Способ получения производных бензилпиримидина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D401/10 A61K31/505 C07D239/49 C07D403/10 

лом, этил:, пропилом, ИЗОПрОПИЛОМ, третичным бутилом, метокси, этокси, пропокси и изопропокси,. вийилом, аллилом, Предпочтительным ацилом явля.ется формил, ацетил, пропионил, бутирид. Согласно предложенному способу предпочтительно получениесоединений формулы 1, где R и Rg - амино-, пирроле-, пирролидино-, пиперидиногруппа или группа-NHR или NCRa) i Rj - алкил с 1-4 атомами углерода ил алкенил с 2-4 атомами углерода/ Z -. хлор, бром, Kg или ORj. Исходные вещества формулыD получают конденсацией альдегида (Iji ) и нитрила (IV ) йНзУ, гдеК,Н2,2и Y имеют указанные значения, и могут образовываться из его таутомера Для получения солей наиболее Предпочтительны такие неорганические кислоты, как соляная, серная, Ф.осфорная или органические кислоты, например муравьиная, уксусная, янтарная, винная, матансульфоновая, И -толуолсульфокислота, Л р и м е р 1, К раствору 1,5 г натрия в 100 Ш1 абсолютного этанола добавляют 6,33 г гидрохлорида гуанидина и 7,35 г нигрила сС -(анили нометилен)- 3,5-бис-(диметиламино)-4-метилгидрокоричной кислоть с последу щим кипячением с обратным холодильник ком в течение 20 ч. Смесь разбавляют 180 мл воды, этанол удаляют в вакууме Выпавший 2,4-диамино-5-3,5-бис-(дйметиламинр)-4-метилбензилп.иримидин отса сывают, промывают .в6дой и подвергают перекристаллизации из этанола т.пл. igi-iga c, . . Исходный продукт получают следующим образом, . . : Смесь из 27 г метилового эфира 3,5-диамино-4-метилбензойной кислоты 75,6. г диметилсульфата, 207 г сухого углекисло.го калия и 1000 мл ацетона. подвергают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 Ч-. После охлаждения отфильтровывают неорганические соли, удаляют ацетон в вакууме/ к остатку добавляют 200 мл воды,.выпавшее масЛо зкстрагируют два раза 200 мл этилацетата з тилацетатный раствор промывают водой с последующим высаливанием сернокисльад натрием и упариванием. Остается масло из которого при помсяци колоночной хроматографии на силикагелё с использоваг нием смеси хлористого метилена и этилацетата (9:1) выделяют метиловый эфир 3,5-бис- (диметйламино)-4-метилбензрйной кислоты да виде м.асла. Температура плавления гйдрохЛорйда21б С.(этанолэфир) . . . . Суспензию 18,8 г диметилсульфона и 3,6.г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) д 80 мл диметилсульфоксида перемешивают .2.ч без доступа влаги при , Погом добавляют 23,6 г метилового эфира 3,5-бис-(диметиламино)-4-метйлбензойной кислоты с последующим перемешиванием смеси при комнатной Температуре в течение 1ч ЗОмин.Раствор разбавляют 400мл воды и экстрагируют.два раза этилацетатом, этилацетатные фазы соединяют, : промывают водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают в вакууме досуха В результате перекристаллизации из MeTaHOJia получают 3,,5-бис-(диметил мино)-4-метил-2-(метилсульфонил)-ацетофенон с т.пл. 1б1-163 с, Суспензию 4,75 г З, 5-бис-(диметиламино)-4-метил-2-(метилсульфонил )-ацетофенона и 0,20 г боргидрида натрия в 200 мл этанола перемеши-г вают 2ч при комнатной температуре. iPacTTBOp разбавляют luQ мл воды и охлаждают с последующим отсасыванием выпавшего 3, 5-бид-(диметиламияо)-4-метил- о - (мётияоульфонил)-метил j бензилового спирта и его перекристаллизацией из этанола; т.пл. 163-1б4 С. Смесь из 1,8 г.мётилата натрия, 4,8 г }i -анилинопропио йтрила и 9,0 г 3,5-биc-(димeтилaanйнo)-4-мeтил- oL- (метилсульфонил)-метил бензилов огоспир-та в 20 мл диметилсуль {«5ксида перемешивают. 5 ч при 40с без доступа влаги. Смесь выливают в 250 мл воды с последующими тремя экстракциями по 300 мд этилацетата, этияацетатHtie фазы соединяют с последующей промывкой водой, сушкой сернокислым натрием и упариванием. Остаток - нитрил- оС-(йнилиномётйлен)-3,5-бис-(диметиламино)-4- метилгидрокорнчнрй: кислоты подвергают перекристаллизации из метанола т.пл. l5l-152 C. При м е р 2. К раствору 1,7 г натрия в 110 мл абсолютного этанола добавляют 7, гидрохлорида гуанидина и 9,2 г 5-(3-aнилинo-2-циaнpaллил)-.3- (димет.иламинр)-2-метоКсй- К -метилацетанилида с последующим кипя-. чением- С: обр.атным .холодильником в течение 20 ч..Спирт удаляют в вакууме; остаток растворяют в воде, твердый остаток отсасывают с последующей-перекристаллизацией из этанола; Полученнь1й 5-Х(2,4-диамино-5гпириМидинйл) - -метил -3-(диметиламино)-/-метокси-N т-метилацетанилид плавится при 220222С. Исходный продукт получают следующим образом. Смесь 29,4 г метилового эфира 3,5-диамино-4-метоксибензойной кислоты, 57,3 мл диметилсульфата, 207 г сухого углекислого калия и 1000 мл ацетона подвергают кипячению при пере мешивании с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения отфиль ровьтают неорганические соли, ацетон удаляют в вакууме, к остатку добавляют 200 мл воды, выпавшее масло экстра гируют два раза 3000 мл этилацетата, ётилацетатный раствор промывают водой вусушивают сернокисльам натрием с последующим упариванием. Получают масло, из которого при помощи.колоночной хро матографии на силика елё с использованием хлористого метилена и этилацетата (9:1) выделяют метиловые эфиры 3-(диметиламино)-5-(метиламино)-пf-анисовой и 3,5-бис-(диметиламино)-п-анисовой кислот. 25 г метилового эфира 3-(диметиламино)-5- (метиламино)-П-анисовой кислоты и 100 мл уксусного ангидрида нагревают 1 ч на водяной бане. Избыто ангидрида удаляют в вакууме, остаток подвергают перекристгиплизации из высококипящего петролейного эфира. Полученный метиловый эфир 3- (диметилами Ho)-5-(N -метилацетамидо)-П -анисовой кислоты плавится при 88-89°G. Суспенз;ию 7,05 г димётилсульфона и 2,4 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) в 18 мл диметилсульфоксида перемешивают в 2 ч при без доступа влаги. Потом добавля ют 6j95 г метилового эфира 3-(диметил амино)-5-(Н-метилацетамидо)-п-анисовой кийлоты. с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляют 100 мл воды, доводят до кислой реакции уксусной кислотой, потом экстраги руют два раза этилацётатом. Этилацетатные фазы соединяют, промывают водой, высуншвают сернокислым н1атрием, упаривают досуха в вакууме. В результате перекристаллизации остатка из метанола получают 3j-(диметиламино)-2-метокси-N-метил-5- (метилсульфонил)-ацетилЗ-ацетанилид с т.пл. 174176 С./ Суспензию 10,9 г 3-(диметил)-2-метокси- N -метил-5-(метилсульфонил)-ацетил -ацетанилида и 0,40т боргидрида натрия в 50 мл 85%-ного водного этанола перемешивают 1 30 м при 20С, доводят до нейтральной реак ции при помощи уксусной кислоты с последующим сгущением в вакууме, бсги . денноемасло экстрагируют этилацета,том, этилацетатный раствор упаривают с последующей перекристаллизацией из остатка этиладетата/ петролейного эфира. Полученный 3-(диметиламино)-5- j l-OKCH-2- (метилсульфонил)-этил г -2-метокси- N -метилацетанилид имеет т.пл. 118-119 С. .Смесь 10,6 г 3-(диметиламино)-5- Г1-ОКСИ.