Производные 5,6-дигидро-11 @ -дибензо @ , @ -азепин-6-она,обладающие противосудорожной активностью Советский патент 1987 года по МПК C07D223/20 A61K31/55 A61P25/08 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к производным 5j 6-дигидро-11-Н-дибензо Ь,е азепин-6-она общей формулы

где R - водород или метил;

когда R j и R - водород, R означает окси- или этоксигруппу;

когда Rg метил, а R - водород, Rg означает оксигруппу;

когда R - NHCOCH , R и R вместе означают кислород;

После выдерживания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 2,5 мл метилиодида и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре

5 в течение 24 ч, после чего ее. выливают в воду, продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола до получения продукта с т.пл. 199-201°С.

П р и м е р 3. 11-этокси-5-метил- обладающим противосудорожной активно- о 5,6-дигидро-11Н-дибензо Ь,е азепин6-он.

18 мл тионилхлорида добавляют к 7,1 г 11-окси-5-метил-5,6-дигидро- дибензо Ь,е 1 азепин-6-она в 180 мл хлороформа и полученную смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре на 12 ч. После удаления растворителя и избытка тионилхлорида в

стью.

Целью изобретения является поиск в ряду 5,6-дигидро-11Н-дибензо b,el азепин-6-онов новых соединений, обладающих ценными фармакологическими 25 свойствами, в частности высокой противосудорожной активностью при низкой токсичности.

Пример 1. 5,11-диметил-11167 ,..„ г, твакуумеостается продукт с т.пл.

окси-5,6-дигидро-11Н-дибензо Lb, ej ЗО

азепин-6-он.i onir,r,

1,20г этилата натрия в 100 мл аб10 мл метилиодида.в 50 мл безводного этилового эфира добавляют к 8,8 г стружек магния в безводном этиловом эфире с такой скоростью, чтобы поддерживать медленное кипение с обратным холодильником.

После окончания добавления смесь выдерживают еще в течение 1 ч при ки- пеции с обратным холодильником, после Q чего добавляют 10 г 5-метил-5,6-дигидро- 1 1 Н-дибензо Ь,еЗ азепин-6,11- диона, растворенного в 100 мл безводного ТГФ. После кипячения смеси с

солютированного этанола добавляют понемногу к 5,5 г полученного ранее неочищенного продукта в 56 мл диоксана. 35 После кипячения в течение 2 ч с обратным холодильником смесь оставляют остывать, фильтрзтот, полученный продукт выпаривают досуха и загружают в петролейный эфир.

Полученный продукт кристаллизуют из смеси гексан/циклогексан (3:1) и его т.пл. составляет 98-100 С.

Аналогично получены: 10-ацетамидо- 5,6-дигидро-1 1 Н-дибензо Ь,е азепин ™ ° Л J,6,n т„пл. 270-272-0; п-этокси-5,6-дигидро-11Н-дибензо СЬ,е азе- ПИН-6-ОН; 5-метил-11-окси-5,6-дигидро- 1 1Н С Ь,е 1 азепин-6-он; 11-окси-5, зуют из этанола до получения продукта ,-11 и сг i -

inn олоо,:6-дигидро-11 Н-дибензо b,ej азепинс т.пл. 200-202 С.50 6-он.

П р и м е р 2. 5-метил-10-ацетами- др-5,6-дигидро-11Н-дибеизо 11Ь,е азепин-6,11-дион.

2 мл уксусного ангидрида добавляют

к 2,5 г 10-амино-5,6-дигидро-11Н-ди- ,5 конвульсивно-седативньп. агентов. бензо Lb,e3 азепин-6,11-диона (полуПри введении в организм через рот предлагаемые соединения проявляют более высокую противосудорожную активее.выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, эфир удаляют при пониженном давлении и продукт кристаллиБиологическая активность. Предлагаемые соединения представляют интерес для фармакологии, особенно в связи с их активностью в качестве античенного из 1-амино-антрахинона по способу Саголиа и Palazzo Car.Chim 83,533,1953) в 50 мл диоксана. После

кипячения 2 ч с обратным холодильником полученную смесь выпаривают почти досуха при пониженном давлении, затем остаток выливают в воду, фильтруют и

сушат до получения 2 г неочищенного продукта.

2 г полученного ранее неочищенного продукта суспензируют в 20 мл N, N-диметилформамида и добавляют 710 мг

метилата натрия в 10 мл метанола.

После выдерживания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 2,5 мл метилиодида и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре

в течение 24 ч, после чего ее. выливают в воду, продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола до получения продукта с т.пл. 199-201°С.

167конвульсивно-седативньп. агентов.

Биологическая активность. Предлагаемые соединения представляют интерес для фармакологии, особенно в связи с их активностью в качестве анти31301830

ность, чем вальпроат натрия. Указанные соединения характеризуются таким действием в дозировках, в которых они не оказывают никаких побочных эффектов, свойственных вальпроату натрия.

Механизм действия некоторых из этих соединений включает ГАМК-эрги- ческую систему посредством ингибиро- вания нервной передачи, связанной с

5.Натриевая соль 2-пропиопентан вой кислоты.

6.7-Хлор-1,3-дигидро-1-метил-5- фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

7.11-Этокси-5,6-дигидро-11Н-ДИ- бензо Ь,е 1 азепин-6-он.

8.5-Метил-11-oкcи-5,6-дигидpo- 11H-дибeнзo Ь,е 1 азепин-6-он.

