Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1987 года по МПК C07D243/26 A61K31/5513 C07D403/06 

1130131

Изобретение относится к способу получения новых производных дибензо- диазепинона общей формулы

где R - атом водорода или хлора;

.R - (1-метил-4-пиперидинил)-ме- тил; (1-метил-1,2,5,6-тeтpaгидpo-4- пиpидинил)-мeтил; 1-метил-1,2,5,6- тетрагидро-4-пиридинил; (1-метил-4- пиперидинилиден)-метил} эндо- или экзо-(8-метш1-8-азобицикло(3,2,1)окт- 3-ил)-метил,

или их кислотно-аддитивных солей, обладающих противоязвенным и тормозящим секрецию желудочного сока дейст вием.

Цель изобретения - получение новых производных дибензодиазепина, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с известными.

Пример. 5,1О-Дигидро-5- . (1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пири-. динш1)-ацетш 3-1 1Н-дибензо Ь,еЗ (1,4)- диазепин-11-он.

При внешнем охлаждении и сохранении температуры реакции +15 С в суспензию 14,0 г (0,072 моль) калиевой соли 1-метш1-1,2,5,6-тетрагидро-4-пи ридинуксусной кислоты в 150 мл безводного хлороформа каплями прибавляют 5,8 мл (0,081 моль) тионилхлорида, растворенного в 20 мл хлороформа. Дополнительно перемешивают в течение 20 мин, смесь сгущают досуха в вакууме. Получаемьй при этом хлорангид рид 1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пи- ридинуксусной кислоты прибавляют во взвесь 8,4 г (0,04 моль) 5,10-дигид- ро-1IН-дибензо fb,еЗ(1,4)-диазепин- 11-она в смеси растворителей, состоящей из 300 мл абсолютного диоксана и 20 мл безводного пиридина. Интенсив

во перемешивая, смесь в течение 2 ч нагревают до 80 С, после охлаждения фильтруют. Остаток на фильтре поглощают в воде, подщелачивают посредством твердого карбоната натрия и водную фазу экстрагируют хлорофор - мом.

О

, п

5

о

45

0

55

2

Соединенные хлороформовые экстракты высушивают и упаривают в вакууме. Остаток подвергают очистке хроматографией на колонне с силикагелем при применении смеси этиловый эфир уксусной кислоты - метанол (объемное соотношение 9:1) в качестве элюента. Целевой продукт вьщеляют как аморфный продукт. Выход 3,5 г (25% от теоретического).

Рассчитано, %: С 72,6; Н 6,09; N 12,09.

С, Hj, Nj02 (347,42)

Найдено, %: С 71,9; Н6,31; N 12,14.

ИК (КВг): 1660, плечо при 1680 .

УФ (этанол): плечо при 7i 270 нм; (этанол/КОН) : iMoiitc 290 HMJ (,08), плечо при Л 260 нм (,105).

Н-ЯМР (dfi -ДМСО., 80 МГц) : S 7,1- 7,9 (8Н-М, ароматич. Н); 5,02 широк. (4Н, олефин. Н); 2,95 .широк. (2Н, C C-CHj-N); 2,68 (2Н, N-CH); 2,15 до 2,5 (2Н-М, CG-CHj); 2,18 (ЗН-с, NCHg); 1,84 широк. (2Н, С С-СН4); 12,00 широк. (1Н-С, заменяемый Н).

Ц р и м е р 2. 5,10-Дигидро-5- (1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пи- ридинип)-ацетил -IIН-дибензо ь,е (1,4)-диазепин-11-он и 5,10-дигид- ро-5-(I-метил-4-пиперидинилиден)- ацетил}- IН-дибензо ь,е(,4)-диа- зепин- 1-он.

