Способ получения -трициклических производных азетидина или их оптических изомеров или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D205/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВО :ЩЫХ

АЗЕТИДИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 37 где А, HI и У имеют указанные выше значения;Z - атом галогена, -0-мезил или -0-тозил и где в том случае, когда . Z исключительно связан с атомом углерода в положении 3 азетидинового радикала, подвер гают взаимодействию с соединением общей формулы где RS и Re имеют указанные выше значения, в жидком состоянии при 25-120 С и целевой продукт вьщеляют или разделяют на оптические изомеры и/или превращают в соль фармацевтически приемлемой кислоты. Алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть группами с разветвленибй или с прямой цепью. Если А - Cj-бз-алкиленовая группа, то она предпочтительно представляет собой CHj-CHjгруппу, а если А - €2-Сз-алкениленовая групп то она предпочтительно - винилен. RS и RS - одинаковые или разные, предпочительно водород или Cj-JC4 злкиа-в частности метил или этил. Предпочтительное значение RS - водород, а R6-Cl- 4aлкил, в частности метил или этил. У - предпочтительно водород, галоген, метоксигруппа, трифторметил или метилсульфоНИЛ.уЙ Если П1 1 или 2, то радикал -(CH2)ni-N предпочт11тельно связан с атомом углерода, в положении 3 радикала азетидина. Наиболее предпочтительными соединениями формулы (ij являются соединения, где А - этилен, винилен, циклопропилен, -CHj-В- или -В-СН2-группа, где В имеет вышеуказанные значения; У - водород, фтор, хлор, метоксигруппа, трифторметил или метилсульфонил И 5 водород; R6-Ci-C4-rpynna, в частности метил или этил. Примерами фармацевтически допустимых солей соединения формулы (1) являются соли с СОЛ.ЯНОЙ, лимонной и винной кислотами. Если в соединении формулы (И) Z-галоген то это предпочтительно бром или хлор. Реакционноспособнь1м производным соединения формулы (|||) является, например, одна из его солей, предпочтительно соль щелочного металла. Реакция между соединениями формул (И) и (111) может происходить в присутствии растворителей, таких, как диметилформамид, диметшшцетамид, димстилсульфоксид, или смесей лих растворителей с одой либо в отсутствии расгиорителей, когда соединение формулы (111) 4 аходится в жидком состоянии или является изкоплавким, при температуре примерно 25120° С. Соединения формулы (II), где n,t), полуают по известному способу (2) или 3 из оединений формулы А. Н NH2 где А и У имеют указанные выше значения и могут быть получены по известному способу (4J Соединения формулы (И), где , получают из соединений формулы (II), где ni 0, а Z является цианогруппой, когда он связан с атомом зтлерода в положении 3 азетидинового кольца, или Z- предпочтительно обозначает алкоксикарбошш, когда он связан с атомом углерода в положении 2 азетидинового кольца, конверсией посредством известных реакций цианогруппы или алкоксикарбонила в первичный спирт, а затем последующей конверсией оксигруппы, полученной таким образом, в активный эфир, например, используя реакцию с метаносульфощшхлоридом в пиридине при 0° С, или в атом галогена, например при помощи реакции с оксигалоидом фосфора. Соединеюш (И), где ni 2, получают взаимодействием соединения формулы (И), где , с эфиром малоновой кислоты. При этом образуется соединение формулы (И), где , а Z является карбоксилом, который после восстановления до спирта известными способами может конвертироваться при помощи известных реакций в соединение, где Z - О-метилсульфонил, О-толилсульфонил или галоген, а п,2., Пример 1. 1-/5-(Ю,11-Дигидро-5Н-дибензо a,d Щ1клогептенил)у3-мезилоксиазетидин (2 г) растворяют в диметилформамиде (10 мл) и 35%-ном метиламине (12 мл). Раствор нагревают в течение ночи при 45-50°С, сливают в воду (100 мл), а затем экстрагируют этиловым ацетатом (2x50 мл). После сушки на сульфате натрия выпаривают досуха и отверждают петролейным эфиром. Кристаллизацией из н-гексана получают (10,11-дигидро-5Н-дибензо а,циклогептенкп -3-метиламиноазетидин (1,1 г), т. Ш1.85-87С. Это соединение (1,1 г) растворяют в этиловом эфире (20 мл) и к раствору добавляют раствор 7%-ной гликолевой хлористоводородной кислоты, выделяя в виде остатка дигидрохлорид (10,11-дигидро-5Н-дибензо ад1 циклогептенил)5-3-метиламиноазетидина (1,1 г), т.