Способ получения 5,11-дигидро-11- @ (1-метил-4-пиперидинил)-амино @ -карбонил @ -6 @ -дибенз ( @ , @ )азепин-6-она или его солей Советский патент 1987 года по МПК C07D223/20 

11308196

Изобретение относится к области олучения нового производного азепи- на,а именно 5,11-дигидро-11- (1 етил-4-пиперидинил)-амино карбо- нп1|-бН-дибенз 1 ,е аз8пин-6-она ормулы

аз сл ки ля сл вь те те к -а сл ки чи вс ки т су ю о пр т о

10 I II

сн0 C-l H- N-CH j

или его солей, обладающих антлмуска- J5 риновым действием,

1(елью изобретения является получение новых соединений, обладающих ценным фармакологическим действием.

Пример 11. 5,11-ДИГИДРО-11- -(1-метил-4-пиперидинш1)-амино кар- бонил -бН-дйбенз 1), е азепин-6-он.

2,5 г (0,01 моль) 5,11-дигидро- -бН-дибенз Ь,е азепин-6-она-11-кар- боновой кислоты в смеси 50 мл хлороформа и 15 мл тионилхлорида нагревают с обратным холодильником до полного растворения. Последовательно в вакууме удаляют растворитель и получаемый остаток поглощают в 50 мл диоксана. В этот раствор по каплям добавляют смесь 2,2 г (0,02 моль) 4-амино-1-метилпиперидина в 50 мл диоксана и дополнительно перемешивают

В суспензию 2,5 г (0,01 моль) 5,11 -дигидро-6-оксо-6Н-дибенз 1,е - азепин-11-карбоновой кислоты и 2,0 г (0,02 моль) триэтиламина в 150 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты при охлаждении льдом добавляют по каплям 1,8 г (0,01 моль) сложного этилового эфира хлормура- вьиной кислоты. Перемешивают дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют по каплям раствор 1,25 г (0,01 моль) 4- -амино-1-метил-пиперидина в 20 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. После стояния в течение ночи реакционную смесь несколько раз встряхивают с разбавлением соляной кислотой, удаляют водно-кислые экстракты и нейтрализуют путем добавления твердого бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают досуха в вакууме. После смешивания остатка с небольшим количеством простого эфира получают кристаллы с т. пл. 230-231°С. Выход 1,8 г (51% от теоретического).

Пример 3. 5,11-Дигидро-11- - (1-метил-4-пиперидинил-амино кар- бонил -бН-дибенз ГЬ,е азепин-6-он.

К суспензии 5 г (0,02 моль) 5,11- -дигидро-6-оксо-бН-дибенз t,еJ азепин- -11-карбоновой кислоты в 100 мл тет- рагидрофурана добавляют 3,5 г

20

25

в течение 60 мин при 50 С. Затем cry- 35 ( моль) N,N -карбонилдиимидазола и нагревают эту смесь в течение 30 мин до 40 С. Затем добавляют 2,5 г (0,022 моль) 4-амино-1-метил-пиперидина и нагревают еще 2 ч до .

40 После остывания растворитель удаляют в вакууме и получаемый остаток очищают хроматографией на колонне с си- ликагелем (злюент - хлористый этилен и метанол в соотношении 9:1). Из эта45 нола получают 4,8 (68%) указанного вьше соединения ст. пл. 230-231 0. Пример 4. 5,11-Дигидро-11-. - { (1-метил-4-пиперидинил)-амино кар- бонил -бН-дибенз 1,е азепин-6-он.

