гидролизом или гидрогенолизом, или хлорацетил , подвергают взаимодействию с соедине нием формулы Hal-Ci-Вб III где иа - атом галогена К и РЗ 1меют указанные выше зна чения, , s- радикал , в которо Pj - радикал алкил с 1-3 атомами углерода или гру па, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогено лизом, или нитрил или карбамоил, в присутствии сильного основания, такого как трет-бутилат калия или бонат калия, в органическом раство рителе при температуре от до комнатной, образующуюся кислоту фо мулы J H-Bif 0г Ц г О-С-Вб в виде син-изомера, где Rj , Pj , RI и Rf имеют указанные выше значения, или функциональное производное это кислоты, подвергают взаимодействию G соединением формулы 1иЛйТг-0-е-ЙНз .-/ . f где А - атом водорода или группа отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, в органическом растворителе при температуре от до комнатной образующееся соединение формулы j. н.Лс1нг-о-с1-С . г О о 0-С-:К5 в виде. син-изомера, где Я , К, и (f имеют указанны выше значения, обрабатывают агентом кислого гидр лиза, таким как трифторуксусная и муравьиная кислота, или тиомочеви ри температуре от - 10 до + 70° С, бразующееся соединение формулы L в виде син-изомера, где KI и з имеют указанные выше значения, ц, 6- радикал COg R,|, в котором К - алкил с 1-3 атомами углерода или атом водорода, или р - нитрил или карбамоил, выделяют или переводят в соединение формулы NH 1Гх с1Нг-о-6-еНз Ч г О o-d-:R7 СОгА О в виде син-изомера, где 2 и 1 имеют указанные выше значения, радикал - СОИ , в котором Р - алкил с 1-3 атомами углерода или атом щелочного металла, - атом щелочного металла. В качестве группировки, легко . отщепляемой кислым гидролизом или гидрогенолизом, которой может быть Rif, можно привести группировки третбутоксикарбонил, тритил, бензил. дибензил, трихлорэтил, карбобензилокси, формил, трихлорэтоксикарбонил или 2-тетрагидропиранил, Среди радикалов сложного эфира, легко отщепляемых кислым гидролизом или гидрогенолизом, которыг 1И может быть / можно привести радикалы бензгидрил, третбутил, бензил,п-метоксибанзил или трихлорэтил. А может представлять один из радикалов сложного эфира, легко отщепляемого кислым гидролизом или гидрогенолизом, которые упомянуты выше для р;. При предпочтительном образе выполнения способа продукт формулы V обрабатывают функциональным производным кислоты формулы IV , таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидрид может быть образован на месте, действием изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты или дициклогексилкарбодиимида на кислоту. Можно также употреблять другие галогениды или другие ангид риды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хло угольной кислоты, диалкилкарбодиим да или другого дициклоалкилкарбоди имида. Можно также употреблять другие производные кислот, такие как азид, амид или активированный слож ный эфир кислоты, образованный, на пример, с оксисукцинимидом, и-нитро фенолом или 2,4-динитрофенолом. Ъ случае, когда продукты формулы V подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы IV или с ее ангидридом, образованным с иэобутиловым эфиром хлоругольной кислоты, то предпочтительно процесс ведут в присутствии щелочного агента. В качестве щелочного агента используют, например, карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как метилморфолин, пиридин или триалкиламин такой как триэтиламин. Превращение продуктов формулы в продукты формулы 1 а осуществляют обработкой реактивом кислого гидролиза, таким как муравьиная или трифторуксусная кислота, или тиомочеви ной. Эти кислоты можно использовать безводными или в водных растворах. Предпочтительно употребляют реак тив кислого гидролиза, такой как безводная трифторуксусная кислота или водная муравьиная кислота, чтоб отщепить группировки третбутоксикар бонил или тритил, которЕлми может быть ргщикал ( , или группировки бензгидрил, третбутил или параметоксибензил, которьоми могут быть А и Й5-. Реакцию тиомочевины с продуктом формулы VI где Rif - хлорацетил, ведут предпочтительно в кислой или нейтральной среде. Превращение