-2- (метилсульфонил)-этилЗ-2 метокси- S-метилацетанилида, 1,8 г метилата натрия и 4,8 г анилинопропионитрила в 20 мл дйметилсульфоксида перемешивают 5 ч при . без доступа влаги. Смесь выливают в 250 мл воды, выпавшее масло экстрагируют эти)1ацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают, В результате очистки остатка наокиси алюминия бензолом и перекристаллизаци 1 из этилацетата/петролейного эфира получают 5-(3-aнилинo 2-циaнoaлл ил)-3- (диметиламино)-2-метокси-N-метилацетанилид с т.пл. 176-178 С. Пример З.К раствору 1,7 с натрия в 110 мл абсолютного этанола добавляют 7,04 г гидрохлорида гуанидина и 8,5 г нитрила ci. - (анилинометилен)-3,5-бис-(диметиламино)-4-метоксигидрокоричной кислоты с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 20 ч. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде, твердое вещество отсасывают и подвергают перекристаллизации из этанола, получают 2,4-диамино-5- з,5-бис-(диметиламино|-4-метоксибензилЗ-пирими- . дин с т.пл. 207-208 С. Исходный продукт получают сле- дующим образом. Суспензию 3,6 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в маЬле) и 9,4 г диметилсульфона в 40 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при 50С без доступа влаги. Потом добавляют 12,6 г метилового эфира 3,5-бис-(диметилами.но)-|г-анисовой кислоты (полученного по примеру 2) с последующим переме|11иванием смеси при кс «натной темпера туре«в течение 2 ч. Раствор разбавляют 200 мл воды, экстрагируют этилацета- том, этилацетатныйраствор промывают водой, высушивают сернокислым натрие и упаривают..В результате перекристаллизации остатка из этилацетата/петролейного эфира получают З, 5-бис- (диметиламино)-4-метокси-2- (метилсульфонил)-ацетофенон с т.пл. 103-104 С. Суспензию 5,04 г 3,5-бис(диМ1этиламино) -4-метокси-2- (метилсульфонил).-ацетрфенона и 0,20 г боргидрида натрия в 101мл 70%-ного водного этанола перемешивают 1 ч 30 мин при ксмйнатной температуре, охлаждают, твердые вещества отсасывают и подвер гают перекристаллизации из метанола получа рт 3,5-бис-.(диметиламино)-4гметокси-о -2метйлсульфонил)-метил|6енэиловый спирт с т.пл. 161-162°С. Смесь 9,76 г 3,5-бис-(диметил- амино)-4-метокси-Л-(метилсульфонил)-метил бензилового спирта, 1,8 г метилата и 4,8 г -анилинопропионнитрила в 20 мл лиметилсульфоксйда перемешивают 5 ч при без доступа влаги. Смесь выливают в 250 мл воды, вьтавшее масло экстрагируют эти ацетатом, этилацетатный раствор высуш вают сернокисльм натрием с йоследующим упариванием. В результате перекри уаллиэации остатка из высококипящего петролейпого эфира получают с6-{анилин метилен)-3,5-бис-(диметиламиио)-4-метоксигидрокоричный нитрил с т.пл. 103-105 с. Пример 4.К раствору 1,7 г натрия в НО мл абсолютного эт нола добавляют 7,04 г гидрохлорида гуанидина и 8,6 г нитрила-cL-(анилинометилен)-4-хлор-3, .5-бис-(диметиламино)гидрокоричной кислоты с порледующим кипячением с обратным холодил ником в течение 20 ч. Этанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде с последующим отсасыванием и перекри таллизацией из этанола, получают 2,4-диамино-5- 4-хлор-З,5-бис-(диметиламино)тбензилЗ-пиримидин, т.пл. 2 203«С. Исходный продукт получают сле дующим образом. Смесь из 22,5. г метилового эф ра 3,5-диамино-4-хлорбензойной кисло ты, 50 мл диметилсульфата, 155 г сух го углекислого калия и 750 мл ацетона при перемешивании подвергают кипя чению с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения отфильт вывают неорганические соли, удаляют ацетон в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, этилацетатный раствор промывают водой, высушивают рернокис лым натрием и упаривают. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлористого метилена/этилацетата (9 si) получают метиловый эфир 4-хлор-З,5-бис-(диметиламино)бензойной кислоты, т.кип. 100°С/0,01 мм рт.ст., метиловый эфир 4-хдор-З-(диметиламино)-5-(метиламино)бензойной кислоты, т.кип. 110С/0,-01 мм рт.ст. . Суспензию 7,05 г Диметилсульфона и 2,4 г гидрида натрия (50%-.ная дисперсия в масле) в 17 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при без доступа влаги. Потом добавляют 6,35 г метилового эфира 4-хлор-З,5-бис-(диметиламино)-бензойной кислоты с последующим перемешиванием смеси при в течение 1 ч 30 мин. Раствор разбавляют 200 мл воды и экстрагируют два раза этилацетатом. Этилацетатные фазы соединяют, промыва ют водой, высушивают сернокислым натрием и выпаривают в вакууме. В резуль тате перекристаллизации остатка из эт нрла получают 4-хлор-З,5-бис-(диметил амино -2-(метилсульфонил)-ацетофенон т.пл. 150°С. . . Суспензию 25,45 г 4-хлор-3,(диметиламино) 2-(метилсульфонил)-ацетофенона и 1,0 г боргидрида натрия в 150 мл 20%-ного водного этанола перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего ее охлажда1рт льдом. Осадок отсасывают и подвергают яерекристалпизации из этанола, получают 4-хлор-З ,. (диметиламино)- оС- (метилсульфонил)-метил бензиловый 168°С. спирт. Смесь 15,7 г 4-хлор-З,5-бис- (диметиламино) -с(.- {метилсульфонил) т -метил бензилового спирта, 2,8 г метилата натрия и 7,1 г Э-анилинопропионитрила в 31 мл диметилсульфоксида перемешивают 5 ч без доступа влаги при . Смесь выливают в 200 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Чисткой остатка на окиси алюминия бензолом и- перекристаллиза.цией из этилацетата/петролейного эфира получают нитрил ot-(анилинометилен)-4-хлор-З,5-бис-(диметиламино)гидрокоричной кислоты; т.пл. . Пример 5. К раствору 0,9 г натрия в 60 ш абсолютного этанола добавляют 3,7 г рндрохлорида гуанидина и 4,3 г нитрила-ot--(анилинометклен)-4-хлор-З- (диметиламино.) -5-(метиламино)гидрокоричной кислоты с последукщим кипячением с обратным . холодильником в течение 20 ч. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде с отсасыванием и перекристаллизацией твердого вещества из этанола, получают 2,4-диамино-5-: 4-хлор-3- (диметиламино) -5-(метиламино)-бензил -пит римидин, т.пл. 215-216 С. Исходный продукт получаю следующим, образом. .Суспензию.2,4 г гидрида натрия (50%-наядисперсия в масле) и 7,05 г диметилсульфона в 18 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при 50с без доступа влаги. Потом добавляют 5,77 г. метилового эфира 4-хлор-З(диметиламино) -5- (метиламнн-о) бензойной кислоты (полученного по примеру,5) с последующим перемещиванием смеси при комнатной температуре в течение.2 ч. Раствор разбавляют iOO мл воды, водный раствор промывают этилацетатом, доводят до слабо кислой реакции при помощи уксусной кислоты. После 18-часовой выдержки .при отсасывают выпавший 4-хлор-З-(диметиламиио)-5-(метиламино)-2-(метилсульфонил)-ацетофенон, который подвергают перекристаллизации из этанола т.пл. . Суспензию 4,85 г 4-хлор-З-(димети.ламино) -5- (метиламино) -2- (метилсульфонил.)-ацетофенона и 0,20 г боргидрида натрия в 30 мл 2Ь%-ного водного этанола перемешивают 1 ч при 20 С, охлаждают льдом, после чегО;отсасывают 4-хлор-З- (диметиламино)-5.- (метиламино) -. оС-(метилсульфонил)-метил бензиловый спирт, который подвергают перекристаллизации из этанола; т.пл. 147-148 с

