Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, и может найти применение в медицине.
Цель изобретения - получение новых производных пиримидина, обладающих более высокой ингибирующей активностью лейкотриенового синтеза.
Пример 1. 2-(п-Хлорфенил- пропиламино)-4,6 диметил-5-гидрокси- пиримидин.
5-Ацетокси-4,6-диметил-2-(п-хлор- фенилпропиламидо)пиримидин (0,27 г, 0,78 моль) обрабатывают 3,5 мл
(3,5 ммоль) 1 М раствора диизобу- тилалюминийгидрида в гексане при -23 С в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота в течение Зч. Реакционную смесь гасят 15 мл водного раствора хлористого аммония и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют 40 мл этилацетата.Экстракты сушат, концентрируют и хро- матографируют, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (1:1), и получают 0,1 г (37%) кристаллического указанного соединения, т. пл. 124-126°С.
Oi 1
Ј
04
Пример 2. 2-(n-Метилфенил- Пропиламино)-4,6-диметил-5-гидрокси- пиримидин.
5-Ацетокси-4,6-диметил-2-(п-метил- фенилпропиламидо)пиримидин (7,7 г, 24 ммоль) обрабатывают 1 М раствором диизобутилалюминийгидрида в гексане (94 мл, 94 ммоль) в безводном растворе тетрагидрофурана (150 мл) при -35°С в атмосфере азота. Через 3,5 ч реакционную смесь гасят насыщенным (водным раствором хлористого аммония (100 мл), доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ча- са. После фильтрования получают прозрачный раствор, который разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 250 мл этилацетата. Безводные экстракты концентрируют и хроматеграфируют на силикагеле (1:1, гексан и этилацетат) и получают 2,0 г (31%) указанного соединения, т.пл. 103-104°С„
П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
2(п-нониламино)4,6-диметил-5- гидроксипиримидин,
ЯМР (CDClj): 0,8-1,6 (м., 17Н); 2,25 (с., 6Н); 3,1-3,4 (м., 2Н);
4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгек- силаминопиримидин, т.пл, 43-45 С;
4-изопропил-5-гидрокси-6-метил-2- п-хлорфеншшропиламинопиримидин,
ЯМР (CDC13): 7,10 (м,, 4Н); 4,20 (шир. с., Ш); 3,30 (м., ЗН); 2,6 (м., 2Н); 2,3 (с., ЗН); 1,80 (м., 2Н) 1,2 (д., 6Н);
4-изопропил-5-гидрокси-6-метил-2- нониламинопиримидин,
ЯМР (CDC15): 6,30 (шир. с., Ш); 4,75 (шир. с., Ш); 3,55-3,10 (м., ЗЙ); 2,30 (с., ЗН); 1,60-0,90 (м., 23Н).
П р и м е р 4. Смесь З-ацетокси-5- метил-2,4-гександиона (5 г, 27 ммоль и хинидина ацетата (6,4 г, 54 ммоль) в 100 мл диметилформамида нагревают при 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают, концентрируют и фильтруют через силикагель, используя в качестве элюента смесь из равных объемных частей гексана к -этилацетата. Фильтрат концентрируют и остаток обрабатывают избыточным количеством уксусного ангидрида в присутствии триэтиламина. Реакционную смесь концентрируют, а остаток подвергают кристаллизации из кипящего гексана, получают 1,7 г
Q
0
(31%) 5-ацетокси-2-амино-4-изопропил- 6-метшширимидина, т.пл. 141-142 С.
Раствор полученного соединения (0,5 г, 2,4 ммоль) в пиридине обрабатывают хлорангидридом 6-фенилгекса- новой кислоты (3,6 ммоль) при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь нагревают до 25°С и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (3:1), получают 0,66 г (72%) 5-ацетокси-4-изопро- пил-6-метил-2-фенилгексиламидопири- мидина.
ЯМР (СВС1Э): 8,28 (шир. с., Ш); 7,20 (с., 5Н); 3,20-2,50 (м., 5Н); 2,35 (с,, ЗН); 2,25 (с., ЗН); 1,90- 1,40 (м., 6Н); 1,08 (д., 6Н).
Полученное соединение вводят во взаимодействие по способу примера 3 и получают 4-изопропил-5-гидрокси-6- метил-2-фенилгексиламинопиримидин, т.пл. 60-61°С.