в соль продуктов фор мулы I а можно вести действием на эт кислоты минеральным основанием, таким как, например, гидроокись натри или калия или бикарбонат натрия, ил солью замещенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты, такой как диэтилуксусная кислота, этилгексановая кислота или особенно уксусная кислота. Предпочтительными солями уп,омяну тых выше кислот являются соли натри Для получения солей могут быть также употреблены в качестве исходных продуктов сольваты свободных кислот вместо свободных кислот. Превращение в соль предпочтитель но ведут в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или аце тон. Соли получают в аморфном или кристаллическом виде в зависимости от употребляемых реакционных условий. Кристаллизационные соли предпочтительно получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты с одной из солей упомянутых выше алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натрия. Продукты общей формулы I обладают очень хорошей противомикробной активностью: с одной стороны, на грамположительные микробы, такие как стафилококки, стрептококки и, в частности, на стафилококки, резистентные по отношению к пенициллину, и, с другой стороны, на грамотрицательные микробы, в частности на палочкообразные бактерии, клебсиеллу, салмонеллу и протеус. Эти свойства позволяют употреблять фармацевтически приемлет их продуктов формулы I в качестве лекарств и, в частности, в качестве антибиотиков при лечении заболеваний, вызванных чувствительными микробами, в частности стафилококковых заболеваний, таких как стафилококкцемия, злокачественные стафилококкции лица или кожи, пиодермиты, септические или гноящиеся раны, антракс, флегмоны, рожистые воспаления, острые первичные или послегриппозные стафилококкции, бронхопневмонии, легочные нагноения. Эти продукты можно также употреблять в качестве лекарств при лечении колибациллеза и смешанных заражений, при лечении заражений, вызванных протеусом, клебсиеллой и салмонеллой, и при лечении других заражений, вызванных грамотрицательными микробами. Пример 1. (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-карбэтоксиметилоксииминоацетамидо -3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновая кислота, синизомер. Стадия А. 2-(2-тритиламино-4-тиазонил)-2-карбэтоксиметилоксииминоуксусная кислота, син-изомер, В атмосферу аргона вводят 10,5см молярного раствора третбутилата калия в тетрагидрофуране и прибавляют в течение 10 мин при суспензию 2,15 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-оксиминоуксусной кислоты, син-.изомер, в 35 см сухого тетрагидрофурана и 2,5 см 4 М раствора воды в тетрагидрофуране. Температура поднимается до . Перемешивают 1 ч и прибавляют по каплям 5 см раствора, полуенного прибавлением к 1,1 см этилового эфира бромуксусной кислоты достаточного количества тетрагидрофурана, чтобы довести до 10 см . Перемешивают 1 ч и заново прибавяют 1 см молярного раствора третбутилата калия в тетрагидрофуране, еремешивают еще 1 ч, отсасывают. легкий осадок, прополаскивают тетрагидрофураном, отгоняют растворитель, забирают в 50 см этилового эфира уксусной кислоты, 15 см 1н. раствора соляной кислоты и 15 см воды, перемешивают, декантируют, промывают водой, заново экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха, прибавляют 20 см этилового эфира уксусной кислоты,и продукт кристаллизуется. Охлаждают, отсасывают кристаллы, прополаскивают минимальным количеством этилового эфира уксусной кислоты и сгущают в эфире, сушат и получают 1,3 г чистого продукта. Концентрируют фильтрат, забирают в этиловый эфир уксусной кислоты, разрушают кристаллы, леденят, отсасы вают кристаллы, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, сгущ ют эфиром и получают второй выход в 185 мг чистого продукта, т.