Смесь 9,48 г 4-хлор-З-(диметиламино)-5-(метиламино)-оС- (метилсульфонил)-метил бензилового спирта, 1,8 г метилата натрия и 4,8 г Р -анилинопропионитрила в 20 мл диметилсульфоксида перемешивают 5 ч при 50°С без доступа влаги. Смесь охлаждают, выливают в 200 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате очистки продукта реакции на окиси алюминия бензолом и перекристаллизации из этанола получают нитрил- о1-(анилинометилен)-4-хлор--3- (диметиламино)-5- (метиламино) гидрокоричной кислоты; т.пл. 173-174 С

Пример 6. К раствору 0,53 г натрия в 36 мл абсолютного этанола добавляют 2,16 г гидрохлорида гуанидина и 3,2 г нитрила-оС-(анилинометилен) -3,5-бис- (2,5-димeтилпиppoлил-l)-4-метилгидрокорйчной кислоты с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 20 ч. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде с отсасыванием твердого остатка и перекристаллизацией из метанола/ , получают 2,4-диамино-5- з,5-бис-(2,5-диметилпирролил-1)-4-метилбензил -пиримидин; т.пл. 205-20бс.

Исходный продукт получают еледующим образом.

Смесь из 10,8 г метилового эфира 3,5-диамино-4-метилбензойной кислоты и 30 г ацетонилацетона нагревают 17 ч при в атмосфере азота. На следующий день растворяют твердую реакционную массу в бензоле.. Бензольный раствор очищают на окиси алюминия и упаривают. Остаток подвергают перекристаллизации Из метанола, получают метиловый эфир 3,5-бис-(2,5-диметилпирролил- 1 ) -4-метилбензойной кислоты; т.пл. 163-165 С.

Суспензию 6,25 г диметилсульфона и 2,4 г гидрида натрия- {50%-ная дисперсия в масле) в 30 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при без доступа влаги. Потом добавляют 11,2 г метилового эфира 3,5-бис-(2,5-диметилпирролил-1)-4-метилбензойной кислоты с последующим перемешиванием смеси при в течение 1 ч 30 мин. Раствор разбавляют 150 мл воды, выпавший продукт реакции экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате хроматографии остатка на колонне на силикагеле при помощи хлористого метилена / /этилацетата (9;1) З,5-бис-. .-(2,5-диметилпирролйл-1)-4-метил-2- (метл лсульфонил)-ацетофенон; т.пл. 173°С.

Суспензию 1,9,г 3 , 6-бис-(2,5-т диметилпирралил-1) -4-метил-2- (.метил- сульфонил)-ацетофенона и 0,40 г. ьоргид

рида натрия в 50 мл 90%-ного водного этанола перемешивают 3 ч при комнатной температуре, охлаждают. Осадок отсасывают и подвергают перекристаллизации из этанола, получают 3,5-бис-(2,5-диметилпирролил-1)-4-метил- сС- (метилсульфонил)-метил бензиловый спирт; т.пл. 207-208с,

Смесь 4,95 г 3, 5-6jic-(2 , 5-димётилпирролил-Г)-4-метил- Л -(метилсульфонил)-метил бензилового спирта, 0,95 г метилата натрия и 2,16 г р-анилинопропионитрила в 13 мл диметилсульфоксида перемешивают 5 ч при 50с без доступа влаги. Смесь выливают в 100 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате очистки остатка на окиси алюминия этилацетатом и перекристаллизации из этилацетата получают ни рил-ot-(анилинометилен)-3,5-бис-(2,5-диметилпирролил-1)-4-метилгидрокоричной кислоты с т.пл. .

Пример 7. К раствору 0,94 г натрия в 65 мл абсолютного этанола добавляют 3,85 г гидрохлорида гуанидина и 6,6 г 5-(З-анилино-2-цианаллил)-3-(пирролил-1)-о-ацатотолуидида с последующим кипячением с обратны холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде с отсасыванием нерастворившего вещества и перекристаллизацией из метанола получают N - ГсС -5-(2,5-диамино-5-пиримидинил)-3-(пирролил-1)-2,5-ксилилЗ-ацетамид с т.пл. .

Исходный продукт получают рлёдующим образом.

Смесь 18 г метилового эфира 3,5-диамино-4-метилбензойной кислоты, 0,7 г п-толуолсульфокислоты, 8,2 г углекислого натрия, 32 г диэтокси-. тетрагидрофурана, 10 мл ледяной уксусной кислоты, 100 мл этанола и 100 мл воды подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч. Спирт удаляют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают водой, высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате очистки остатка на окиси алюминия с использование этилацетата и перекристаллизации из высококипящего петролейного эфира получают метиловый эфир 3-амино-4-метил-5-(пирролил-1) бензойной кислоты; т.пл. .

К суспензии 4,6 г метилового эфира 3-амин(Э-4-метил-5- (пирролил-1) бензойной кислоты в 15 мл ледяной укрусной кислоты добавляют 2,1 г ацетангидрида. Саморазогревание приводит к прЪзрачному раствору с последующим осаждением кристаллов. Нагревают 30 мин на водяной бане, потом охлаждают . Кристаллы отсасывают и подвер.гают перекристаллизации из метанола.

получают метиловый эфир 3-ацетамидо-4-метил-5-(пирролил-1)бензойной кислоты; т.пл. 184-ISS C.