пл. 210-213°С. Используя аналогичный способ получают следующие соединения: дигидрохлорид 1-|5-(10,11-дигидро-5Н-дибензо циклогептенил)5-3-аминоазетидина, т. пл. 163-165°С; дигидрохлорид 1-|5-(10,11-дигидро-5Н-ди6eH3oJa,d циклогептенил) -3-диметиламйноазетидина, т. пл. 180-181°С; дигидрохлорид (10,11-Дигидро-5Н-дибензо ta,d диклогептенил) -3-этиламиноазетидина, т. пл. 138-14ГС; дигидрохлорид (10,11-Дигидро-5Н-дибе зо a,d циклогептенил) -3-дизтиламиноазетидин дигидрохлорид Ь|5-(10,11 -дигидро-2Н-дибе зо ta,d циклогептенил)} -3-циклогексипаминоазе тидина, т. пл. 145-147°С; дигидрохлорид 1 -15 - (10,11 -дигидро- 5 Н-дибензо ta,dl циклогептенил) -З-изопропиламиноазетидина, т. пл. 179-181°С; дигидрохлорид 1-}5-(10,11-Дигидро-5Н-дибе зо a,d циклогептенил) -3-бутиламиноазетидина т. пл. 177-179С; , дигидрохлорид 1 - 5- (10,11-дигидро-5 Н-дибензо a,d циклогептенил) J -3-бензиламиноазетидина, т. пл. 178-180°С; дигидрохлорид -J5-(10,11-дигидро-5Н-дибензо a,d циклогептенил) -З-дипропаргиламино азетидина, т. пл. 165-167°С; дигидрохлорид 1-i 5-(3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо a,dl даклогептенил) j -3-метила шно азетидина, т. пл. 140-165°С; дигидрохлорид 1-| 5-(3-фтор-10,11-дигидро-5Н-дибензо a,d циклогептенил) -3-метиламино азетидина; дигидрохлорид 1-55-(3-трифторметш1-10,11-дигидро-5Н-дибензо a,d циклогептенил) J -3-метиламиноазетидина;дигидрохлорид 1-45-(3-метилсульфошш-10,1 -днгидро-5Н-дибензо а ,d циклогептенил) 1-3-метиламиноазетидина;1-| 5-(З-метокси-10,11-дигидро-5Н-дибензо ta,d циклогептенил) j -3-метиламиноазетидин, масло; Кроме того, исходя из следующих соединений:1 -15-(5Н-дибензо a,d циклогептенил -3-мезилоксиазетидин, т. пл. 96-98°С; 1-|б-1,12, 6,10Ь-тетрагидродибензо а, пропанциклогептенил -З-мезилоксиазетидин, т. пл. 187-189°С; 1- |l 1- (6,11-дигидродибензо Ь оксшшнил) -3-мезилоксиазетидин, т. пл. 1- 11-(2-хлор-6,11-дигидродибензо Ь,е1окси пинил -3-мезилоксиазетидин, т. пл. 107-110°С 1- 11-(9-хлор-6,11-дигидродибензо Ь, пинил) J-3-мезилоксиазетидин; 1- |l 1- (2-трифторметил-6,11-дигидродибензо (Ь,е оксипинил) -3-мезилоксиазетидин; 1-i} 1-(9-трифторметил-6,11-дигидрояибензо Ь оксипинил) -3-мезилоксиазетидин, масло; 1-J11 - (2-метокси-6,11-дигидродибензо Ь,е оксипинил)I-3-мезилоксиазотидин; 1 - И1 - (9-метокси-6,11 -дигидродибензо b,ej оксипинил) 5-3-мезилоксиазетидин; 1 -111 - (2-метилсульфонил-6,11-дигидродибек301Ь,е оксипинил) -3-мезилоксиазетидин; 1- J11 - (9-метилсульфонил-6,11 -дигидродибензо {Ь 1оксипинил) -3-мезилоксиазетидин; 1-(6,11-дигидродибензо 1Ь тиепинил)|-З-мезилоксиазетидин, масло; 1 -111-(2-хлор-6,П-дигидродибензо tb тиепинил)-3-мезилоксиазе1идин, т. пл. 118-127 С; 1- |l 1 - (9-хлор-6 Д Ьдигидродабензо Ь,е тиепинил) -3 -мезилоксиазетидин; (2-трифторметил-6,11 -дибенэо b,el тиепинил) Уз-мезилоксиазетидин; 1- |l 1 - (9-трифторметил-6,11 -дибензо lb,el тиепинил) } -3-мезилоксиазетидин; 1- 11- (2-метокси-6,11-дибензо b,el тие1шиил)|-3-мезилоксиазетидин;. 1-111 - (9-метилсуш фонил-6,11-дибензо {Ь,е тиепинил) -3-мезилоксиазетидин; 1 (9,10-дш-идро-10,10- диметил) -антраценил -3-мезилоксиазетидин получают следующие соединения: (5H- i6eH3o a,d циклогептенил) -3-метиламиноазетидин, т. пл. 156-159°С; 1 (1,1а, 6,10Ь-тетрагидродибензо а,е циклопропан- с -циклогептенил) -3-метиламиноазетидин, т. пл. 98-100°С; 1-Sll-(6,11-дипщродибензо Ь,е оксипинил)| -3-метиламиноазетидин, т. пл. 61-64°С; 1- 11- (2-хлор-6,11-дигидродибензо Ь,е оксипинил)-3-метиламиноазетидин, т. пл. 77-80°С;, 1-111-(9-хлор-6,11-дигидродибензо Ь,е оксишшил)}-3-метиламиноазетидин; 1- Jl 1-(2-трифторметнл-6,11-дигидродибензо Ь,е оксипинил) |-3-метиламиноазетидин; 1 - Jl 1 - (9-трифторметш1-6,11 -дигидродибензо {Ь,е оксипинил)5 -3-метиламиноазетидин; 1-J11-(2-метокси-6,11-дигидродибензо Ь,е оксипинил)-3-метиламиноазетидин, масло; (9-метокси-6,11-дигидродибензо Ь,е оксйшшил)-Зметиламиноазетидин; 1- 11-(2-метилсульфонил-6,11-дигидродибензо Ь,е оксипинил) -3-метиламиноазетидин; I- |l 3-(9-мет1Шсульфонил-6,11-дигидродибензо Ь,е оксипинил) -3-меткламиноазеткдин; l-|ll-(6,И-дигидродибензо Ь,е}тиепинил)| -З-метиламиноазеткдин, масло; 1- |l 1-(2-хлор-6,11-дигидродибензо Ь,е тиепинил) -3-метиламиноазетидин, масло; 1- J11-(9-хлор-6,11-дигидродибензо Ь,е тиепинил) 5 -3-метиламиноазетидин; -) 11 - (2-трифторметил-6,11 -дигидродибензо {Ь,е тиепинил) J-3-метиламиноазетидин;