е. в общем 1,485 г продукта. Пробу для анализа получгиот, нагревая до температуры вблизи рефлюк са 3,14 г полученного, как указано вьаае, продукта в 30 см- этилового эфира уксусной кислоты. Растворение частичное. Охлаждают в ледяной воде отсасывают кристаллы, прополаскиваю сгущают в эфире и сушат и получают .,,77 г очищенного продукта. Анализ; C.HjjOjNjS Вычислено, %:С65,23 Н4,89 N8,15 S 6,22 Найдено, % :С65,1 Н4,9 N 8,0 S 6,1. HMP:(CDCE5 , ЭОМгц): 6,76 ч. на миллион (протон тиазолового цикла) 7,28 ч, на миллион (группа тритил). Стадия В. 7-/2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-карбэтоксиметилоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изо мер. Смешивают в атмосфере аргона 1,5Ь г продукта, полученного в стадии А, и 22 см хлористого метилена, охлаж дают во льду и прибавляют раствор, содержащий 345 мг дициклогексилкарбодиимида в 1,5 см хлористого мети лена. Перемешивают 1 ч, охлаждают в ледяной воде, отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, прополаскивают ее хлористым метиленом и сувдат (получают 270 мг). Фильтрат охлаждают на бане метанс -лед и прибавляют за один раз ра тАэр 410 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 7,5 см хлористого метиле (сухого) и 0,42 см- триэтиламина. Оставляют на самопроизвольное нагре вание 3 ч, прибавляют 7,5 см воды и 3,75 см 1 и. раствора соляной ки слоты, перемешивают, отсасывают нерастворимое вещество, декантируют, фильтрат заново экстрагируют хлорис тым метиленом, промывают водой, сушат и концентрируют фильтрат. Остаток забирают в 7,5 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 1 ч в ледяной воде, отсасывают кристаллы, прополаскивают и получают 600 мг целевого продукта. Отгоняют растворители из фильтрата и получают 1,34 г остатка. Этот остаток растворяют в 6 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют 0,15 смчистого диэтиламина, постепенно разбавляют, перемешивая с 35 см эфира, получают нерастворимую смолу, которая разлагается на кристаллы. Отсасывают, прополаскивают 15%-ным раствором этилового эфира уксусной кислоты в эфире, сгущают в эфире и сушат. Выделяют 983 мг очищенной соли диэтиламина. Эта соль растворяется в 10 см хлористого метилена. Прибавляют 1,3 см- 1 н.раствора соляной кислоты (рН 2), .перемешивают, декантируют, промывают водой, заново экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат, отгоняют растворители, забирают эфиром, отсасывают нерастворимое вещество и выделяют добавочные 818 мг целевого продукта. Употребляемую в качестве исходного продукта в примере 1 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-оксииминоуксусную кислоту, син-изомер, получают следующим образом 1.Этиловый эфир 2-(2-aминo-4-тизoлил)-2-oкcииминoyкcycнoй кислоты, син-изомер. Растворяют 0,8 г тиомочевины в 2,4 см- этанола и 4,8 см-воды. В течение 5 мин прибавляют раствор 2 г этилового эфира 4-хлор-2-оксииминоуксусной кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Главную часть этанола отгоняют в частичном вакууме и нейтрализуют до рН 6, прибавляя твердый бикарбонат натрия. Леденят, отсасывают, промывают водой, сушат в вакууме при 40° С. .-Получают 1,32 г целевого продукта. Т.пл. 232с, Анализ : CsHgOjWjS Вычислено,%: С 39,06 Н 5,21 N19,52 S 14,9 Найдено, % : С 38,9 Н 4,4 N 19,7 S14,6. 2.Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-оксииминоуксусной кислоты, син-изомер. 43,2 г полученного на стадии А этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоуксусной кислоты, син-изомер, вводят в 120 см сухого диметилформамида. Охлаждают до -35° с, вводят 32 см триэтиламина, а затем в течение 30 мин, порциями, 60 г хлористого тритила. Дают температуре подняться, наблюдают полное растворение, а затем нагревание до 30°С. По истечении 1 ч выливают на 1,2 л ледяной воды, содержащей 40 см- соляной кислоты в 22 о Бомэ. Перемешивают на бане ледяной вод отсасывают, прополаскивают нормальным раствором соляной кислоты, сгу:щают в эфире. Получают 69,3 г хлоргидрата. Свободное основание получают, ра творяя продукт в 5 объемах метанола содержащие прибавленные 120% триэтиламина, а затем осторожно осажда при помощи 5 объемов воды. Анализ : NS Вычислено,%: С 67,6 Н 5,1 W 9,1 S 6,9 Найдено, % : С 67,5 Н 5,1 N8,8 86,8. 3. 