Суспензию 1,44 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) и 3,7 г диметилсульфона в 20 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при 500С без доступа . Затем добавляют 5,45 г метилового 3-ацета мидо-4-метил-5-(пирролйл-i)бензойной кислоты с последующим перемешиваниег смеси при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляют 200 мл воды, водный раствор промывают этилацетатом, доводят до слабо кислой реакции уксусной кислотой. На следующий день отсасывают осадок и подверга ют его перекристаллизации из этанола, получают 5- .(метилсульфонил.) -адетилЗ -3-(пирролил-1)-о-ацетотолуидид; т.пл. 212-214 ° С. . . . - Суспензию 1, 6 г 5-(метйлсульфонил)-ацетилЗ-3-(пирролил-1)-о-ацётотолуидида и 0,40 г боргидрида натрия в 50 мл 50%-ного водного этанола перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Этанол удаляют в вакууме, осадок отсасывают, высушивают и подвергают перекристаллизации, из этилацетата/петролейного эфира, получают 5- l-окси-(2-метилсульфонил)-этил -3-(пирролил-1)-о-ацетотолуидид т.пл, 161-16В°С. ,

Смесь из 1,35 г 5-(1-окси-2-(метилсульфонил)-этил-3-(пирролил-1)-о-ацетотолуидида, 0,43 г метилата натрия и 1,1 г / -анилинопропионитрила в- 12 мл Диметил сульфоксида пёремешивают 1 ч при комнатной температуре без доступа влаги. Смесь выливают в 100 мл воды, выпавшее масло экстрагируют этйла.цет.атом, этилацетатный раствор промывают водой, выеугиивэют сернокислым натрием и упаривают. В результата хроматографии на колонне с сйликагелем с применением хлористого метилена/э.тилацетата (9:1) в перекристаллизации из этанола получают 5- (З-анилино-2-цианоа.Шил)-3-(пирролил-1)-о-ацетотолуидид; т.пл. 218220°С.

П р и м е р 8. К раствору 0,33 г натрия в 30 мл абсолютного этанола добавляют 1,43 т гидрохлорида гуанидина и 1,9 г нитрила- (аниЛиНометилен)-4-метрксй-З,5-ди-(пирролил-1)гидрокоричной кислоты с последущим кипячением с обратным холрдильником в течени.е 20.ч. Спирт удаляют в (вакууме, остаток растворяют в воде с отсасыв.анием нерастворив.шегося вещества и перекристаллизацией из метанола получают 2,4-диамино-5- 4-метокси-3,5-ди-(пиррол-1-ил)-бензилЗ-пиримидии; т.пл. 182-18.3с. .

. Исходный продукт получают .еледующим образом. . .

Смесь 19,6 г мет.илового эфира. 3,5-диамино-4-метоксибенз6йнЬй кислоты, 100 мл ледяной уксусной кислоты и 36 г диэтокситетрагидрофурана перемешивают 30 мин при . Ледяную .уксусную кислоту удаляют в вакууме. После очистки остатка на окиси алюминия бензолом и перекристаллизации и.э метанола получают метиловый эфир 4-мётокси-З,5-ди-(пирролил-1)бензойной кислоты; т.пл. 55-57 С.

Суспензию.5,8 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) 15 г диметилсульфона в 80 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при . После добавления 23,6 г метилового эфи.ра 4-метокси-З,5-ди-(пирролил-)-бензойной кислоты перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют 300 мл воды, доводят, до слабо кислой реакции уксусной кислотой, осадок отсасывают с последующей перекристаллизацией из этанола, получают 4-метркси-2- (метилсульфонил) -з, (пирролил-1)-ацетофенона; т.пл. 155156°С.

Суспензию 3,4 г 4-метокси-2- (метилсульфонил) -З, 5-ди- (пиррол ил-1).-ацетофенона и 0,8 г боргидрида натрия в 70 мл 90%-ного этанола перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде с отсасыванием нераство рившегося вещёстйа и перекристаллизацией из метанола получают 4-метоксй-/d.- (мётилсульф6нил)-метил -3,5-дй-(пирролил-1)бензйловый спирт; т.пл. 185-186С. .

Смесь 1,8 г 4-метокси-oi-(метилсульфонил) -метил -3,5-ди-(пирролил-1)бензилового спирта, 0,41 г (Летилата натрия и 1,1 г JJ. -анилинопрОПионитрила в 12 мл диметилсульфокс.ида перемешивают З.ч.при комн.атной температуре без доступа влаги. Смесь разбавляют 100 мл.воды, вьшавшее масло экстрагируют .этилацетатрм/.этилацетатный раствор высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате очистки остатг ка на окиси алюминия;бензолом и пере-. кристаллизации из -этилацетата/петролёйного эфира получают нитрил- оС- анили-нометилен)-4-мет6кси-3,5-ди(пирролил-1)гидрокоричной кислоты; т.пл.

П р и м е р . 9. К раствору 690 мг натрия в 100 мл абсолютного этанола добавляют 5,4 г углекислого гуанидина и 3,2.г нитрила- dL -{днилиноМетилен-3 ,5-бис- (диметиламин.о) гидрокоричной кислоты с последующим кипячением с обратным холодильником в Течение 20 ч. После добавления 50 мп воды упаривают спирт в вакууме. После выдержки в течение 1 ч при 25° отсасьзва ют вьшавший 2,4-диамино- з,5-бис-(диметиламино) -бензил |-пиримидИн, промы вают его водой и подвергают перекрист.аллизации из метанола/этилацетата; т.пл. 198-199°С.- .