50Суспензию 5 г (0,02 моль) 5,11-дигидро-6-оксо-6Н-дибенз Ь,е -азе- пин-11-карбоновой кислоты и 4,5 г (0,022 моль) N,N -дициклогексилкар- бодиимида в 180 тетрагидрофурана

55 нагревают в течение 60 мин до . Последовательно в реакционный раствор добавляют по каплям 2,5 г (0,022 моль) 4-амино-1-метил-пиперидина и нагревают еще 2 ч до 40-50 С. После остыващают в вакууме, к остатку добавляют немного воды, насьш1ают раствор карбонатом калия и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные экстракты фильтруют на активном угле и последовательно в вакууме упаривают досуха. Очистку сырого продукта осуществляют хроматографией на силикагеле с использованием метанола в качестве элюента. Получают бесцветные кристаллы с т. пл. 230г-231 С. Выход 1,3 г (36% от теоретического). Основание переводят в гидрохлорид путем его растворения в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, смешивания с насыщенным хлористым водородом метаноль- ным раствором на холоде и удаления в вакууме избыточного хлористог р водорода и растворителя. Т.пл. гидрохлорида 315-316°С.

Пример 2. 5,11-Дигидро-11- - (1-метил-4-пиперидинил)-амино кар- бон ш -бН-дибенз Ь,е азепин-6-он.

В суспензию 2,5 г (0,01 моль) 5,11 -дигидро-6-оксо-6Н-дибенз 1,е - азепин-11-карбоновой кислоты и 2,0 г (0,02 моль) триэтиламина в 150 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты при охлаждении льдом добавляют по каплям 1,8 г (0,01 моль) сложного этилового эфира хлормура- вьиной кислоты. Перемешивают дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют по каплям раствор 1,25 г (0,01 моль) 4- -амино-1-метил-пиперидина в 20 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. После стояния в течение ночи реакционную смесь несколько раз встряхивают с разбавлением соляной кислотой, удаляют водно-кислые экстракты и нейтрализуют путем добавления твердого бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают досуха в вакууме. После смешивания остатка с небольшим количеством простого эфира получают кристаллы с т. пл. 230-231°С. Выход 1,8 г (51% от теоретического).

Пример 3. 5,11-Дигидро-11- - (1-метил-4-пиперидинил-амино кар- бонил -бН-дибенз ГЬ,е азепин-6-он.

К суспензии 5 г (0,02 моль) 5,11- -дигидро-6-оксо-бН-дибенз t,еJ азепин- -11-карбоновой кислоты в 100 мл тет- рагидрофурана добавляют 3,5 г

( моль) N,N -карбонилдиимидазо3

ния раствор сгущают в вакууме и полчаемый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент - хлористый метилен и метанол в соотношении 9:1). Из элюата получают кристаллы т. пл. 230-231°С. Выход 3,7 г (53% от теоретического).

Пример 5„5г 5,11-дигидpo -1 1- f ( 1-метил-4-пиперидинил(-амино карбонил -бН-дибенэ t,е азепин-6-он растворяют в этаноле и при , добавляют рассчитанное для солеобразо вания количество L-винной кислоты. После сгущения раствора вьщеляют 5,11-ДИГИДРО-11- (1-метил-4-пипери динил)-амино карбонил 1-6Н-дибенз ts, е азепин-6-он в виде 1/2-тартрата с т. пл. 200 С (с разложением). Выход 85%.

Фармакологические исследования. Оксотреморин - специфический аго нист мускариновых рецепторов - возбуждает у крыс расстройство функции слизистой оболочки желудочка и усиливает вьщеление слюны. Определяют селективное действие антимускаринов го вещества на желудок.

В качестве подопытных животных брут по 10 крыс-самок альбино с весом тела 120-150 г на каждую группу которых за 24 ч до начала опыта оставляют без корма, но со свободным доступом к питьевой воде.

Для определения мускаринового дествия оксотреморина на каждый из исследуемых симптомов составляют крив по дозе и действию с использованием по меньшей мере 3 доз на каждый симтом. При использовании антимускари- нового вещества берут такую дозу ок сотреморина, которая вызывает соответствующий симптом у 90-100% животных, мг/кг: , Расстройство

функции ели-

зистой оболочки желудка0,62 Выделение слюны0,083 Каждое антимускариновое вещество дают подопытному животному в равно- мерно повышающихся дозах за 15 мин до внутривенного введения оксотреморина. Контрольным группам вместо исследуемого средства дают только расворитель или суспендирующий агент в соответствующем количестве. Сразу после введения оксотреморина живот ных на 15 мин помещают в стеклянную клетку для }1аблюдения за ними.