В суспензию 16,8 г (0,08 моль) калиевой соли 3-окси-1-метш1-4-пи- перидинуксусной кислоты в 300 мл хлороформа, охлаждая снаружи, каплями добавляют раствор 14,2 г (0,12 моль) тионилхлорида в 50 мл хлороформа при 15°С. Перемешивают в течение 20 мин и затем упаривают в вакууме. Получаемый при этом хлор- ангидрид 3-ОКСИ- -метил-4-пиперидин- уксусной кислоты прибавляют во взвесь 8,4 г (0,04 моль) 5,0-ди- гидро-1 Н-дйбензо ь,е(1,4)-диазе- пин-11-она в смеси, состоящей из 400 мл безводного диоксана и 20 мл сухого пиридина. Интенсивно пере- мещивая, смесь в течение 2 ч нагревают до 80 С. После охлаждения осадок фильтруют и поглощают в воде. Водный раствор подщелачивают твердым карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом.

Соединенные экстракты высушивают и упаривают в вакууме. Остаток под-

313

вергают хроматографии иа колонне, содержащей окись алюминия (степень активности I), суспендированную в смеси этилового эфира уксусной кислоты и метанола (объемное соотноше- ние 99:1),

После подачи в колонну продукт реакци.и элюируют смесью этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 99:1. При этом сначала получают в качестве основного продукта 2,5 г (18% от теоретического) 5, Ю-дигидро-З- (1-ме- ,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинип) - ацетил - 1Н-дибензо b,el (1,4)-диаэе- пин-11-она, который по тонкослойной хроматограмме, инфракрасному спектру и спектру ядерно-магнитного резонанса является полностью идентичным с продуктом примера 1, и затем в ка- честве второго продукта 0,2 г (1,4% от теоретического) 5,10-дйгидро-5- (1-метил-4-пиперидинилиден)-ацетил I1Н-дибензо Ь,еЗ (1,4)-диазепин- 1- она с точкой плавления 200-201 С. Ос «овной продукт имеет значение Rf 0,46, а второй продукт - R 0,40 (в обоих случаях: силикагелъ; смесь хлористого метилена, циклогексана, метанола и водного аммиака в объем- ном соотношении 34:7,5:7,5:1).

Аналогично получают 6-хлор-5,10- дигидро-5- (1-метил-1 ,-2,5,6-тетра- гидpo-4-пиpидинил)-aцeтилJ-l1Н-ди- бензо Ь,еЗ(1,4)-диазепин-11-он и 6-хлор-5,10-дигидро-5- (I-метил-4- пиперидинилиден)-ацетил -11Н-дибен- ,е (1 ,4)-диазепин-1 I-он с использованием хлорангидрида 3-окси- -I-метил-4-пиперидинуксусной кислоты и 6-хлор-5,10-ДИГИДРО-11Н-дибензо ь,е (1 ,4)-диазепин-1 1-она. При этом б-хлор-5,10-дигидро-5- (1-метил- ,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил)- ацетил - 1Н-дибензо Ь,е (1,4)-диазе- ПИН-.1 1 -он получают в виде аморфного порошка с т.разл. 180 С. Выход 31% от теоретического.

R,: 0,38 (силикагель; смесь хлороформа, бензола, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 45:30:25:2).

Рассчитано, %: С 66,05; Н 5,28; С1 9,28; N 11,01.

Cj H pClNjO (381,87).

Найдено, %: С 66,12; Н 5,07; С1 9,00; N 11,20.

44

Н-ЯМР (CDClj, 80 МГц): 7,9 (1Н-М, ароматич, Н в положении I); 6,9-7,6 (6Н-М, ароматич. Н); 4,9 и 5,15 (1Н, олефин. Н); 2,8-3,05 (4Н-м, 2СН); 2,4-2,65 (2Н-м, CHj); 2,3 и 2,35 (ЗН, N-СНз ); 2,05 (2Н, СН.,).

6-Хлор-5,1О-дигидро-5- ( -метил- 4-пиперидинилиден)-ацетил -1 1Н-ди- бензо Ь,е(1,4)-диазепин-11-он получают в качестве аморфного порошка с т.разл. 155 С. Выход 10% от теоретического .

Rr : 0,45 -(силикагель; смесь хлороформа, бензола, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 45:30:25:2).

Рассчитано, %: С 66,05; Н 5,28; С1 9,28; N 11,0.1 . С,, Н,С1 N,0 (381,87)

Найдено, %: С 66,15; Н 5,32; С1 9,09; N II,.03.