. Исходный продукт получают следующим образом. 24.9 г метилового эфира 3,5-диаминобенэойной кислоты, 75,6 г диметилсульфата и 207 г безводного угле кислого калия в 1 л тетрагидрофурана при перемешивании подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения фильтруют реакционную смесь, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток расзтворяют в 200 мл воды, выпавшее масло экстрагируют 400 мл этилацетата. Этил ацетатные фазы промывают 200 мл воды высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме досуха. Остаток подвергают хроматографии на 500 г силикагеля с использованием эгилацетата/ /хлористого метилена (1:9), получают метиловый эфир 3,5-бис-(диметиламино) бензойной кислоты; т.пл. 86-88°С. Суспензию 3,6 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле)и 9,4 г диметилсульфона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида перемешивают 2ч 30 мин при без доступа влаги с последующим добавлением 11,1 г мети лового эфира 3,5-бис-(диметиламино) бензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре с последующими разбавлением 500 мл воды и экстракцией .600 мл этилацетата, этилацетатные фазы промывают 300 мл воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме досуха. В результате перекристаллизации остатка из этилацетата получают з, 5-бис- (диметиламино)-2- (метилсульфо нил)-ацетофенон; т.пл. 151-153с. Суспензию 7,4 г З, 5-бис-(диметиламино)-2-(метилсульфонил)ацетофенона и 3,8 г боргидрида натрия в 100 мл этанола перемешивают 20 ч при . После добавления 50 мл воды спирт удаляют в вакууме, оставшуюся водную суспензию экстрагируют 400 мл этилацетата. Этилацетатные фазы промывают 50 мл воды, высушивают сернокислым магнием и выпаривают в вакууме досуха. В результате перекристаллизации остатка из этанола получают 3,5-бис-(диметиламино)- оС- (метилсульфо- нил-метилЗбензиловый спирт; т.пл. 14 143°С. Смесь 1,6 г метилата натрия, 2,3 г JJ-анилинопропионитрила и 4,3 г 3,5-бис-(диметиламино)-оС- ((метилсульфонил) -метилЗбензилового спирта в 20 мл абсолютного диметилсульфоксида перемешивают 4 ч при 50 С без доступа влаги. Реакционную смесь разбавляют 250 мл воды и экс трагируют 500 мл этилацетата. Этилаце татные фазы промывают 100 мл воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют н 20 мл этанола. После 20-часовой выдержки при 4 С отсасывают выпавший в виде кристаллов нитрил- с6- (анилинометилен)-3.,5-б.ис- Шиметиламино)гидрокоричной кислоты с последующими промывкой этанолом и высушиванием; т.пл. 128-130 с. Пример 10. К раствору 4,1 г натрия в 600 мл этанола добавляют 32,4 г углекислого гуанидина и 17,8 г ct-(анилинометилен)-3,5-бис(метиламино)гидрокоричного нитрила с последующим кипячением с обратным холодильником в атмосфере азота и течение 20 ч. После добавления 500 мл воды спирт упаривают в вакууме. После вьщержки в течение 2 ч при 25°С отсасывают выпавший 2 , 4-диамино-5- з., 5-бис-(метиламино)-бензил -пиримидин, промывают его водой с последующей перекристаллизацией из метанола; т.пл. 209°С. Исходный продукт получают еле-, дующим образом. Смесь 134 г метилового эфира 3;5-диаминобенздйной кислоты, 870 мл уксусного ангидрида и 870 мл абсолютного пиридина перемешивают 20 ч при 25с с последующим упариванием досуха в вакууме. В результате перекристаллизации из этилацетата получают метиловый эфир 3,5-бис-(ацетамидо) бензойной кислоты; т.пл. 220-221°С. Суспензию 88 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) в 800 мл абсолютного диметилформамида перемешивают и охлаждают льдом н добзЕляют к ней раствор 19.1 г Л5етилового эфира 3,5-бис- (ацетамидо)бензойной кислоты в 800 мл абсолютного диметилфор.мамида.. После перемешивания в. течение 1 ч при по каплям добавляют 650 г йодистого метила при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивают 30 ч при ,.разбавляют 4 л воды и экстрагируют б раз 5 л этилацетата каждый раз. Этклацетатный экстракт промывают З.л воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме досуха. В р.езультате перекристаллизации из- этилацетата/циклогексана получают метиловый эфир 3,5-5Hc-(N метн.пацетамидо) бен-, зойной кислоты; т.пл. 1Сб°С. Суспензию 19,2 г гидрида натрия {50%-ная дисперсия в масле) и 56,.1 г диметилсульфона в 200 мл абсолютного диметилсульфоксида перемешивают 3 ч при 50°С без доступа влаги, после чего добавляют 41,8 г ме.тилового эфира 3,5-бис-(Н-метилацетамндо)бензойной кислоты при 25С. Реакционную смесь перемешивают 18ч при 25 С, после чего разбавляют 2 л воды, доводят до рН S 7 при помощи ледяной уксусной кислоты, потом экстрагируют 9л этилацетата. Этилацетатный раствор проьщвают 3 л воды, выcyш5iвaют сернокксльвм магнием и упаривают в BaKyjMe. В результате перекристаллизации остатка из этанола получают 3, 5-бис-(метиламино)-2- (метилсульфонил)-ацетофенон; т.пл. 144-146°С. Суспензию 7,6 г боргндрида натрия и 12,8 г з, 5-бис-(метиламино)-2-(метилсульфонил)-ацетофенона в 200 мл эт нола перемешивают 18 ч при . После добавления, к ней 50 мл воды получе ный раствор выпаривают в вакууме досу ха. Остаток нагревают в 300 мл этилац тата до кипения. Нерастворимый продук удаляют, фильтрат упаривают в вакууме досуха, В результате перекристаллизации остатка из этанола получают 3,5-бис- (метиламино) - d.- (метилсульфонил -метил бензиловый спирт; т.пл.. Смесь 8,6 г метилата натрия, 12,4 F Р -анилинопр6пионитрила и 20,4 г 3,5-бис-(метиламино)- ct-(метилсульфонил)-метил бензилового спирта в 100 мл абсолютного диметилсульфоксида перемешивают 1 ч при , после чего добавляют 1 л воды. Выпавший продукт экстрагируют 3 л уксусного эфира. Этилацетатный экстракт промывают 1 л воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате хроматографии остатка на 1 кг силикагеля с использованием хлористого метилена/этилацетата (3:1) получают нитрил- ot-(анилинометил)-3,5-бис-(метиламино)гидрокоричной кислоты в виде коричневого масла. Пример. Раствор 8 г натрия в 300 мл абсолютного этанола . вместе с 62 г углекислого гуанидина и 40 г 5-(З-анилино-2-цианоаллил)-N,2 -диметил-3-(метиламино)-ацетанилйда подвергают кипячению с обратным Холодильником в течение 20 ч. После добавления 500 мл воды упаривают спир в вакууме. Выпавший в виде-кристаллов оС- (2,4-диамино-5-пиримидинил)- N -метил-3-(метиламино)-2,5-ацеТОКсилидид отсасывают, промывают водой и подвергают перекристаллизации из спирта; т.пл. 237°С. Исходный продукт получают следуювдим образом. К раствору 36 г Метилового эфира 3,5-диамино п-толуиловой кислоТы в 00 мл абсолютного пиридина добавляют по каплям при перемешивании 200 мл уксусного ангидрида. Перемешивают 5 ч при , .потом отсасывают вьшавший метиловый эфир 3,5-бис-(ацетамидо)-п-толуиловой кислоты, промывают водои (300 мл) и подвергают его перекри таллизации из метанола т.