл триэтиламина. При 0°С в атмодфе ре азота вводят 14,4 г 7-амино-З-ацетилтиометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена и 14 г триэтиламина. Дают температуре подняться до 20°С, а затем перемешивают 1 ч. Раствор перегоняют досуха в вакууме при около 30-35 с. Остаток растворяют в 250 мл воды, обрабатывают углем, прибавляют 50 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Отсасывают осадок, промывают водой. Полученный сырой продукт суспендируют в 80 мл этанола. При 5°С прибавляют .7 МП триэтиламина. При перемииивании и при 5°С прибавляют за один раз 15 мл 4н. раствора серной кислоты. Продукт кристаллизуется по истечение 15 мин. Отсасывают, промывают этанолом при помощи сгущения, а.затем эфиром, сушат в вакууме и получают целевой продукт,
Фаза Б: З-ацетилтиомётил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-мeтoкcииминoaцeтил)aминo цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
5,48 г полученной в фазе А кислоты суспендирутат в 10,6 мл воды с 912 мг тиомочевины. При 2Сс прибавляют 1 г бикарбоната калия. После раство ения перемешивают 6 ч- при около 20°С в атмосфере азота.-Смолистое осаждение начинается спустя приблизительно полтора часа. Затем прибавляют 30 мл воды и 3 мл муравьиной кислоты. Охлаждают до 5°С. Отсасывают, прогллвают водой, содержащей 10% муравьиной кислоты. Остаток растворяют при около в 30 мл воды, содержащей триэтилс1мин. При прибавляют 3 мл муравьиной кислоты, отсасывают осадок, промывают, сгущая водой, содержащей муравьиную кислоту. Удаляют темнокоричневую смолу. Водные слои соединяют и обрабатывают животным углем. Получают светложелтЫй раствор, который насыщают сульфатом аммония. Отсасывают осадок, сгущают водой, отсасывают, промывают водой и получают осадок А.
Маточные растворы насыщают сульфатом аммония, образующийся осадок отсасывают, промывают 3 раза водой и получгиот осадок Б.
Осадки А и Б соединяют. Забирают этанолом перемешивают 1 час при 20°С и оставляют 16 ч при 0°С. Отса5сывают, промывают этанолом, эфиром, сушат в вакууме и получают целевой продукт, син-изомер. Продукт идентичен с продуктом, полученным в примерах 6 и 18.
Используемую в примере 2-(2-хлор0ацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусную кислоту, син-изомер получают следующим образом:
а)Этиловый эфир 2-(2-Xлopaцeтaмидo-4-тиaзoлил ) г2-метоксииминоуксусной
5 кислоты, син-изомер:
45,8 г этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомер вводят в 200 мл хлористого метилена. Отгоняют 20 мл
fi для сушки, охлаждают до 10°С и прибавляют 50 мл пиридина. Прибавляют 41 г монохлоруксусного ангидрида и слегка нагревают до растворения. Оставляют 6 ч при 20°С в атмосфере азо5та, прибавляют 5 мл воды, перемеши- , вают и выливают в 300 мл 2 н.ледяного раствора соляной кислоты. Декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, бикарбонатом
0 натрия, водой, сушат, обрабатывают активированным углем, концентрируют и прибавляют 300 мл изопропилового эфира. Продукт кристаллизуется; концентрируют до получения густого теста,ледянят, отсасывают, промывают изопро5пиловым эфиром, сушат и получают 45,4 г продукта. Т.пл. 113 С.
Чистую пробу получают перекристаллизацией в смеси хлористый метиленизопропиловый эфир.Т.пл. 118С.
0
б)2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусная кислота син-изомер.
46 г полученного в предыдущей фазе а) продукта вводят в 230 мл абсо5лютного этанола. При 20°С и в атмосфере азота прибавляют 30 мл чистого раствора едкого натра. Продукт растворйется., соль натрия начинает кристаллизоваться, а затем среда затвердевает в массе. По истечение 16 ч
0 отсасывают и промывают. Полученную соль растворяют в воде, ледянят, прибавляют 100 мл 2н. раствора соляноп кислоты, насыщают хлористым натрием, экстрагируют этиловым эфиром, содержгидим 10% этанола. Сушат, обрабатывают углем, перегоняют в.вакууме, перегоняют воду бензолом, забирают хлористым метиленом, перегоняют досуха, забирают хлористым метиленом, ледянят, отсасывают, промывают, сушат и получают 34,5 г целевого продукта, Т.пл. около 200°С. Продукт очищают перекристаллизацией в смеси ааетонизопропиловый эфир.
Найдено, %: С 34,8, Н 2,8, N 14,8, С1 12,6, S 11,5.
CgHgO NjCES 277,68
Зачислено, %: С 34,60, Н 2,90, N 15,13, С1 12,77, S 11,55.
отличающий
с я тем, что соединение формулы
(IJJ
где R - имеет
значе ия, указанные вы,,
ше; и А - атом
водорода или группа,
образующая сложноэфИРную группу, подвергают взаимодействию с кислотой
Формулы
НИ-Кг