Н-ЯМР (CDC1,): S 7,9-8,1 (Ш-м, ароматич. Н в положении I); 6,9-7,65 (6Н-М, ароматич. Н); 5,4 и 5,55 (1Н, олефин. Н); 2,8-3,05 (2Н-м, СН,); 1,95-2,55 (6Н-М, ЗСН); 2,2 (ЗН, N-CHj);

Пример 3. Эндо-5,1О-дигидро-5- (8-метил-8-азобицикло(3,2,1) окт-З-ил)-ацетил -11Н-дибензо Ъ,е (1,4)-диазепин-11-он.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют хлорангидрид тро- пан-3о(,-уксусной кислоты и 5,10-дигид- ро-1 111-дибензо Ь,еЗ (1 ,4)-диазепин- 11-она. Выход 33% от теоретического Т.плавл. 226-227 с (этиловый эфир уксусной кислоты).

Аналогично получают эндо-6-хлор- 5,1О-дигидро-5- (8-метил-8-азоби- цикло З, 2, l окт-З-ил )-ацетил -1 1 Н- ибензо Ь,еЗ (I,4)-диазепин-11-он (аморфньм порошок) с использованием хлорангидрида пропан-ЗЫг-уксус- ной кислоты и 6-хлор-5,I0-дигидро- -11Н-дибензо Ь,еЗ (1,4)-диазепин- 11-она. Выход 27% от теоретического.

Рассчитано, %: С 67,39; Н 5,90; 1 8,65; N 10,25.

C h24ClN,02 (409,93)

Найдено, %: С 67,42; Н 5,85; 1 8,60; N 10,08.

Н-ЯМР ():S 7,8-8,0 1Н-М, ароматич. Н в положении I); ,0-7,6 (6Н-М, ароматич. Н); 1,3-3,2 16Н-М, СН, СН и N-CH., при 2,2).

Ж (КВг): 1665, плечо при 675 см- .

5130

Пример 4. 5, Ю-Дигидро-З- - (1-метил-4-пиперияинил)-ацетил -1IH- дибензо Ь,е(1,4)-диазепин-11-он.

Повторяют пример 2, но используют хлорангидрид 1-метил-4-пиперидинук- сусной кислоты и 5,IО-дигидро-11Н- дибензо ь,е(1,4)-диазепин-11-она. Выход 26% от теоретического.

Воскообразное вещество, т.плавя. Ь:95°С.

Рассчитано, %: С 72,18; Н 6,63; N 12,03.

C.,, (349,43)

Найдено, %: С 71,72; Н 7,07; Ы 14,90.

МС: - 349 (210; 140; 96). ИК (CHjClz): Н 3375, СО 1660 и

1676 см

УФ (этанол/кон):-(...,...- 290 нм

(,095); полоса при 7 256 нм (Е 0,12). Н-ЯМР (, 80 МГц): 7,7-8,0 (1Н-М, ароматич. Н); 7,0- 7,6 (7Н-М, ароматич. Н); 2,5-2,9 (2Н-м); 0,8-2,4 (12Н-м), причем при 8 2,12 (ЗН-с, N-CH,.

Экзо-5,10-дигидро-5-(8-метил-8- азобицикло(3,2,1)окт-3-ил)-ацетил - 1 1Н-дибензо Ь,еЗ (1 ,4)-диазепин-11-он получают из 5,1О-дигидро-11Н-дибен- ,е (1,4)-диазепин-11-она и хлор- ангидрида тропан-З/З-уксусной кислоты Выход 4ь% от теоретического; т.плавл 148-150 и, и

Экзо-6-хлор-5,10-дигидро-5- (8-ме тил-8-азобицикло(3,2,1)окт-3-ил)-аце 1Н-дибензо Ь,е диазепин-11-он из б-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибен- ,еЗ (1,4)-диазепин-11-она и хлор- ангидрида тропан-ЗЙ-уксусной кислоты Выход 51% от теоретического.

Рассчитано, %: С 67,39;. Н 5,90; С1 8,65; N 10,25.

CjjH ClNjOj (409,93)

Найдено, %: С 67,30; Н 5,82; С1 8,91; N 10,09.