пл. К суспензии 28,8 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) в 800 мл абсолютного диметилформамида порциями добавляют 66 г метилового, эфира 3,5-бис-(ацетамидо)-п-толуиловой кислоты. Перемешивают 20 ч при 50с, затем охлаждают реакционную смесь льдом. По каплям добавляют 105 г йодистого .метила с последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 20 ч. Диметилформамид удаляют в вакууме -при к остатку добавляют 500 мл воды. Выпавший продукт экстра3 л этилацетата. Этила.цетатиый гируют раствор промывают 500 мл воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают, в вакууме.. В результате хроматографии остатка на 1 кг силикагеля с использованием ацетона получгиот метил.овый эфир 3,5-бис-(.1 -метйлацетамидо)-п-толуилрвой кислоты; т.пл. 163-164 с. Суспензию 3,8 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) и 11,2 г диметилсульфона в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида nefpeMeiimBaJOT 3 ч при 50°С,. После ее охлаждения до суспензии добавляют 8,8 г метилового эфира 3,5-бис-(N-метилацетамидо)-.п-толуиловой кислоты. Реакционную смесь перемешивают 18 ч при 25с, разбавляют 500 мл ледяной воды, доводят до рН 7 при помощи ледяной уксусной кислоты, добавляют поваренную соль до насыщения, потомэкстрагируют 2 л этиЛацатата. Этилацетатный экстракт промывают 200 мл воды, высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате перекристаллизации остатка из спирта получают ,К-метил-3- (метиламино)-5- (метилсульфонил)-ацетил -о-ацетотолуидид; т.пл. . Суспензию 56 г боргидрида натрия и 116 г N -мeтил-3-(мeтиЛaминo)-5-(метилсульфонил)-ацетил -о-ацетатолуидида в 1 л этанола перемешивают 20 ч при . Растворитель упаривают в вакууме, к остатку добавляют 2 л воды с последующей экстракцией 9 л этилацетата. Этилацетатный раствор промывают Д л воды, высушивают, рернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате перекристаллизации остатка из этанола получают 5 1-окси-2-(метилсульфонил)-этилЗ- М,2-димвтил-3- (метиламино)-ацетанилид; т.пл,. 191192°С. Смесь 27 г метилата натрия,41 г / -анилинопропионитрила и 79,5 г . 5- ll-QKCK-2- (метилсульфонил) -этилJ - N, 2-диметилг-З- (метиламино)-ацетанилида в 350 мл абсолютного диметилсульфоксида перемешивают 1 ч при 50С- .после чего разбавляют, ее 2 л воды и экстрагируют 6 л атилацетата. Этилацетатный экстракт промываю.т 1 л воды и высушивают сернокислым магнием и упаривают в вакууме, В результате хромат.ографии остатка на 2 кг силикагеля: смесью этидаиетата/хлористого метилена (1:1) получают 5-(3-aнилинo-2-ци lHOaллил)- .N, 2-лиметил-З (метиламино)тацетанилид виде масла. . . . При м е р 1.2. iC раств.ору 6,53 г натрия в 600 мл абсолютного этанрла добавляют 2,16 г гидрохлорида гуанидина и 3,95 г сС - (анилиномётилен)-4- . -трет-бутил-3,5-бис-(диметиламино)-гядроциннамонитрила, после.чего его подвергают кипячению, с обратным холо-. дильником в течение 20 ч. Этанол.удаляют в вакууме, остаток растворяют в воле, выпавший 2,4.-йиамино-5-Д-трет-бутил-3,5-бис-(диметиламинр)-бензил J -пи римидин фильтруют на нутче, промывают водой и подвергают перекристалли зации из этанола; т.пл. 22б-267 С. Исходный продукт получают следующим образом, 20 г 4-трет-бутил-3 5-динитробензойной кислоты и 10.0 мл хлористсэго тйонила подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток хлористого тионила удаляют . в вакууме, остаток раотйоряют в 100 мл ацетона, полученный раствор по каплям йри перемешивании добавляют к 100 мл метанола. Затем кипятят 30 мин с обрат ным холодильником г м.етанол удаляют дистилляцией, остатЬк растворяют в бен золе, бензольный раствор промывают рас вором . углекислого натрия, потом водой до нейтральной реакции, высуишвают сернокислым натрием и упаривают. В результате перекристаллизации остатка из метанола получают метнловый эфир 4- рёт-бутил-3/5-дйнитробензойной киспоты; т.пл. 115-117°С. . . . 28,2 г метилового эфира 4-трет-бутил-3,5-динитробензойной кислоты г 6. 200 мл метанола подвергают гидрированию в присутствии 2 г паллсщиеврго УГЛЯ (5%) при- нормальном давлении и комнатной температуре. После поглоще-ния теоретического количестваводорода растворфильтруют от катализатора и упаривают. ОстатОк растворяют в бензоле, очищают на окиси алюминия,получают метиловый эфир- 3,5-диамино-4-. -третгбутил бен зойной кислоты, который йосле перекристаллизации из бензола/ /петролеЙногО афира имеет т..пл. 71-73 Смесь 25 г метилового эфира 3,5V -диг№1ино-4-.трет-бУТилбензоЙной кислоты, 50 мл дйметилсульфата,;. 155 г сухого углекислого калия и 75U мл. аце той а подвергают кипяченй1о с обратным. холодильником при перемешивании в течение 22 ч. После охлаждения раствор фильтруют, удаляют ацетон в вакууме , подвергают остаток перёкриста.ллизацни из метанола/йоды, получают.метиловый эфир 4-трет-бутил-3,5-бис-(диметиламино)бензойной, кислоты; т.пл; 80-8.2°С. . . . , -. . .:- .; С гспензию 2,4 :г tидpидa натрия (50%-ная суспензия в Масле) и 7,05 г диметйлсульфрна в 17,5. г диметио суль-г фоксйда перемешивают 2 ч.при 50 С без доступа влаги., после чего добавляют 6,9 г метилового эфира 4-трет-бутил- 3,5-бис- (диметиламинО)бензойн.ой кислоты с последующим перемешиванием П-Олученной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин Раствор разбавляют 150 мл ледяйой воды,выпав ши.й твердый материал, .фильтруют, на нут че, пропивают .водой,, подвергают перекристаллизации из метанола..,. получают -4-трет-бутил-3 5-бис- (диметиламинО-)-2 -(метилсульфонил)-ацетофенрн. К 5 г 4-трет-бутил-З, 5-бис-(диметилги шно)-2- (метилсульфонил) -ацетофенона в 200 мл этанола, добавляют раствор 2,3 г боргидрида натрия в 25 мл воды с последующим перемешиванием при в течение 4 ч. После разбавления 250 мл ледяной воды выпавший 4-трет-бутил-З., 5-бис- (димётиламино) - «t- (метилсульфонил)метйл бензиловый спирт фильтруют на нутче и подвёр гают перекристаллизации из метанола; т.пл. 202-204с. Смесь 4,66 г 4-трёт-бутил-3,5-. (димётиламино)- oL- (метилсульфонил )-метилЗбёнзиловрго спирта, 1,28 г 1етйлата натрия и 3,3 г 5-анилино пропионитрила в .35 мл днметилсульфоксида перемешивают 60 мин в атмосфере при комнатной температуре. Смесь выливают в 200 мл ледяной воды, вьшавшёе масло, экстрагируют этнлацета том. .Эт.илацётатный раствор высушивают сёрнркислым натри-ем и упаривают. В ре зультате очистки остатка на окиси алюминия бензолом и перёкриста.ллнзаций из этанола получают оС -Санилинометилен.)-4-трет-бутил-3,.5-бис- (диметил«мино)-гидроциннамонитрила; , . т.