П р и м е р 5. 2-Диметиламино-4- изопропил-6-метил-5-гидроксипиримидин.
А. 3-Ацетокси-5-метил-2,4-гекса- дион (3 г, 16 ммоль), 1,1-диметил- хинидинсульфат (4,4 г, 16 ммоль) и ацетат натрия (2,6 г, 32 ммоль) вносят в диметилформамид и нагревают в атмосфере азота при 100 С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют. С месь хроматографируют на силикагеле (9:1, гексан:этил- ацетат) и получают 0,4 г 5-ацетокси- 2-диметиламино-4-изопропил-6-метил- пиримидина в виде масла коричневого цвета.
ЯМР (СБС1Э): 3,2 (с., 6Н); 3,0-2,5 (с., ЗН); 2,1 (с,, ЗН); 1,1 (д., бн).
Полученное соединение (0,3 г, 1,3 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране, охлаждают до -35 С в атмосфере азота и обрабатывают 1 М раствором диизобутилалюминийгидрида (2,6 мл, 2,6 ммоль) в гексане. Через 1 ч температуру реакции поднимают до О С в течение 1 ч и гасят реакцию с помощью 10 мл водного раствора хлористого аммония. Смесь фильтруют экстрагируют 25 мл этилацетата, сушат сульфатом магния, концентрируют и получают 0,24 г указанного соединения, т.пл. 82-83°Со
П р и ,м е р 6. По способу примера 5В получают 2-диметиламино-4-метил5 1
6-фенил-5-гидроксипиримидин, т.пл. 125,5-127,5°С, из 2-диметиламино-4- метил-6-фенил-5-ацетоксипиримидина, полученного по способу примера 5А.
ЯМР (CDC13): 8,3-7,3 (м., 5Н); 3,3 (с., 6Н); 2,3 (с., ЗН); 2,1 (с., ЗН).
Пример 7. Аналогично примеру 4 В получают следующие промежуточные соединения:
5-ацетокси-2-п-хлорфенилпропил- амино-4-изопропил-6-метилпиримидин,
ЯМР (CDC13): 7,20 (с.,4Н); 3,3-2, (м., 5Н); 2,35 (с., ЗН); 2,30 (с., ЗН); 1,21 (д., 6Н);
5-ацетокси-2-н нонил-4-изопропил- 6-метилпиримидин,
ЯМР (CDClj): 3,5-2,8 (м., ЗН); , 2,35 (с., ЗН); 2,30 (с., ЗН); 1,5- 0,8(м., 21Н).
II р и м е р 8. 4,6-Диметил-5-мет- окси-2-фенилпентиламинопиримидин.
4;6-Диметил-5-гидрокси-2-фенилпентиламинопиримидин (0,5 г, 1,8ммоль) полученный по способу примера 1, растворяют в безводном тетрагидрофу- ране (20 мл) в атмосфере азота и обрабатывают гидридом натрия (0,07 г,
1.8ммоль, 60%-ная дисперсия в масле Реакционную смесь перемешивают при
О С в течение 2 ч. Диметилсульфат (0,11 мл, 1,8 ммоль) добавляют с помощью шприца и реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. Затем реакцию гасят с помощью насыщенного водного раствора хлористого аммония (20 мл), реакционную смесь экстрагируют этил- ацетатом (75 мл). Экстракты промываю 50 мл воды и 50 мл насыщенного раст- вора хлористого натрия, сушат сульфатом магния и концентрируют. После хроматографирования на силикагеле используют 0,15 г указанного соединения в виде желтого масла, т.пл. 31-33°С.
ЯМР (CDC13): 7,2 (с., 5Н); 3,6 (с., ЗН); 3,4 (м., 2Н); 2,6 (м., 2Н)
2.3(с., 6Н); 1,6-1,4 (м., 6Н). Пример9. По способу примера
8 получают 4,6-диметил-5-метокси-2- фенилгексиламинопиримидин.
ЯМР (CDC13): 7,14 (шир. с., 5Н);
4.9(шир. с., 1Н); 3,63 (с., ЗН);
3.4(м., 2Н); 2,6 (м., 2Н); 2,3 (с., 6Н); 1,3-1,4 (м., 8Н).
Пример 10. 5-Метокси 4-метил 2-фенилгексиламинопиримидинфенил- гексил.