ИК (КВг): 1665 .

Пример 5. 6-Хлор-5,10-ди- гидро-5- (1 -метил-4-пиперидинш1) -ацетил -11Н-дибензо ь,е(1,4)-диазепин- 11-он.

В суспензию 1,8 г (7 ммоль) 6-хло 5,1О-дигидро-1IН-дибензо ь,el(1,4)- диазепин-11-она и 4,92 г (28 ммоль) хлорангидрида -1 -метил-4-пиперидинин- уксусной кислоты в 200 мл диоксана каплями прибавляют смесь из 1,7 г

5

o

15

0

5

-30 35

40

45

Q

46

(21 ммоль) пиридина и 30 мл диоксана при комнатной температуре в течение 20 мин и перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре, а затем реакционную смесь фильтруют. Твердые компоненты распределяют между хлороформом и водньм раствором карбоната калия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, обрабатывают животным углем, фильтруют и упаривают; Ос-, таток подвергают очистке хроматографией на колонне с силикагелем при . применении в качестве злюента смеси хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 1:1:1. После растирания с циклогексаном получают 0,85 г (32% от теоретического) 6-хлор-5,10-дигид- ро-5- (1-метил-4-пиперидинил)-ацетил - 1 Н-дибензо Ь,е (1,4)-диазепин- 11-она.

Рассчитано, %: С 65,71; Н 5,78; С1 9,24; N 10,95.

CjlHjjClNjO (383,88) Найдено, %: С 65,90; Н 6,02; С1 8,78; N 10,90.

Н-ЯМР (CDC1,),80 мГц):В 7,8- 8,0 (1Н-М, ароматич. Н в положении . I); 7,0-7,6 (6Н-М, ароматич. Н); 2, 5 (ЗН-с, N-CH,); 2,6-2,9 и 1,1-2,3 (11Н-М, алифатич. И).

Ж (GHjClj): NH 3400 и 3200 см ; 1670 и плечо 1690 см .

УФ (этанол) : 270 нм; (этанол/КОН) 259 и 289 нм.

6-Хлор-5,1р-дигидро-5- (1-метил- -4-пиперидинил)-ацетилЗ -IIН-дибензо (Ь,е (1 ,4)-диазепин-11-он кристаллизуют из этилацетата (1/2 моль этил- ацетата); т.плавл. .

Пример 6. Полугидрат 5,10- дигидро-5- (1-метил-1,2,5,6-тетра- гидро-4-пиридииил)-карбонил -1 lH-ди- бензо ь,еЗ(,4)-диазепин-11-она.

Смесь, состоящую из 10,65 г (0,051 моль) 5,10-дигидро-11Н-дибензо Ь,е (1 ,4)-диазепин-1 1-она, 16,06 г (0,10 моль) хлорангидрида 1-метил- 1,2,5,Ь-тетрагидроизоникотиновой кислоты, 20,7 г( 0,15 моль) карбоната калия и 200 мл безводного толуола, перемешивая, кипятят в течение 24 ч.

После охлаждения вмешивают в 500 мл ледяной воды, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы

7130131

сушат над сульфатом натрия и в вакууме упаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонне сначала с силикагелем крупностью зерен 0,1- 0,4 мм при применении .в качестве элю- ента смеси 1,2-дихлорэтана и метанола (объемное соотношение 9:1) и затем с силикагелем крупностью зерен 0,05 до 0,2 мм при применении в качестве элюента смеси 1,2-дихлорэта- О на и метанола (объемное соотношение 95:5). Получают бесцветные кристаллы с т.плавл. 233-234 С (диизопропи- ловый зфир/зтиловьй эфир уксусной кислоты). Выход 2,4 г (14% от теоре- f5 тическрго).

Пример 7. 5,10 Дигидро-5- (1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пири- динил)-ацетил -11Н-дибензо ь,е(1,4)- диазепин-11-он.20

Смесь, состоящую из 0,97 г (6,25 ммоль) 1-метил-I,2,5,6-тетра- гидро-4-пиридинуксусной кислоты и 0,20 г (6,25 ммоль) 75%-ного гидрида натрия в парафиновом масле в 25 16 мл диметилформамида при 50-80 С нагревают до прекращения выделения водорода.