пл. 15бс . П ри м ер 13. К раствору 0,53 t... натрия-в 60 мл абсолютного этанола добавляют 2,16 г гидрохлорида гуачидина и 3,8 г dL-(анилинометилеН)-3,4,5-трис- (димётиламино) -Г1чдроцийнси онит-г рила, с последующим кипячением с Обрат- ным холодильником в течение 20 .ч. . НОЛ удаляют в вакууме, остаток раство ряют в воде, выпавший 2,4-диаминот5,-. - з ,4,5-трис- (димётиламино) -бензил - , -пиримидин фильтруют на нутче, прбмы-t вают водой и подв.ергают перекрист.алли. . зации из этанола; т.пл. 203-204 С.. Исходный продукт.получают следующим образом.. . ..27 г метилового эфира 4-диметиламинр-З, 5-динитробензойнрй кислоты в 30() мл. метанола подвергают гидрированию в. присутствии 3 г палладиевого угля (5%) при нормальнсял давлении и крмйатной температуре,. После поглощения теоретического количества водорОда раствор фильтруют от катализатора и упаривают. Остаток - метиловцй эфир. 3,5 дйаи но-4-(димётиламино) бензойной кислоты вьиёляют в виде моиогидрохлорйда; т.пл. 222-223 С (из этанола/эфира). . CMec.fr из 37 г метилового эфира 3,5-диамино-4-(диметила шно)бенаойной кислоты, 113 мл дйметилсульфата, 350 г сухого углекислого калий и 14 м,к ацетона при перемешивании подвергают кипячению с обратным .холодильником в течение .18 ч. После охлаждения филы труют раствор, удаляют ацетон .в вакуу.ме, растворяют остаток в бензоле, очищают с гюмощью Окиси а.люминия .и полу.чают в результате перекристаллизации из метанола/воды метиловый эфир 3,4,5-трис-(диметиламино)бензойной кислоты т.пл..61-63 С. еуспензию 4,8 г гидрида натрия (50%-ная эмульсия в масле), 14,1 г днметилсульфона и 35 мл дйметилсульфоксида перемешивают 2 ч при 50°С в атмосфере азота и без доступа влаги. Потом, добавляют 13j2 г метилового эфира 3,4,5-трис-{диметиламино) бензой ной кислоты и перемешивают полученную смесь 1 ч 30 мин при комнатной температуре. Раствор разбавляют 300 мл лед НОй воды, экстрагируют этилацета ом, этилацетатный раствор высушивгшт сернокислым натрием и вьптаривают. Остато растворяют в 30 млкипящего метанола с последующими охлаждением и фильтро.ваниём на нутче. В результате перекри таллизации Твердого вещества из э.тилацетата. пе.тролейного эфира получают 3 4|5-трис-(диметиламино)-2-(метилсульфонил)-ацетофенон; т.пл. . К суспензии 15 г З, 4, 5-трис- (диметиламино) -2-(метилсульфрнил)-ацётог фенона в 400 мл этанола добавляют рас вор 4 г боргидрида натрия в 50 мл вод С последующим перемешиванием при ком натной температуре в течение 7 ч. Пос ле разбавления 500 мл воды выпавший З, 4 ,5-трис- (диметиламино) - (метилсуль фонил)-метил}бензиловый спирт фильтру ют на нутчё, промывают водой и подвер гают перекристаллизации из метанола; т.пл. 160-162 С. Смесь 8,96 г З,4,5-трис-(диметиламино) - cL - (метилсульфонил) -метил бензилового спирта, 2,56 г метилата иатрия и 6,6 г р -анилинопропионитрила в 70 мл диметилсульфоксида перемешивают 50 мин в атмосфере при комнатной температуре. Смесь выливают в 500 мл ледяной воды, масло экстраги руют этилацетатом. Этилацетатный раст вор высушивают сернокислым натрием и упаривают. В результате очистки остат ка бензолом окиси алюминия и перекрис таллизации из этанола получают оС-(ан линометилен) -З, 4, 5-трис- (диметиламино -гидроциннамонитрил; т.пл. 179-ISl C. Пример 14.К раствору 1,22 натрия в 110 мл абсолютного этанола добавляю.т 5,26 г гидрохлорида гуанидина и 7,0 г cL -(анилинометилен)-З,5 -бис-(диметиламино)-4-пиперидинргидроциннамонитрила с последующим кипячением с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч. .Этанол удаляют в вакууме, .остаток растворяют в воде, выпавший 2,4-диамино-5- 3,.5-бис- (диметиламино)-4-пиперидиноб.ензйлД-пиримидин фильтруют на нутче, промывают водой и подвергают .перекрис таллизации из этанола; т.пл. 216-218 Исходный продукт получают следующим образом. 15,45 г метилового эфира 3,5-динитро-5-пиперидинобенвойной кислоты в 200 мл.метанола подвергают гидрированию в присутствии 1 г палладия .на угле (5%) при нормальном давлении и комнатной температуре. После поглощения теоретического количества водорода отфильтровывгиот раствор от катализатора и упаривают. В результате перекристаллизации остатка из этилацетата/петрйлейного эфира получают метиловый эфир 3,5-диаи шио-4 гпилеридинобензойной кислоты; т.пл. 133-:1Э4 с. Смесь 42 г метилового.эфира 3,5-диамино-4-пиперйдинобензойной кислоту. 75 мл диметилсульфата, 232,5 г сухого углекислого калия и 1125 мл адеТона подвергают кипячению с обратным холодильник м4 при перемешиваний в течение 20 ч. После охлсшсдения раствор Фильтруют, удаляют ацетон в вакууме, остаток подвергают .перекристаллизации из метанола, получают метиловый эфир 3,5-бис-(диметиламино)-4-пиперидинобензойной кислоты; т.пл. 103-105 С. Суспензия 2,9 г гидрида натрия (50%-ная эмульсия в масле) и 3,7 г дйметилсульфона в 20 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при без доступа влаги. Потом добавляют г метилового эфира 3,5-бис-(диметил.амйно) -4-пиперидинобензойной кист лоты, полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют 200 мл ледяной врд1м, выпавший продукт фильтруют на ьутче, промывают водой и подвергают перекристаллизации из метанола, получают 3,5-бис-(диметиламино)-2-(метилсульфонил)-4-пиперидиноацетофен6н; т.пл. . . К суспензии 8,-9 г 3,5-бис-(диметиламино) -2-(метилсульфонил)-4-пиперидиноацётофенона в 250 мл этанола добавляют раство.р 2 г боргидрида натрия в 50 мл воды с перемеишванием при в течение 4 ч. После разбавления 350 мл ледяной воды выпавший 3,(диметиламино)-at- (метИлсульфонил)-метилЗ-4-пиперидинобензйловый спирт фильтруют на нутче и подвергают перекристаллизации из этанола т.пл. 179-180 0. Смесь 7,4 г 3, 5г-бис-(диметилг1мино}- oL -(метилсульфонил)-метилЗ-4-пиперидинобензилового спирта, .1,4 г метилата натрия и 4,4 г р- анилинопропионит-: рила в 40 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при в атмосфере азота.. Смесь выпиваю.т в 250 мл воды, выпавший продукт экстрагир тот этилацетатом, этилацетатный растйор.высушивают серн.окислым натрием и упаривают. Остаток- Ьчищают бензолом с окисью алюминия и подвергают перекристаллизации из э-тилацетата/петролейного эфира, получают оС-.(aнилинoмeтияeн)-3,5-биc- (диметиламяно)-4- пиперидиногидроциннамонитрил; т . пл. 2О0-2О 2 с . .. .п р и м е ip 15. К раствору 0,85 -Г на.трия в 55 мл абсолкзтного зта.нола добавляют 3,4 г гиДрохлОрйда .гуанидина и 3,8 г е11г(анилинометилен)-4-зслор-:, 5-бис- (метиламино) -гидроциннамонитрила -с последующим кипячением с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч. Этанол удаляют в вакууме, остаток растворяют 8 воде, выпавший 2,4 диамино-5- 4l-xjiop-3,5-бис-(метиламино)-бензил г-пиримидин фильтруют на нутче, промывают водой и подвергад т перекристаллизации из этанола; т.пл. 230 С. . Исходный продукт получают следующим образом.