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-оксииминоуксусная кислота, син-изо мер. 11,5 г полученного на стадии В продукта вводят в 30 см диоксана и 25 см 2 Н. раствора едкого натра. Перемешивают 1 ч на водяной бане пр 50 С. Леденят 10 мин, отсасывают, прополаскивают 50%-ным водным раств ром, диоксана, смесью диоксан:эфир (1:1) и эфиром. После сушки получаю 11,05 г соли натрия. Соответствунхцу кислоту получают, забирая соль в вод ный метанол в присутствии соляной кислоты. Стадия С. (2-амино-4-тиазолил)-2-карбэтоксиметилоксииминоацет амидо/-3-е.цетоксиметилцеЛ|-3-ем-4-:-карбоновая кислота, син-изомер. 0,818 г полученного на стадии В продукта вводят в суспензию в 4 см водного 50%-го раствора муравьиной кислоты. Суспензию нагревают на водя ной бане при 60°С 20 мин, трифенилкарбинол кристаллизуется. Охлаждают разбавляют 4 см воды, перемешивают 15 мин, отсасывают трифенилкарбинол прополаскивают водой, сушат и получа ют 305 мг. Концентрируют фильтрат досуха под вакуумом, забирают остато этанолом, а затем отгоняют растворитель, забирают водой, леденят 15 мин отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают водой, сушат и получа ют 229 мг целевого продукта. Анализ: Q % Sj Вычислено: С 43,26 Н 4,01 Найдено: 43,3 4,3 . ЯМР: (диметилсульфоксид, ) N-Q-CHn-CDfCH.-CH., триплет Idl IQ-г центрированный на 1,2 частей на миллион J .7Гц. 6квадруплет, центрированный на 4,15 частей на миллион, 3 с синглет при 4,66 частях на миллион. Протон тиазолового ядра: синглет при 6,8 ч. на миллион. Пример 2.Третбутиловый эфир 7-/2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-третбутоксикарбонилметилоксииминоацетамидо /-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стадия А. 2-третбутоксикарбонилметилоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)уксусная кислота, син-изомер. Смешивают в аргоне 8,59 г 2-оксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолилj уксусной кислоты в 10 см диоксана, содержащего 4 моля воды на литр, и 80 см диоксана и перемешивают 15 мин. Отдельно приготовляют раствор 5,134 г третбутилата калия в 40 см диоксана, перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре 10 мин и получают однородную суспензию. Затем вводят при 23-25°С в течение 15 мин полученную ранее суспензию, легко охлажденную, и прополаскивают 25 см диоксана. Перемешивают 1 ч при 23-25 С. Затем вводят в течение 15 мин при 28-29°С раствор 4,919 г третбутилового эфира бромуксусной кислоты в 15 см диоксана. Перемешивают 1 ч при 26-28 С, а затем прибавляют с промежутком в 10 мин сперва 0,471 г третбутилата калия, а затем раствор 0,772 г третбутилового эфира бромуксусной кислоты в 2 см диоксана. Перемешивают 45 мин при 25°С в атмосфере аргона, доводят до рН 6 прибавкой 0,5 см уксусной кислоты, а затем перегоняют досуха и получают 19,4 г смолы.J Эту смолу забирают в 100 см хлористого метилена и 100 см воды, а затем подкисляют до рН 2-3 прибавкой 25 см нормального раствора соляной кислоты. Декантируют, промывают дистиллированной водой фильтруют, заново экстрагируют хлористым метиленом, сушат, прополаскивают хлористым метиленом и перегоняют досуха в вакууме. Получают 12,3 г продукта. Забирают в 31 см этилового эфира уксусной кислоты, затравляют кристаллизацию и перемешивают 1 ч при комнатной температуре, а затем 2 ч при 0-5 С. сасывают и прополаскивают при этой температуре этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат в вакууме и полуают 5,04 г целевого продукта. Продукт очищают следующим образом. 3,273 г растворяют в 60 см насыенного водой метилэтилкетона с релюксом. Прибавляют 0,33 г активиованного угля в горячем состоянии, тсасьшают и прополаскивают два раа 3 см кипящего, насыщенного водой метилэтилкетона. Фильтрат концентри руют в вакууме, рекуперируя 36 см растворителя. Продукт кристаллизуется. Леденят 1 ч при 0-5°С при перемешивании, отсасывают и прополаскивают насыщенным водой метилэтилкетоном. Сушат в вакууме и получают 2,68 г целевого продукта в чистом виде, Т. пл. 19 0° С. Анализ : Wj S Вычислено,%: С 66,28, Н 5,38 N 7,73 S 5,9 Найдено, % : С 66,5 н ,7 К7,7 5,6 ЯМР: МГц): 1,46 ч. на миллион (протон третбутила), 6,8 ч на миллион (протон тиаэолового цикла . Стадия