9.11-Окси-5,6-дигидро-11Н-дибен

этим медиатором. Более конкретно дей-Ю зо b,el азепин-6-он. ствие таких соединений, как 5-метил- Из данных, приведенных в табл.1, 11-этокси-5,6-дигидро-11Н-дибен зо Ь,е азепин-6-она и 1О-ацетамидо-5метил-5,6-дигидро-11Н-дибензо b,е 1

видно, что предлагаемые продукты об ладают противоконвульсивным действи относительно MES и/или МЕТ (с.равним

азепин-6,11-диона, примерно в 10 раз f5 или превышающим действие сравниваемых

5.Натриевая соль 2-пропиопентано- вой кислоты.

6.7-Хлор-1,3-дигидро-1-метил-5- фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

7.11-Этокси-5,6-дигидро-11Н-ДИ- бензо Ь,е 1 азепин-6-он.

8.5-Метил-11-oкcи-5,6-дигидpo- 11H-дибeнзo Ь,е 1 азепин-6-он.

9.11-Окси-5,6-дигидро-11Н-дибензо b,el азепин-6-он. Из данных, приведенных в табл.1,

видно, что предлагаемые продукты обладают противоконвульсивным действием относительно MES и/или МЕТ (с.равнимым

сильнее, чем у вальпроата натрия.

продуктов) (соединения 5 и 6), но пр применении в активных дозах предлага емые соединения обладают почти нулевой нейротоксичностью в отличие от

причем это действие является к тому же более длительным.

Соединения испытаны на мьшах (табл.1) и крысах (табл.2) по спосо- 20 сравниваемых соединений (испытание-, бам, отдельно указанным для оденки связанное с протяжкой), их антагонизма против конвульсий, , вызванных MES.

В опытах на мышах и крысах установлено, что LDgp предлагаемых соеди-25 нений превьшает или равна 2000 мг/кг (ДЛЯ перорального введения. Для некоторых из указанных продуктов антагонизм выражается даже спустя 30 мин

после введения и длится несколько ча- Ю ствия сравниваемых продуктов, сов.

продукты демонстрируют активность и потенцирование каталепсии, вызванной галоперидолом.

Результаты испытаний, проведенных 35 зо b,el азепин-6-она общей формулы на мьщ1ах (швейцарские альбиносы), приведены в табл.1.

Результаты испытаний, проведенных на крысах (альбиносы Spraque -Dowly),JO приведены в табл.2.

Кроме того, как следует из табл. эти соединения не обостряют каталепсию, вызванную применением палоперио дола, т.е. они вероятно не обладают центральной антидопаминергической ак тивностью и, в общем случае, они име ют более продолжительное действие по сравнению с продолжительностью дейФормула изобретения Производные 5,б дигидро-11Н-дибен

В опытах используют следующие продукты.

1.5,11-Диметил-11-окси-5,6-дигидро- 1 1 Н-дибензо Ь,еТ азепин-6-он. 2. 5-Метил-11-этокси-5,6-дигидро- 11-Н-дибензоиЬ,el азепин-6-он.

3. 10-Ацетамидо-5-метил-5,6-дигидро- 1 1 Н-дибензо Ь,еЗ азепин-6,11-дион

А. 1О-Ацетамидо-5,6-дигидро-11Н- дибензо t Ь,е азепин-6,11-дион.

продуктов) (соединения 5 и 6), но при применении в активных дозах предлагаемые соединения обладают почти нулевой нейротоксичностью в отличие от

сравниваемых соединений (испытание-, связанное с протяжкой),

сравниваемых соединений (испытание-, связанное с протяжкой),

Кроме того, как следует из табл.1, эти соединения не обостряют каталепсию, вызванную применением палоперио- дола, т.е. они вероятно не обладают центральной антидопаминергической активностью и, в общем случае, они имеют более продолжительное действие по сравнению с продолжительностью дейзо b,el азепин-6-она общей формулы

Формула изобретения Производные 5,б дигидро-11Н-дибенRi Вз

где RJ - водород или метил; когда Rg и R - водород, чает окси- или этоксигруппу;

R озна

когда Rj, метил, а R - водород,.. R, означает оксигруппу;

когда R - NHCOCH, R ,j и R. вместе означают кислород;

обладающие противосудорожной активностью .

Доза, мг/кг тела

Защита, %, при MES через

0,5 ч

4 ч

Защита, %, при МЕТ через0,5 ч

100

50

25

200

300

600

2,5

5

67 100

50

33

100

14

48

75 67

О О

10

100 50 83 17 83

100

Результаты испытания через 1 ч, вместо 0,5 ч.

Таблица2

Про- Доза Защита, %, при МЕТ через

дукт мг/кг/о j1

2ч 5ч 8ч

210071100100

710079100100

810010079100

91007110086

Составитель И.Бочарова Редактор. С.ПекарьТехред В.Кадар Корректор И.Эрдейи

Заказ 1191/26Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таблица 1

е %,

Усиление каталепсии, вызваннойгалопери- одолом, через 0,5 ч

3

3

15

65 45 65

Изобретение касается производных дибензо СЬ,еЗ азепинона, в частности 5,6-дигидро-11Н-дибензо Lb,ell азепин- 6-она (ДВА) общей формулы ,C--N 1 Г где R,-H, когда R и R - Н, окси- или этоксигруппа: -«огда R., - СИ и , R3 оксигруппа; когда R - NHC(0)CH, то R вместе - кислород, которые обладают противосу- дорожной активностью и могут быть использованы в медицине. Для создания веществ указанного класса с лучшими свойствами были получены новые ДВА. Их синтез ведут из Mg-метилйодида и, например, 5-метил-5,6-дигидро-11Н-дибензо Lb,e3 азепин-6,11-диона в среде тетрагидрофурана и эфира при кипячении с последующей кристаллизацией. Испытания ДВА показаывают, что они имеют низкую токсичность (LD 2000 мг/кг) и проявляют лучшее в 10 раз антисудорожное седативное действие, чем вальпроат натр ия, без побочных эффектов в отличие от палопе- риодола. 2 табл. и (Л loo СХ) со о