К полученной таким образом натриевой -соли кислоты прибавляют 1,312 г 30 (6,24 ммоль) 5,10-ДИГИДРО-1lH-дибeн- ,e ( I ,4)-диазепин-1 1-она и каплями при температуре -10 С прибавляют в течение 10 мин 0,99 г 98%-ного триклорида окиси фосфора.35

Перемешивают в течение 4 ч при -10°С, в течение 4 ч при О С и в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь смешивают с 200 г измельченного льда, рН среды доводят до 3,5 нат- 40 ровым щелоком, встряхивают метилен- хлоридом, водную фазу доводят до рН 9 и экстрагируют метиленхлоридом, Ор- ганическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают 45 в вакузгме. После хр рматографии на колонне с силикагелем (элюент: этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в объемном соотношении 9:1) получают 0,63 г (29% от теоретического) бес- 50 цветного аморфного продукта, кото- ,рый по элементному анализу, инфракрасному спектру и спектру ЯМР является идентичным с полученным по примеру 1 продуктом. 55

Прим ер 8. Повторяют пример 7, но реакцию проводят при темпе48

получают 0,41 г (19% от теоретического) 5,10-дигидро-5- (-метил-1,2, 5,6-тетрагидро-4-пиридиннп)ацетил - 11Н-дибензо Ь,е(1,4)-диазепин-11-она в виде бесцветного аморфного продукта, который по элементному анализу, инфракрасному спектру и спектру ЯМР идентичен с продуктом примера 1.

Пример 9. 5,1О-Дигидро-5- (1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пири- динил)-ацетил -1 1Н-дибензо bj (1 .4)- диазепин-11-он.

В суспензию 1,552 г (10 ммоль) 1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пири- динуксусной кислоты в 20 мл безводного тетрагидрофурана при О С.каплями прибавляют 1,1 г (10,14 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты. К полученной смеси добавляют 2,10 г (10 ммоль) 5,10-дигидро-11Н- дибензо Ь ,е (1 4)-диазепин-1 1-она, перемешивают в течение 1 ч при О С а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. ЗатеМ; охлаждая льдом снаружи.смешивают с 160 мл 2 н..натрового щелока, экстрагируют дихлор- метаном и в вакууме упаривают органическую фазу досуха. После хроматографии на колонне с силикагелем при применении в качестве элюента смеси этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 9:1 получают 0,87 г (25% от теоретического) бесцветного аморфного продукта, который по тонкослойной хроматограмме, инфракрасному спектру и спектру ядерно-магнитного резонанса является полностью идентичным с продуктом примера 1 .

Пример 10. Гидрохлорид 6- хлор-5,10-дигидро-5- (1-метил-4-пи- перидинил)-ацетилЗ -11Н-дибензо Ь,е ()-диазепин-11-она.

734,1 г (3,0 моль) 6-хлор-5,10- дигидро-1Н-дибензо ь,е (1,4)-диазе- пин-11-она растворяют в 12,0 л хлороформа при нагревании до температуры кипения реакционной смеси вместе с 639,1 г (3,3 моль) гидрохлорида 1-метил-4-пиперидинил уксусной кислоты. Охлаждают до 50 С и при этой температуре добавляю г каплями в те- чение 1,3 ч 457,0 мл (6,3 моль) полученного перегонкой свежего тионил- хлорида. После реакции отгоняют 6 л хлороформа. Охлаждают реакционную смесь до О С и фильтруют осадок.

ратуре -10 С в течение 10 ч. При этом Последний промывают 1,5 л хлороформа

48

получают 0,41 г (19% от теоретического) 5,10-дигидро-5- (-метил-1,2, 5,6-тетрагидро-4-пиридиннп)ацетил - 11Н-дибензо Ь,е(1,4)-диазепин-11-она в виде бесцветного аморфного продукта, который по элементному анализу, инфракрасному спектру и спектру ЯМР идентичен с продуктом примера 1.

Пример 9. 5,1О-Дигидро-5- (1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пири- динил)-ацетил -1 1Н-дибензо bj (1 .4)- диазепин-11-он.