Б, Третбутиловый эфир 7-/2- (2-тритиламино-4-триазолил)-2-трет6утоксикарбонилметилоксииминоацетамидо /-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомвр. 2,174 г полученной на стадии А 2-третбутоксикарбонилметилоксиимино-2- (2-тритиламино-4-тиаэолил)уксусной кислоты, син-изомер, смешивают с 1,313 г третбутилового эфир 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 35 см хлористого метиленаv Переме шивают при 20°С 5 мин и вводят при 20-22°С в течение 5 мин 8,8 см ди циклогексилкарбодиимида в растворе в хлористом метилене, содержащем .2,06 г на 20 см . Перемешивают в атмосфере аргона 2 ч. Дициклогексил мочевина осаждается. Прибавляют 4 капли уксусной кислоты и перемешива ют 5 мин. Отсасывают дициклогексилм чевину, прополаскивают хлористым ме тиленом (собирают 523 мг). Раствор перегоняют в вакууме, забирают эфир заново, отсасывают дициклогексилмоч вину (собирают 204 мг), прибавляют фильтрату 30 см эфира, промывают ным раствором соляной кислоты, а з тем водой. Органический раствор пр мывают затем водным раствором бикар боната натрия. Собирают в виде нерастворимого вещества 0,438 г соли натрия 2-третбутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазоли уксусной кислоты. Промывают водой нейтральности. Заново экстрагируют промывные воды эфиром, сушат орган ческий слой, обрабатывают активиро ванным углем, отсасывают, прополас кчвают эфиром и перегоняют досуха вакууме. Получают 3,16 г продукта. Этот продукт хроматографируют н двуокиси кремния, элюируя смесью эфир:бензол (l:l), и рекуперируют главную фракцию продукта PJ; 0,5 (1,15 г)и вторую однородную фракцию R 0,5, содержащую 0,937 г целевого продукта. Стадия С. 7-/2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксикарбонилметилоксиимин ацетамидо/- 3 - ацетоксиметилце)- 3 - ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. В атмосфере аргона при 20-22°С смешивают 11,5 см трифторуксусной кислоты и 1,15 г третбутилового эфира 7-/2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-третбутоксикарбонилметилоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Перемешивают 10 мин при 20-22 С. Перегоняют в вакууме до объема 3 см. Забирают в 35 см изопропилового эфира, охлаждая на ледяной бане, продукт осаждается. Перемешивают при комнатной температуре 10 мин, отсасывают и прополаскивают изопропиловым эфиром. Трифторадетат сушат в вакууме и получают 0,557 г продукта. 0,526 г полученного трифторацетата вводят в 2,5 см этанол, перемешивают при комнатной температуре до растворения (рН 1-2). Затем прибавляют 0,47 см- 2м раствора пиридина в этаноле. Наблюдают осаждение свободного амина, перемешивают 5 мин при 20-25 С в атмосфере аргона. Отсасывают при комнатной температуре. Прополаскивают смесью эфир - этанол, а затем эфиром. Сушат и получают 0,261 г желтого продукта. Концентрируют маточные растворы и забирают эфиром. Получают второй выход в 0,084 г продукта. Соединяют обе фракции и сгущают их смесью эфирэтанол, а затем эфиром. Сушат и получают 0,316 г целевого продукта. ЯМР: ( диметилсульфоксид, 60 МГц): 4,16 ч на миллион (-O-CH COjН) и 6,84 ч. на милпион (протон тизолового цикла). Стадия Д. Динатриевая соль 7-/2 -амино-4-тиазолил) -2-оксикарбонилметилоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Растворяют при перемешивании 0,224 г приготовленной на стадии С кислоты в 1 см метанолового раствора молярного ацетата натрия и 2 см метанола. Отсасывают и прополаскивают метанолом. Концентрируют в вакууме до около 1 см и прибавляют 5 см этанола. Соль натрия осаждается, перемешивают 10 мин прикомнатной температуре, отсасывают и прополаскивают этанолом и эфиром. Сушат и получают 200 мг продукта. Анализ: Q;, Н,;Од A(J, % : вычислено 8,46 найдено Я, 54 0,3 (ацетон с 10% воды). Пример 3. Третбутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7-/2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-цианометилоксииминоацетамидо/цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стадия А. Цнонметиловый эфир) 2-цианометилоксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты, син-иэомер.