1 |П- (9-трифторметил-6,11 -.цигидродибензо (Ь,е тиепинил)) -3-метиламиноазетидин; . (2-трифторметил-6,11 -дигидродибензо Ь,е тиепинил)) -3-метиламиноазетидин;

1 - Jl 1 -(9-метокси-6,11-дигидродибензо Ь тиепинил) 5-3-метиламиноазетидин;

1-} 11- (2-метилсульфонил-6,11-Дигидродибен.,е тиепинил) -3-метиламиноазетидин;

1- i 11- (9-метилсульфонил-6,1 Ьдаятидродибензо Ь,е тиепинил) -З-метиламмюазетидин;

1-$9- 9,11 -дигидро- (10,10-диметнл) -антрацешш -3 - метиламиноазетидин.

1- 55- (10,11- Дигидро-5Н-дибензо а.Ь циклогетенил) з-3-мезилоксиазетидин, используемый

качестве исходного вещества для синтеза 1s-|5- (10,11-дигидро-5Н-дибензо а,Ь циклогептенил) -3-метиламиноазетидина, получают следующим образом. Оксим дибензосуберона (89 г), приготовленного по известному способу 12, .нагревают с обратным холодильником в течени 4 ч с 85%-цинковым порошком (140,5 г), ацетатом аммония (16 г), 99%-ным этанолом (400 мл) и концентриройанной гидроокисью аммония (1950 мл).