0
5
0
0 5
0
5
5
716 .
Гидрид натрия (60%-нач дисперсия в масле, 58 мг, 1,45 ммоль) дважды промывают пентаном в сухой наполненной азотом колбе. Остаток разбавляют 4 мл безводного тетрагидрофурана и частями добавляют 320 г (,1 ммоль) 5-метокси 4-метил-2 фешшгексиламино- пиримидииа при 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение получаса в нее добавляют диметил- сульфат. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры з течение 1 ч, затем разбавляют 10 мл насыщенного хлористого аммония и четырежды экстрагируют 25 мл этилацетата.Экстракты объединяют, сушат сульфатом маг- ния и концентрируют, получают 374 мг масла. После хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с гексаном (1:1)получают 130 мг масла, которое кристаллизуется при хранении, кристаллы указанного продукта имеют т.пл. 39-40 С.
Пример 11. Аналогично примеру 10, получают 4-(3,4-дихлорфенил)- 2-диметиламино-5-метоксипиримидин, 1.пл. 72-73°С;
4-(3,4-дихлорфенил)-2-дпметнлами- но-5-этоксипиримидин, т.пл. 69-70°С;
2-(п-хлорфенилпропиламино)-4,6- диметил-5-метоксипиримидин, т.пл. 84- 85:С.
Пример 12. 2-Фепилгексилами- но-4-метил-5-гидроксипиримидина натриевая соль.
Гидрид натрия (50%-ная масляная дисперсия, 337 мг) промывают гексаном для удаления масла, обезвоживают в вакууме и смешивают с тетрагидро- фураном. Полученную смесь охлаждают ледяной баней и обрабатывают раствором 2-(н гексилфенил)4-метил-5-гидр- оксипиримидина (2 г) в тетрагидрофу- ране. Охлажденную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, концентрируют до зеленоватой пены. В смесь добавляют этиловый спирт и смесь концентрируют. Затем добавляют толуол и концентрируют в вакууме смесь до образования твердого вещества. Выход 2,01 г, т.пл. 128-131°С.
Пример 13. 2-Фенилпентилами- но-4,5-диметил-5-метоксипиримидича | фосфат.
IS09 г 2-фенилпентиламино-4,6-ди- метил-5-метоксипиримидина растворяют в 15 мл изопропилового спирта и охлаждают до 0°0. Затем добавляют фосфорную кислоту (85%, 9 г) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин После удаления изопропшгового спирта получают белый осадок, промывают пентаном и сушат в вакууме при 45°С, т.пл. 107-108°С.
Пример 14. Аналогично примеру 13 получают соединения формулы
СН3
кЛт-ОРЦ
А Хв нзро
,V N N Rl
1Н
приведенные в табл. 1.
Ингибиторную активность по показателю LO/CO в системе клеток для соединений, получаемых по предлагаемому способу, определяют следующим образом.
Клетки RBci I , поддерживаемые в монослое, выращивают в течение 1 или
2дней путем перемешивания культуры с использованием минимальной сущест- Ъ -шой среды, содеожащей соли Ирла ги- юс 15% сыворотки теленка с добавлением антибиотического (противогрибкового) раствора.
Клетки промывают оди раз при помощи RPFI 1640 и затем снова суспендируют в среду инкубирования EPMI 1640 с плотностью клеток 1 107 клеток/мл. Отдельные порции суспензии клеток объемом 0,5 мл предварительно инкубируют при температуре примерно 30 С в течение 10 мин с 1 мкл раствора лекарственного препарата в ДМСО. Инкубирование начинают при помощи одновременного добавления 5 мкл (14С)- арахидоновой кислоты в этаноле и 2 мкл препарата А-23187 в ДМСО с -тем, чтобы получить конечные концентрации в 5 и 7,6 мкмоль соответственно о Пять минут сп/стя инкубирование завершают добавлением 0,27 мл смеси ацетонитрил/ухсусная кислота (100;3 по объему).Смесь осветляют путем осаждения протеинов центрифугированием.