В инертной атмосфере смешивают 12,9 г 2-ОКСИИМИНО-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты, син-изомер, 9,12 г нейтрального карбоната Ксшия, 60 см сухого диметилформамида и 7,6 см хлорацетонитрил Перемешивают. После схватывания оставляют 65 ч в закрытой атмосфере. Выливают на смесь 750 , 130 см нормального раствора соляной кислоты, 150 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают этиловым эфиром уксуной кислоты и водоГ; и декантируют. Промывают 100 см- воды, заново экстрагируют три раза 100 см этиловог эфира уксусной кислоты, сушат органический слой, отсасывают, прополаскивают, концентрируют досуха и получают остаток, который хроматографируют на колонке двуокиси кремния, элюируя эфиром. Отгоняют эфир и получают 8,69 г целевого продукта в виде масла. .
ЯМР:(СОСг5 , 60 МГц): 6,8 ч. на миллион ( протон тиазола), 7,37 ч. на миллион (протон тритила).
Стадия В. 2-цианометилоксиимино-2-{2-тритиламинотиазол-4-ил уксусная кислота, син-изомер.
8,69 г полученного в стадии А продукта вводят в 52 см диоксана. Охлаждают на ледяной бане и прибавлют в течение 20 мин по каплям 17,1 сМ 1 н. раствора едкого натра Оставляют для самопроизвольного нагрева и прибавляют 10,5 н. раствора соляной кислоты, отгоняют дио.ксан и почти всю воду.
Прибавляют 20 см зоды и 30 смэфира, перемешивают 15 мин, отсасывют кристаллы, прополаскивают водой и эфиром, сушат и получают 4,32 г целевого продукта. Т.пл. с разложением около 180 С..ЯМР:бСОС, 60 МГц): 4,7 ч. на миллион (OCKjCN); 6,7 ч. на миллион (протон тиазола) 7,34 ч. на миллион (протон тритила).
Стадия С. Третбутиловый эфир 3ацетоксиметил-7-/2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил)-2-цианометилоксииминоацетилс1Мидо/-цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер.
В инертной атмосфере смешивают 1,875 г 2-цианометилоксиимино-2-С2-тритиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты, син-изомер, которая была получена в стадии Б, и 1,312 г третбутилового эфира 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 12 см сухого хлористого метилена.
Перемешивают и прибавляют раствор 960 мг дициклогексилкарбодиимида в 12 см сухого хлористого метилена. Перемешивают, оставляют при комнатной температуре 1 ч 45 мин, отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину и выделяют 457 мг.
Концентрируют фильтрат досуха и получают остаток, который хроматографируют на двуокиси кремния,элюируп хлористым метиленом, а затем эфиром..
Собирают богатые фракции, отгоняют эфир, а затем забирают эфиром. Затравляют кристаллизацию, продукт
fO кристаллизуется медленно в леднике. Oтcac твaют, прополаскивают эфиром при , сгущают и сушат. Выделяют 776 мг целевого продукта. Т.пл. 180° С с разложением.
15
ЯМР: COCfj . 60 МГц : 4,9 Ч. на миллион (O-CUjt-CN) ; 6,8 ч. на миллион (протон .ядра тиазола), 7,31 ч. на миллион ( протон тритила).
Стадия Д. 3-ацетоксиметил-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометил20оксииминоацетамидо/цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер, в виде трифторацетата.
779 мг полученного на стгшии С продукта вводят в 4 crt трифторуксус25ной кислоты. Перемешивают до растворения, оставляют 17 мин в контакте, а затем выпивают в 40 см изопропилового эфира. Перемешивают, отсасывают, сушат и выделяют 523 мг целевого про30дукта.
Стадия Е. Соль натрия 3-ацетоксиметил-7-/ 2- (2-а1 шнотиазол-4-ил)-2-цианометилоксииминоацетамидо/цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
5
523 мг полученного на стадии Д. трифторацетата растворяют в 2 см нормального метанолового раствора ацетата натрия.