В суспензию 1,552 г (10 ммоль) 1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пири- динуксусной кислоты в 20 мл безводного тетрагидрофурана при О С.каплями прибавляют 1,1 г (10,14 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты. К полученной смеси добавляют 2,10 г (10 ммоль) 5,10-дигидро-11Н- дибензо Ь ,е (1 4)-диазепин-1 1-она, перемешивают в течение 1 ч при О С а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. ЗатеМ; охлаждая льдом снаружи.смешивают с 160 мл 2 н..натрового щелока, экстрагируют дихлор- метаном и в вакууме упаривают органическую фазу досуха. После хроматографии на колонне с силикагелем при применении в качестве элюента смеси этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 9:1 получают 0,87 г (25% от теоретического) бесцветного аморфного продукта, который по тонкослойной хроматограмме, инфракрасному спектру и спектру ядерно-магнитного резонанса является полностью идентичным с продуктом примера 1 .

Пример 10. Гидрохлорид 6- хлор-5,10-дигидро-5- (1-метил-4-пи- перидинил)-ацетилЗ -11Н-дибензо Ь,е ()-диазепин-11-она.

734,1 г (3,0 моль) 6-хлор-5,10- дигидро-1Н-дибензо ь,е (1,4)-диазе- пин-11-она растворяют в 12,0 л хлороформа при нагревании до температуры кипения реакционной смеси вместе с 639,1 г (3,3 моль) гидрохлорида 1-метил-4-пиперидинил уксусной кислоты. Охлаждают до 50 С и при этой температуре добавляю г каплями в те- чение 1,3 ч 457,0 мл (6,3 моль) полученного перегонкой свежего тионил- хлорида. После реакции отгоняют 6 л хлороформа. Охлаждают реакционную смесь до О С и фильтруют осадок.

913

и затем сушат сырой продукт. Получают 1 ,53 кг сырого продукта. Сырой продукт три раза перекристаллизовы- вают из раствора, состоящего из 3,5 об.ч. этанола, 0,1 об.ч. 10%- ного этанольного раствора хлороводотг рода, 3,5 об.ч. диизопропилового эфира (на 1 кг сырого продукта используют 7 л этого раствора). Выход 1 ,035 кг (82% теории).

Рассчитано, %: С 57,15; Н 5,51; С1 16,87; N 10,00.

(420,338)

Найдено, %: С 56,95; Н 5,48; С1 16,68; N 9,89.

Пример 11. Гемитартрат 6- хлор-5,1О-дигидро-5-(1-метил-4-пи- перидинил)-ацетил -1IП-дибензо ь, ej (1,4)-диазепин-11-она.

К 4,44 г (0,0116 моль) 6-хлор- 5,1О-дигидро-5- (1-метил-4-пипериди- нил)-ацетил -1 1 -дибензо ь,е (1 ,) диазепин-11-она добавляют 0,876 г (0,0058 моль) Ь-(+)-винной кислоты. Смесь растворяют в 50 мл этанола при 45 С. Раствор фильтруют и охлаждают. К раствору добавляют 100 мл диизопропилового эфира. Получаемый при этом осадок отфильтровывают и сушат. Выход 3 г (58% теории). Т.плавл. 165 С (разложение).

Рассчитано, %: С 60,19; Н 5,49; N 9,16; С1 7,73.

C feHsoCl NeOio (916,79)

Найдено, %: С 59,09; Н 5,50; N 8,59; С1 8,06. .

Пример 12. Гидрохлорид 6- хлор-5,1О-дигидро-5- (1-метил-4-пи- перидинил)-ацетилЗ-11Н-дибензо Ь,el (1,4)-диазепин-11 она.

38,83 г (0,1 моль) 6-хлор-5,10- дигидро-5- (1-метип-4-пиперидинил)- ацетил -. 1Н-дибензо Ь,е (1 ,4)-диазепин-11-она растворяют в 150 мл абсолютного этанола. Добавляют 100 мл (0,25 моль) 10%-ного этанольного хлорводорода, перемешивают и смешивают с 250 мл диизопропилового эфира Образующуюся соль фильтруют и пере- кристаллизовывают в абсолютном этано ле; к используемому этанолу (80- 100 мл) еще раз добавляют 3-4 мл 10% ного этанольного раствора хлорводо- рода. Получаемый после перекристаллизации продукт промывают диизопропи- ловым эфиром и сушат. Выход 40 г (95% теории). Т.плавл. (с разложением).