После фильтрации, тщательной промывки твердого продукта 50%-ной гидроокисью натрия, экстрагирова8-гая этиловым эфиром, сушки на сульфате натрия и выпаривания досуха 5-амино-10Д1-дигидро-5Н-дибензо a,d циклогептен (65 г) (т. пл. 89-9i°C) вьщеляют в виде кристаллов из циклогексана. Раствор, состоящий из 5-амино-10,11 дигидрр-5Н-дибен30 a,d циклргептена (32 г) эпихлоргидрина (12 мл) и метанола (180 мл) , сначала выдерживают в течение трех дней в бутыли емкостью 500 мл, затем снова нагревают с обратным холодальником в течение трех Дней. После выпаривания досуха получают масло, к которому добавляют адетон (250 мл). Из образовавшегося осадка твердого продукта путем охлаждения получают кристаллы гидрохлорида (10,11-дигидро-5Н-дибензо a.d -циклогептешш)J-3-азетидинола (15,3 г), т. Ш1. 158-161°С. Оставшийся ацетоновый раствор выпаривают досуха, остаток смешивают с метанолом (§0 мл) и нагревают в течение ночи с обратным-ХОЛОДИЛЬНИКОМ, после чего снова вьшаривают досуха. Полученное масло .смешивают с ацетоном (150 мл) с тем, чтобы вновь извлечь из него 6,5 г гидрохлорида вышеуказанного соединения Гидрохлорид взбалтывают с 25%-ной гироокисью натрия (250 мл) и этиловым эфиром (300 мл), эфир удаляют и затем дважды экстрагируют водную фазу этиловым эфиром.

После промывки водой, просушки над сульфатом натрия и выпаривания до полной сухости получают 1-|5-(10,11-дигидродибензо a,d -циклогепте1гал)-3-азетидинол (15,2 г, т.Ш7.121127°С).

l-|5-(10,ll-дигидpo-5H-дибeнзo a,d циклoгептенил) -3-азетидинол (14 г) растворяют в безводном пиридине (104 мл). Затем по каплям добавляют сульфохлорид метана (6,12 мл) перемешивая при -20°С в течение 1 ч. Раствор вьщерживают в течение ночи при 0°С, после «шго вливают в воду со льдом (1000 мл). 1 шьтрацией и кристаллизаш1ей из изопропилового эфира с небольшим количеством бензина получают 1-{5-(10,11-дигидро-5Н-дибекзо а,Ь циклогептенил) -3-мезилоксИазетидин (12,1 г; т. Ш1. 102-104° С.

Другие соединения, используемые в качестве HcxojDpbix продуктов для изготовления соединений по примеру 1, получают аналогично. Пример 2. l-{5-(10,ll-дигидpo-5H-дибeнзo а ,d циклогептешш)-3 -мезилоксиазетидин- (1,5 г) растворяют в морфолине (15 мл) при 7°С и выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. Сливая раствор в вод со льдом , получают твердый продзтст, который затем фильтруют, промывают водой и вьщеляю в виде кристаллов из гексана. Образуется 11-5-(10,11-дигидpo-5H-дибeнзo a,d цикл огептенил)1-3-(М-морфолино)-азетидин (1,2 г).

Аналогично все производные получают так, чтобы образовалось вещество, необходимое в качестве исходного в виде жидких аминов или соответственно низкоплавких или растворимых в воде аминов, таких, как пиперидин, гашеразин, метилперазин, оксиэтилпиперазин.

Пример 3. (10,1 }-дигидро-5Н-дчбензо a,d1 циклогептенил) -3-мезилоксиазетидин (3,43 г) приготовляют по примеру 1, растворяют в тетрахлорметане (30 мл) и раствор вьщерживают при 30° С и перемешивании, после чего добавляют хлорнадбензойную кислоту (3,5 г). Раствор перемешивают в течение 48 ч, затем сливают воду и нейтрализуют карбонатом натрия. Полученный твердый продукт фильруют, а затем вьщеляют в виде кристаллов из этилацетата, получая N-окись (10,11-дигидро-5Н-дибензо a,d циклогептенил) -3-мезилоксиазетидина (2,4 г).