Разбавляют в 6,6 см этанола,
0 перемешивают 10 мин, отсасываиот нерастворимое вещество, прополаскивают этанолом, сушат и получают 226 мг целевой соли натрия. Т.пл. около 200 С с разложением.
HMP:(CDCfj , 60 МГц): 4.98 ч, на
5 миллион (O-CI5-CW)/ 6,86 ч. на миллион (протон тиазолоаого ядра. Анализ: , г Вычислено,%: С 40,64, Н 3,01
,57
0 Найдено, %:С40,2 Н3,3
A(L4,5
Пример 4. Третбутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7-/2- 2- тритиламинотиазол-4-ил -2-(1-третбут5оксикарбонил-1-метилэтил)оксиими- ноацетамидо/-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Стадия А. Этиловый Э(ир 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- /fl0-третбутоксикарбонил-1-метилэтил)оксиимино/уксусной кислоты, син-изомер.
Смешивают 9,8Я г хлоргидрата этилового эфира 2-(2-триитаминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоуксусной кис5лоты.и 8,28 г нейтрального карбонат калия в 25 см сухого диметилформамида. Охлаждают 10 мин на бане в 0° С и прибавляют за 3 мин 19 смсырого третбутилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты, дают согреться и перемешивают 16 ч. Наблюдается схватывание. Выливают на смесь 400 см дистиллированной воды и 200 см этилового эфира уксусной кислоты. Перемешивают, декантируют и промывают водой, экстрагируют два раза 100 см этилового эфира ук сусной кислоты, сушат, отсасывают, концентрируют, собирают масло, к которому прибавляют 340 см- петролейного эфира, охлаждают, затравляют кристаллизацию, отсасывают по истечении получаса и получают 10,8 г целевого продукта. Т.пл. . ЯМР: CDCfj , бОМГд , 6,71 ч. на Лиллион (.протон тиазола) , 7,28 ч. на миллион (протон тритила). Анализ: . Вычислено,%: С 69,09, Н 6,22 W 7,01 S 5.35 Найдено, % : С 68,3 Н 6,3 N 6,9 S 5,3 Стадия В. 2-(2-тритиламинотиазол -4-илу -2- / (1-третбутоксикарбонил-1-метилэтил)оксиимино/уксусная кисло та, син-изомер. 1,2 г продукта, полученного на стадии А, смешивают в 2 см- 1 н. метанолового раствора едкого кали и 4 см метанола. Нагревают 2 ч с обратныг л холодильником,, охлаждают, на блюдают кристсшлизацию исходного пр дукта, 390 мг которого рекуперирую Таким образом омыляют 810 мг продук та. Концентрируют досуха фильтрат, прибавляют 1 см диметилформамида и 2 см нормального раствора соляной кислоты (рН 2) . Перемешивают, при бавляют 10 см воды, хлористого метилена, перемешивают, декантируют, промывают водой, заново экстрагирую хлористым метиленом, сушат органический слой, отсасывают, концентрируют фильтрат до получения масла. Прибавляют 4 см хлороформа и разб ляют в 30 см эфира. Затравляют кри таллизацию, отсасывают кристаллы после получасового перемешивания, прополаскивают эфиром, сушат и выде ляют 472 мг целевого продукта. Т.пл. . ЯЙР : (диметилсульфоксид, 60 МГ 6,76 ч. на миллион (протон тиазола) 7,i33 ч, на миллион (протон тритила) Стадия С. Третбутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7- 2- (2-тритиламино азол-4-ил) -2- Cl-третбутоксикарбон -1-метилэтил -оксииминоЗ ацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син изомер. Смешивают 1,715 г полученного в стадии Б продукта и 984 мг третбутилового эфира 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 26 смхлористого метилена. Нагревают для растворения, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 678 мг дициклогексилкарбодиимида в 6,6 см сухого хлористого метилена. Перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Наблюдают кристаллизацию дициклогексилмочевины, отсасывают и собирают 268 мг. Концентрируют фильтрат досуха, забирают эфиром, прибавляют немного уксусной кислоты (до рН 4). Перемешивают 20 мин, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают эфиром и получают 79 мг дициклогексилмочевины (т.е. в общем 347 мг). Концентрируют эфирный слой и хроматографируют остаток на колонке двуокиси кремния, элюируя эфиром. Собирают сперва смесь, а затем 463 мг чистого, целевого продукта.Rj 0,7 (элюент - эфир). Стадия Д. 3-ацетоксиметил-7-12-(2-аминотиазол-4-ил)2- Г(1-карбокси-1-метилэтил)оксиимино ацетоамино цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер, в виде трифторацетата. 