0

15

0

5

31

з

-50 55

30

35

40

45

410

Рассчитано, %: С 57,15; Н 5,51; С1 16,87; N 10,00.

(420,338)

Найдено, %: С 56,95; Н 5,43; С1 16,63; N 9,92.

Биологическая активность новых и известных производных дибензодиазепи- нона иллюстрируется следующим примером, в котором испытывают новые соединения А-3 и известное соединение 1 .

5,10-Дигидро-5- (1-метил-1,2,5,6- тетрагидро-5-пиридинил)-карбонил - 1 1Н-дибензо Гь,е (1 ,4)-диазепин-1 1- он (А).

6-Хлор-5,1О-дигидро-5-(1-метил- 4-пиперидинил)-ацетил -11Н-дибензо Ь,е(1,4)-диазепин-1I-OH (Б).

Эндо-5,1О-дигидро-5- (8-метш1-8- азобицикло(3,2,1)окт-3-ил)-ацетил - 11Н-дибензо Ь,еЗ (1,4)-диазепин-11- он (В).

5,10-Дигидро-5- (1-метил-1,2,5,6- тетрагидро-4-пиридинил)-ацетил -11Н- дибензо ь,еЗ(1,4)-диазепин-11-он (Г).

5,1О-Дигидро-5- Г( J метил-4-пипе- ридинилиден)-ацетил - 1Н-дибензо Ь,е(1,4)-диазепин-11-он (Д).

Полутартрат 6-хлор-5,10-дигидро- -5- (1-метил-4-пиперидинил)-ацетил - 1 1Н-дибензо ь,е (I.,4)-диазепин-11- она (Е).

Гидрохлорид 6-хлор-5,1О-дигидро- -5- (1-метил-4-пиперидинил)-ацетил - 11Н-диобензо Ь,е(1,4)-диазепин-11- она (Ж).

Экзо-5,1О-дигидро-5- (8-метш1- азабйцикло(3,2,1)окт-3-ил)-ацетил - 1 1 Н-дибеНзо Ь, е (1 ,4) -диазепин-11 -он (3).

5,10-Дигидро-5- (4-метил-1-пипе- разинил)- ацетил -1 1Н-дибензо Ь,е (1,4)-диазепин-11-он (известное, I).

Пример 13. Исследования по избирательности антимускаринового действия.

Цель. Оксотреморин, специфический агонист мускариновых рецепторов, вызывает у крыс поражения слизистой оболочки желудка и повьш1ает секрецию слюны. Этот опыт позволяет определить избирательное действие антимускаринового- вещества на желудок.

Методика. Опыт проводился на десяти крысах весом 120-150 г, которые при свободном доступе к питьевой воде за 24 ч до начала опыта оставлялись | без пищи.

1113

Мускариновое действие оксотремори на на каждьй исследуемьм симптом определялось в предварительных опытах, в которых по меньшей мере три дозы для каждого симптома служили дл составления кривой, дозы/действия.

При исследовании антимускариновых веществ применялась та доза оксотре- морина, которая в предварительных опытах вызьшала соответствующий симп том у 90-100% животных:

Поражение .

слизистой

оболочки

желудка 0,62 мг/кг ВнутриСекрециябрюшинслюны 0,083 мг/кг ко

Каждое антимускариновое вещество давалось внутривенно в различ- ных дозах за 15 мин до дачи оксотре- морина. Контрольным животным вместо испытуемого вещества давались растворитель или суспендирующее средство в соответствующем количестве.

Непосредственно после дачи оксо- треморина животные наблюдались в стеклянной клетке в течение 15 мин.

Определялась доза, обеспечивающая 50%-ную задержку эффекта, вызываемо- .го оксотреморином (т.е. процент животных, не показывающих соответствующий симптом). Доза обозначена ЭД

Эффекты на повреждения слизистой оболочки желудка определялись следующим образом.