16 г метилового эфира 3,5-диамино-4-хлорбензойной кислоты растворяют в 100 мл сухрго пиридина, после чего добавляют 4Q мл ацетангидрида. Раство Эьщержйвают 2 ч при комнатной темпера туре и дальнейшие 2 ч в холодильнике, выпавший метиловый эфир 3,5-диацетамидо-4-х:лорбензойной .кислоты фильтруют на нутче, прокалвают этилацетатом и подвергают перекристаллизации из эта нола; т.пл, .

К суспензии 4,4 г гидрида натрия (50%-ная. суспензия, в масле) в 80 мл диметилфррмамида по каплям добавляют раствор 21,7 г метилового эфира 3,5-диацетамидо-4-хлорбензойн,ой кислоты 240 мл диметилформамида при комнатной температуре. По истечений 1 ч по каплям добавляют 65,1 г йодистого метила с последующим перемешиванием при комнатной Температуре в течение 48 ч. .V

Реакционную смесь разбавляют 1000 мл воды, выпавший продукт экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор упаривают. Остаток.растворяют в этил ацетате и очищают на окиси алюминия,.получают метиловый эфир 4-хлор-3,5-бис- ( N -метилацетамидо.) -бензойной кислоты, который после перекристаллизации и э этилацетата петролейного эфира имеет т.пл. 162-164с.

Суспензию 3,8 г гидрида натрия ;(5р%-ная суспензия в масле) и 11,2 г диметилсульфойа в 40 мл диметилсульфоксида перемешивают 2 ч при 50°С без доступа влаги. Потом добавляют 9,4 г метилового эфир.а 4-Хлор- 3,5-бис-( N.-метилацетамидо)-бензойной кислоты, -полученную смесь перемешивают 3 ч при .. Раствор разбавляют 200 мл ледяной воды, выпаввтй продукт экстрагируют этилацетатом, этилацетатНый раствор очищают на окиси алюминия и упаривают. Остаток подвергают перекристаллизации из метанола, получают 4-хлор-З, 5-бис- (метиламино) 2- (метилсульфонил)-ацетофено.н; т..пл, l65jl67.

К суспензий 1,4 г 4-хлор-3,5-бис-(метиламино)-2-(метилсульфонил)-ацетрфенона и 50 мл этанола Д0ба.вл5пр1: раствор 0,40 г боргидрида натрия в 10 мл воды с последующим перемепшванием при в течение 4 ч. Этанол удаляют В вакууме, остаток обрабатывают 100 .мл ледяной воды, нерастворившийся 4-хлор-3,5-бис- (метиламино)-di

- (метилсульфонил)-метилJбензиловый сгшрт фильтруют на нутче и подвергают перекристаллизгщии из этанола; т.пл. 180-182 С.

Смесь 13,2 г 4-хлор-3,5-бис-(метилакшно) - OL - (метилсульфрнйл) -метил бензилового спирта, 3,6 г метилата натрия, 9,6 г JV-анйлинопропионитрйла в 80 мл диметилсульфоксида перемешивают 5ч при 5О®С в атмосфере,, лэота. Смесь выливают S 200 мл ледяной воды, вьшавшее масло экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раСтвОр высушивсыот сернокислым натрием и выпаривают. В результате очистки остатка бензолом на окиси алюминия и перёкрйсталлиза- , ции из этнлацетата/пеТрблейнрго эфира получают ct, - анйлйнометил н) -4т-хлор-3,5-бис-(метиламино)гидроциннамонитрил; т.пл. 142-147 С.

П р я, м е р 16. К раствору 0,2. г натрия в 10 мл .абсолютного .метанола добавляют 4,6 г 3, .(диметиламино-4-пиперидинобензальдегида:и 17 г.

jb -метоксипропионитрила с последующим кипячением с. обра т н«ф1 холодильнике в :|уечение 3ч. Затем добавляют раствор 1,23 г.натрия и 5,15 г гйдрохлорида гуанидина, фильтруют и добавляют к резекционной смеси. Потом подвергают реакционную смесь кипячению с обратным холодильником в течение 24 ч,. затем отг.оняют приблизительно половину метанола. После охлаждения вьтааши 2,4-диамино- 5- f3,5-бнс- (днметнламиво) -4-пиперидинобензил1-пиримидин фильтруют нанутче, промывают водой и подвергают перекристаллизации из этанола; т.пл. 216-218®С, : .

Исходный продукт получают следующим образом, .

К раствору литийалюминий.гидрида в 300 мл абсолютного тгетрагйдрофурана по каплям добавляют раствор 25 г.метилового эфира 3,5-бис- (диметиламино) -4-пиперидинобензойноЙ кислоты в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения .избыточный литийалюминкй- гидрид подвергают разложению осторожным добавлением 100 мл этилацетата и. потом 3 мл воды, раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в воде, продукт реакции экстрагируют этилацетатом., этилацетатный раствор высушивают и упаривают,. Ь результате перекристаллизации из высококипящего пё poлeйнoгo получают 3,5-бис-(диметиламино) -4-пиперидинобензиловый спирт; т.пл. 90-92 С.

12,9 г 3,5-бис-(диметиламино)-4: -пиперидинобензилового спирта, 17,1 г активированной двуокиси марганца и 80 мл хлороформа перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Двуокись марганца отфильтровывают, потом промывают хлорофО1 1ОМ и упаривают хлороформ. В результате очистки бензолом .: . 23 на окиси алюминия и перекристаллизации из этанола получают 3,5-бис-{диметиламино)-4-пиперидинобёнзальдегид т.пл. 114-116 0. Формула изобретения Способ получения производных вён зилпиримидина общей формулы S a-rVKHz , где В« и RI независимо друг от друга являются аминогруппой, пиррологруппой, . замещенной алкилом с 1-3. ато углерода, пирроло-, пирролидинопиперидиногруппой или группой (R,l2,-NHH,-N.R,H VNR3 5 -NHCOOR,,-NHCONHRj,-NHCONH,j или -N(NO)«j где Hj - алкил с 1-4 атомами угл рода или алкенил с 2-4 атомами углер 629 а 1Ц- ацил с 1-4 атомами углероZ - водород, хлор, бром, пирроло- , пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппа, или группа , или OR, или -N(Rj)- где К имеет указанные значения, или их солей, о тли ч а ю щ и я тем, что соединение формулы J, Н,- где t 2 и имеют указанные значения, а Ч - метоксн- или анилиногруппа, подвергают взаимодействию с гуанИдином в метаноле или этаноле при кипячении в присутствии алкоголята щелочного или щелочноземельного металла с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или соли. Источники информации, принятые во внимание при- экспертизе: 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда, т.6 М., 1960, Мир с. 203.