432 г полученного на стадии С продукта вводит в 4,3 см трифторуксусной кислоты (чистой) и оставляют в покое 1-6 мин после растворения. Разбавляют, перемешивая с 43 см изопропилового эфира, отсасывают нерастворимое вещество, отгоняют растворитель, заново разбавляют с 50 смизопропилового эфира, отсасывают образовавшееся нерастворимое вещество, прополаскивают изопропиловым эфиром и наконец получают 173 мг трифторацетата целевого продукта. 0,5 (элюент - ацетон, содержащий 10% врдт-л). Стадия Е. Динатриевая соль 3-ацетоксипетил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (1-карбокси-1-метилэтил)оксиимино ацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновойкислоты, син-изомер. 173 мг полученного на стадии Д трифторацетата смешивают с 0,9 см 1 М раствора ацетата натрия в метаноле. После слабого нагрева отфильтровывают следы нерастворимого вещества, прополаскивают, концентрируют до малого объема, разбавляют с 2,5 этанола. Наблюдают осаждение целевого продукта,перемешивают, отсасывают, прополаскивают этанолом, а затем эфиром, сушат и получают 77 мг целевого продукта. ЯМР Диметилсульфоксид, 60 МГц: 6,75 частей на миллион: протон тиазола. Анализ: Вычислено,%: С 39,93, Н 3,35 Найдено, % : С 39,5 Н 3,6 Формула изобретения Способ получения производных 7-/2- 2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо /-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы Аьг о Y HH-p-Y N /-Ку еНгО- -й o-(j-Bi eojA о Б, в виде син-изомеров, , гре Р, - радикал - СО; К, в которо R - алкил с 1-3 атомами углерода и атом водорода или щелочного металл или f) - нитрил или карбамоил, - атом водорода или щелочного металла, RJ и Й5- атом водорода или алкил 1-3 атомами углерода, , причем когда Й - радикал СО S , Rj- атом водорода, то А - атом вод да, и когда 8j - радикал COj Р, ,гд - атом щелочного металла, то А атом щелочного металла, отличающийся тем, что соединение формулы ( П)
в виде син-изомера,
где fiij- группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, или хлорацетил,
подвергают взаимодействию с соединением формулы О)
Нй1- С|-Бв Э
где WC - атом галогена,
и PJ имеют указанные выше значения,, RS - радикал -COg и} , в котором - радикал алкил с 1-3 атомами углерода или группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом,
или RS - нитрил или карбамоил, в присутствии сильного основания, такого как трет-бутилат калия или карбонат калия, в органическом расворителе при температуре от -30° Св виде син-изомера,
где Л , 2, 5 «f 5 имеют указанные выше значения,
обрабатывают агентом кислого гидролиза, таким как трифторуксусная кли муравьиная кислота, или тиомочевиной при температуре от -10 до , образующееся соединение
Шг
N
о
1Д
NH-TГ
.ЛеНг-0-йСН)
V|-Be° ХнЬ
в виде син-изомера,
где RjH
(з имеют указанные выше значения
6 - радикал CCij, R, в котором и - алкил с 1-3 атомгили углерода или атом водорода. до комнатной, образующуюся кислоту формулы IV / JJH-F 1. в в виде син-изомера, где Й,, 5;, fig имеют указанные вывйё значения, или функциональное произ- водное этой кислоты, подвергают взаимодействию с соединением формулы( Tyi-p-r -j /-п -й1«-о-е- ;н, W I где л - атом водорода или группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, в органическом растворителе при температуре от -30° С до комнатной, образующееся соединение формулы UH-iГ 1 /-N( O-d-l S ° ОгА О 19-88241 или - нитрил или карбамоил, выделяют, или переводят в соединение формулы (Iб), и 1 и О 220 в виде син-изомера, где .,и име:ат указанные выше значения, радикал - , в котором алкил с 1-3 атомами углерода или атом щелочного металла, атом щелочного металла. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по заявке 2439818/23-04, кл. С 07 D 501/06, 1976.