Повреждения слизистой оболочки . желудка вызьгоались внутривенной инъекцией 0,62 мг/кг оксотреморина через 30 минут после оральной дачи 1 мг/кг неостигмина (ингибитор хо- линэстеразы). Через 60 мин после подачи неостигмина животные умерщвлялись, желудки вьшимались, открывались и исследовались на наличие пов- режденной слизистой оболочки. Определялась доза испытуемых веществ, обеспечивающая 50%-ное защитное действие. Доза обозначена

Исследования по определению свят зей с мускариновыми рецепторами. Определение значения KTjo

Подопытными животными являются крысы весом 180-220 г. После удаления сердЦа, желудка и коры головно- го мозга все дальнейшие операции проводились в холодном как лед буферном растворе НС1 (рН ,7,4; 100 ммолярн. NaClj 10 ммолярн. MgCl). Гладкая

5

о

Q е

.

5

4 12

мускулатура дна желудка освобождалась от слизистой оболочки желудка и предварительно гомогенизировалась. Сердце измельчалось ножницами. Затем все органы подвергались гомогенизации.

Для проведения опыта гомогенаты органов разбавлялись следующим образом:

Гладкая мышца

дна желудкаI : 1 00

Сердце1:250

Кора головного мозга1:3000 Инкубация гомогенатов органов осуществлялась при определенной концентрации радиоадденда и серии концентраций нерадиоактивных испытуемых веществ в центрифужной пробирке Эппендорфера при 30 С. Период инкубации составлял 45 мин. В качестве

э радиоадденда применялось 0,3 н H-Nметилскополамина ( 11-NMC) . По окончании инкубации путем центрифугирования при 14 000 g определялась радиоактивность в гранулах. Она представляет собой Сумму специфичного и не- специфичного связывания, определялась как та радиоактивность, которая была связана в присутствии 1 мкм хинукли- Динилбензилата. Каждый опыт проводился 4 раза. Значения КТ немаркированных испытуемых веществ определялись графически. Они представляют собой ту концентрацию испытуемого вещества, обеспечивающую 50%-нук1 задержку специфичного связьшания H-NMC с мускариновыми рецепторами в различных органах.

Определение токсичности .

Каждое из исследуемых соединений орально давалось в дозе 500 мг/кг пяти мьшам. Через 14 дней определялась смертность животных.

Результаты опытов сведены в таблицу (н.о. не определялось).

Сравнение данных по ЭД новых соединений А-3 с соответствующими данными известного соединения 1 свидетельствует о более высокой активности новых соединений, так как их эффективная доза значительно ниже эффективной дозы известного соединения.

Коэффициент f представляет собой соотношение между значениями по коре головного мозга и средними значениями, полученными из значений по

13

гладкой мускулатуре желудка и сердцу. Чем вьппе этот коэффициент, тем лучше избирательность действия. ,

Ф о рмула изобретения

Способ получения производных ди- бензодиазепинона общей формулы

где RJ - атом водорода или хлора;

RJ - (1-метил-4-пиперидинил)-метил; (1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4- пиридинш1)-метил; 1-метш1-1,2,5,6- тетрагидро-4-пиридинил; (1-метил-4- пиперидинилиден)-метил; андо- или экзо-(8-метил-8-азобидикло(3,2,1)окт- 3-ил)-метил,

1301314

или их кислотно-аддитивных солей (обладающих противоязвенным и тормозящим секрецию желудочного сока действием) , отличающийся тем, что соединение общей формулы

RI н

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным кислоты общей формулы

, О

где Z - атом хлора или низший алкоксил;

Rj имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя при температуре от -10 С до температуры кипения реакционной смеси.

Изобретение касается замещенных конденсированных азотогетероцикли- чеСких соединений, в частности ди- бензодиазепинона (ДИ), общей формулы СИ СН -С-Ш-С(О) -С -СИ СН .1 II Л I ,-C - NK -С-СН СН, где R,- Н, С1; К - группа - С(0) - Rj - (1-метил-4-пиридинил)-метил;

30

100

250

3,1

80

500