1964

Проверку вл яния препарата индуцированное оксотреморином вьщеление слюны проводят слепым способом,т.е. проверяющий не знает, что животным введено и в какой дозе.

Результаты опыта определяют как процентное торможение оксотреморино- вого эффекта (т.е. определяют процентное число животных без соответствующего симптома. Значения ЭД,р определяют по методу Личфильда и Вил- коксона (см. J.Pharmacol. Ехр. Jher. 96, 1949).

Оценку эффектов расстройства функции слизистой оболочки желудка производят следующим образом.

Расстройство функции слизистой оболочки желудка вызывают путем внутривенной инъекции 0,62 мг/кг оксотреморина по истечении 30 мин после орального введения 1 мг/кг неостигми- на (ингибитора холинестеразы). По истечении 60 мин после введения не- остигмина животных умерщвляют, извлекают желудки, вскрывают их и исследуют на наличие расстройства функции слизистой оболочки. Защитное действие исследуемого вещества определяют в процентах торможения, т.е. определяют процентное число животных без поражения слизистой оболочки. Значения ЭД определяют по методу Личфильда и Вилкоксона.

В опытах исследуют новое соединение А, его гидрохлорид Б и тартрат В, а также известное соединение X, где А - 5,11-ДИГИДРО-11-(1-метил- -4-пиперидинш1)-амино карбонил)-6Н- -дибенз Ь,е}азепин-6-он, Б - гидрохлорид соединения А, В - тартрат соединения А, X - 5,10-дигидро-5- -(4-метил-1-пипер азинил)ацетил - -11Н-дибензо 1),е 1,4}диазепин-11-оН,

Результаты опытов сведены в таблицу .

22 20

190

185

Продолжение таблицы

или его солей, отличающий с я тем, что реакционноспособное производное карбоновой кислоты формулы

Данные таблицы свидетельствуют о том, что соединения А, Б и В обладают лучшими свойствами в сравнении с известным соединением X, Соединения А, Б и В являются нетоксичными в дозах до 1000 мкг/кг (орально)i

Формула изобретения

Способ получения 5,11-дигидро-11- - 1-метил-4-пиперидинш1)-амино/- карбоНилЗ -бН-дибенз(Ь,{) азепин-6-она формулы

V

N-C..

-CH-J

о с-тян-/)-сн

-/

подвергают взаимодействию с 1-метил- f5 -4-амино-ПИПеридином формулы

N сн

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Изобретение касается замещенных конденсированных гетероциклических соединений, в частности 5,11-дигидро- -11- {С(1-метил-4-пиперидинил)-амино - -карбонил -бН-дибенз t,е азепин-6- -она (ПА) или его солей, обладающих антимускариновым действием, и может быть использовано в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые ПА и его соли. Синтез ПА ведут из 1-метил-4-амино-пиперидина и реакционного производного 5,11-дигидро- -6Н-дибенз Ь,е азепин-6-она-11-кар- боновой кислоты в смеси СНС1, и ти- онилхлорида. Вьщеление ведут либо в виде основания ПА, либо в виде соли. Испытания ПА показывают, что он проявляет антиульцерогенное действие и торможение слюновыделения лучше известного 5,10-дигидро-5-(4-метил-1- -пиперазинил)ацетил -11Н-дибензо- Ь,,4 диазепин-11-она при минимальной токсичности (1000 мг/кг живого веса). 1 табл. О) 00 о сх 05

Редактор М.Рыбченко

Составитель И.Бочарова

Техред м.Ходанич Корректор М.Шароши

1645/58

Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Н{-35, Раушская наб., д. 4/5

Производсд-венно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4