Для проведения жидкостной хроматографии под высоким давлением объем в 200 мкл осветленной пробы распыляют на радиальную колонну Рак CN (внутренний диаметр 55 мм), которую элюируют с использованием подвижной фазы ацетонитрил/Еода/уксусная кислота с линейным градиентом по аце
5
0
5
0
5
0
5
5
тонитрилу от 35 до 57% в течение 10 мин с объемной скоростью потока 1 мл/мин. Обнаружение радиоактивности и интегрирование в режиме он лайн- областей пиков осуществляют при помощи монитора радиоактивности Бер- тольд-504, снабженного вмонтированным интегратором и ячейкой емкостью 800 мкл, перемешивающей 2,4 мл/мин омнифлюора (фирма Нью-Инглэнд Нюклеа) с потоком, вытекающим из колонны. Площадь под кривой (ППК), измеренную при помощи интегратора для каждого продукта,сравнивают со средним значением ППК для контрольных (необработанных лекарственным препаратом) проб. Результаты, пересчитанные в процентах к контрольному, соотносят к логарифму концентрации лекарственного препарата. Кривые отклика на дозу по четырем точкам строят по двум экспериментам. Увеличение дозы составляет 4Х. Точку с половиной максимального ингибирования (ИКд.0-значение) оценивают при помощи графической интерполяции.
Полученные результаты для соединений общей формулы
з
.
HRiN-V4
приведены в табл„ 2 и 3 (в каждом случае стандартное отклонение не превышает ±15%), причем ГЦ - СН3 (для табл. 2) и Кэ - Н (для табл. 3)..
Формула изобретения
Способ получения производных .пиримидина общей формулы
Н3
TSKVOR/t
. RiNH-V
где R, ™ Ст-С4Ј-фенилалкил5 замещенный по фенилу хлором, фтором или С1-Сэ алкилом; С С -алкил;
1Ц водород или C -Cg-алкил, или их солей, о тличающий- с я соединение общей формулы
R3 О N r-OAcyl
R5CNH V 4
где Rji-R имеют указанные значения; R5 соответствующим образом замещенный С 6- С ,,-ф е нил алкил, подвергают восстановлению алкилалюми- нийгидридом в инертном растворителе с последующим выделением целевого
продукта в виде основания или соли, или при необходимости полученное соединение (1),где R - водород, ал- килируют соединением , где X - алкилсульфонилгруппа, для получения соединения (1),где R4 - алкил.
Таблица I 
Изобретение касается гетероциклических соединений и, в частности, получения производных пиримидина общей формулы R1NH-C=N-CR3=C(OR4)-CR2=N, где R1-фенил-C7C12-алкилзамещенный по фенилу хлором, фтором или C1-C3-алкилом
R2 и R3-C1-C6-алкил
R4-H или C1-C6-алкил, или их солей, которые могут быть использованы в медицине для ингибирования лейкотриенового синтеза. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением соответствующего пиримидина формулы R5-C(O)-NH-C=N-CR3=C(OK)-CR2=N, где R5-замещенный фенил-C6-C11-алкил
K-ацил, с помощью алкилалюминийгидрида в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли
при необходимости алкилируют R4X, где X-алкилсульфонилгруппа. Новые соединения проявляют активность в системе клеток RBΑ-1. 3 табл.
Фосфатная соль.
11
157417112
Т а 6 л и( ц а 3
ек-
ек
ил-
I R I 1Ц |т.пл.,°с|
п-С1-фенил Н м-СРэ-фе- Н
НИЛ
o-F-фенил Н п-С1-фенил Н
Фенил
Ch3
Фенил
п к
Н
снэ
Н
Н Н
84-85 48-50
Масло 0 154-155 0
Масло 39-40 Масло
н н
Редактор Н.Бобкова
Составитель С.Полякова Техред М.Ходанич
Заказ 1649
Тираж 324
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„, д. 4/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
т.пл.,°с|
84-85 48-50
ЬО/СО
0,22/1,6 0,99/33
Масло 0,23/9,6 154-155 0,87/50
э
Масло 39-40 Масло
н н
0,1/11 0,7/17 0,4/7,3
0,5/7,4 0,55/15
Корректор Л.Патай
Подписное
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОДУКТОВ КОНДЕНСАЦИИ ФЕНОЛОВ С ФОРМАЛЬДЕГИДОМ | 1925 |
|
SU514A1 |
| Колосниковая решетка с чередующимися неподвижными и движущимися возвратно-поступательно колосниками | 1917 |
|
SU1984A1 |