Исходя из этой N-окиси, аналогично примеру 1, получают (10,11-дигидро-5Н-дибензоIa,d циклогептенил) 5 -3-метиламиноазетидин-N-окись. Аналогично, исходя из соответствующих соединений N-окиси, получают N-окисьпроизводные других соединений, описанных в примере 1.

Пример 4. К раствору (10,11-дигидро-5Н-дибензо a,dl циклогептенил) -3мезилоксиметилазетидина (2,5 г) в диметилформамиде (12 мл) добавляют 35%-ный метиламин (15 мл) и выдерживают при 40° С в течение 10 ч., после чего вливают в воду (120 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (2 X 50 мл). Сушка над сульфатом натрия дает дихпор идрат 1-J5-(10,11 дигидро-5Н-дибензо a,d циклoпeнтeшIл)-3мen лaминoмeтил азетидина (1 г) , т.пл. 90-12ос. Таким же образом получают следующие соединения: дихлоргидрат 1-|5-(10,11-ДИгидро-5Н-дибен ayd циклогептенил) I -З-аминометилазетидин, т. Ш1. ВЗ-НО С; 1- J5- (10,11ДИГидро-5Н-дибеюо a.d циклогептенил) -З-диметиламинометилазетащин; 1 - J5- (10,11-дипщро-5Н-дибензо Ia,dl циклогептенил) -3-этиламинометилазетидии; (10,11 -дигидро-5Н-л ибензо a,d циклогептенил) -3 -диэтиламинометилазетидин; (10,1 l-дигидpo-5H-дибeнзo{a,dl циклогептешш) } -З-циклогексиламинометилазетидин; 1-|5-(10,11 -дигидро-5Н-ди6ейзо ajA циклогеитенил) -3-изопропиламинометилазетидин; 1-15- (10,11-дигидро-5Н-дибензо ta.dl-ujnoioгептенил) -З-бензиламинометилазетщщн; 1 - i5 - (1 ОД 1 -дигидро-5Н-дибензо Ca.dl циклогептенил) - 3 -пропаргилаллинометилазетидин и соответствующие производные формулы (1 где У - метоксигр5тша фтор, хлор, трифторм тил, метилсульфонил. Кроме того, аналогично, исходя из следую щих соединений: 1-55-(5Н-дибензо а,ё цшслогептеюш)-3-ме тилоксиметилазетидин; l-j6-(l,la, 6,10Ь-тетрагидродибензо а,е циклопропан с циклогептешш) J-3-мезилоксиметилазетиднн;1- j 11 - (6,11 -дигидродабензо Ь,е оксипинил) -3 - мезилоксиметилазетидин; 1-И1-(6,11-дигидродибензо Ь,е тиепю1ил) 3-мезилоксиметилазетидин; 9,10-дигидро-(10,10-диметил)-атраценил J-3-мезилоксиметилазетидин получают следующие соединения (5Н-дибензо a,d щ{клогептенил)| -3-метиламинометилазетидин;1-16-(1,1а, 6,10Ь-тетрагидродибензо{а,е1цик 1М - лопропан (с циклогептенил) j -3-метиламинометилазетидин;1-|11-(6,11-дигидродибеизо(Ь,е оксипинил -3 -метиламинометилазетидин; 1 -111 (6,11 -дигидродибензо Ь.е тиепишш)| -Зметиламинометнпазетидин; 1 9- 9,10-дигидро- (10,10-диметил) -антраценил 3-метиламинометилазетидии, а также все другие перечисленные выще аминопроизводные и дпя каждого из них - соответству шие производные формулы (1), где У - фто зотор, метоксигруппа, трифторметил, метилсульфонил. j5-(10,llдигидpo5H-дибeнзo a,d циклoгептенил) -З-мезилоксиметилазетишш, используемый в качестве исходного материала для получения 1-|5-(10,11-дигидро-5Н-дябензо- a,d -циклогептенил) уЗ-метиламинометила:зстидина, приготавливают следующим образом. Исходя из 1- 5-(10,11-дипздро-5Н-дибензо a,d циклoгeптeнил)-3-aзeтидинилa (343 г), приготовленного по примеру 1, по известному способу 3 получают 1-|5-(10Л -дигидро-5Н-дибензо ах1 циклогептаннл) J-3-карбоксиазетидан (17 г). Восстановпение избытком гидрида лития- алюминия в тетрагидрофуране (300 мл) при температуре кштения с обратным холодильником в течение 12 ч дает при проведении обычных операщп 1-|5-(10,11-дигищю-5Н-дибензо ,d циклогетггения) -3-гшфОксиметш1азети- . дин (11,4 г). Аналоп чно примеру J 1-|5-(10,11-дипщро-5Н-дибензо a,d Щ1клоге1ггенил) -3 -гидроксиметилазетидин (2 г) превращают в (10,П-дигидро-5Н-дкбензо a,d щшлогептешш) J-3-мезилокеиметилазетидин (2 г). Другие соединения, используемые в качестве 1к;ходного продукта для изготовления соеданеннй згого примера, получают так же. Пример 5. Аналопршо примеру 4 1 -15 - (10,11 -дигвдро-5Н-да{бензо {a,d3 циклогептенил) -3-хлормет11лазетидин кревршцашт в 1-15- (10,11 -дигидро-5Н-дибензо fa.d циклогептенил) -З-метиламинометилазетидин. Выход 75%. 1-15-(10,1 Д гидpo-5H-дибeнзo a.d}циклoгeптeнил-3-xяopмeтилaзeтидин, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом. К раствору, содер ащему (10,11-дипадро -5Н-дибеизо Ca.dl циклогептенил)} -3-гидроксиметалазетидаш (2 г), приготовленному по примеру 8, в хлороформе (20 мл) добавляют при 0°С тионилхлорид (1,5 мл) в хлороформе (3 мл). После добавления смесь нагревают с обратным холодцльгапсом в течение.4 ч, затем вьшаривают досуха, дважды смешивают с бензолом (2 х 30 мл) и снова выпаривают досуха. Дигвдрохлорид 1-|5-(10,11-дигидро-5Н-дибeюo a,d циклогептенил) У-3-хлорметилазеу., л ч тидан (1,8 г) получают в виде кристаллов из смеси изопропанал- толуол. Дигидрохлорид суспендируют в смеси вода- этиловый эфир (100 мл - 100 мл) и к суспензии приливают раствор 8%-ной гидроокиси натрия до завершения процесса растворения. Эфирную фазу отделяляют, тщательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая 1-|5-(10,11-дигидро-5Н-дибензо- a,d -циклогептенил) -3-хлррметилазетидин (1,2 г). Формула изобре те н и я Способ получения N-трициклических производных азетидина общей формулы ССН2)лг где А - Cj-JCs- алкиленовая группа, произволь но замещенная одной или несколькими Ci-C4алкилами, Сз-Сэ-алкениленовая, циклощ ошше вая или -CHj-В-, или -В-СНз-группа, где В - атом кислорода или серы; У - атом водорода, Ci- -aJuam, атом галогена, Т{ |фторметш1, -ОЯз-груша, где RS атом водорода или С|- б-алкип, или 802 R4 группа, где R4 - Ci- -anxwi, или аминогиип, произвольно замещенная одним или двумя Cj- Сб-алкилами; п1 Ь;Гили 2; каждый из RS и R6-paдикaлoв, которые могут бьпъ одинакЬвь1МИ или различными, 1федставля ет собой водород или С| б-алкил, Сг-С -алкешш или Сг-Сбзлкшшл при условии, что, когда , радикал (СН2) Oi - исключительно связан с атомом yrnej tla в положении 3 азетщщнового радикала, или их оптических изомеров, или их сол, о т л и ч а щ и и с я тем, что, соеданение общей формулы (СН2)пГг где Ад1 и У имеют указанные выше значения;Z - атом галогена, 0-мезил или 0-тозил и где в случае, когда , Z исключительно связан с атомом углерода в положении 3 азетндинового радикала, подвергают взшмодействию с соединением общей формулы где RS и Вб имеют указанные выше значения, в жвдком состоянии при 25-120° С и целевой продукт выделяют или разделяют на оптическиеизомеры и/или превращают в соль фармацевтчески п 1емлемой кислоты. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Вейганд- йтьгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с.465. 2.J.Org.Ghem.. 22, 1967, 2972. 3.J.Org.Chem., 37, 1972, 3953. 4.J.Med. Chem.,6, 1963, 255.