Способ получения производных азетидинилсульфокислоты или их щелочных солей Советский патент 1987 года по МПК C07D205/08 C07D241/08 C07D277/28 

t13

Изобретение относится к способу получения новых производных азетиди- нилсульфокислоты общей формулы:

3

R--NH.i.I

2,

Q -K--OCH --SO-jH.

где Rj, водород или ацил, выбра гный из группы

Cj. AIX--N-( N-CO-- NH-CH- со /Ч ,

о о

или

H,NV

где R - водород или С,-С -алкил,

возможно замещенный карбоксильной кислотой или ее эфиром;

R и RJ - каждый в отдельности водород или С -С4-алкил5 или их щелочных солей, обладающих антибактериальной активностью.

Целью изобретения явлстся получение новых соединений,, обладающих зысокой фармакологической ак-: ивностью.

Способ осуществляют сле,,и я образом.

П р и м е р 1. А) 3S-/3a{Z) , (2-амино-ч-тиазолил)-2- - /А-метил-2-оксо-1-(сульфометокси)- -3-азетидинил/-амино.-2-оксоэтили- ден/аь-гано Зоксо) -2-метилпропановая кислота, дикалиевая соль.

А) Аминоксиметансз лы})окислота.

Адетоноксим (1,46 г,, 20 ммоль) добавляют к суспензии 60%-яой дисперсии п-щрида натрия (0.8 г, 20 ; гмоль) в минеральном масле в 16 мл сухого диметилсульфоксида. Затем .(обавляют порциями бром 1етансу:1ьфона : натрия (3s94 г, 20 ммоль). Реакционную смес нагревают при 90-9.5°С в те-гение 4 ч в атмосфере азота, охлажд,ают и промывают два раза 250 мл простого эфира. После затвердевания продукта его промьпзают 100 мл дихлорметанар фильтруют и сушат над пятиокисью фосфора, получая 15,3 г неочиш.енного вещества. Данное вещество растворяют в 20 мл воды и добавляют кислый сульфа тетрабутиламмония (7,, 5 г, 22 ммоль). Полученный в результате продукт со спаренным ионом экстрагир лот два раIS

1462

ЗС: 200 Р-1П дихлорметана. Дихлорметано- йый раствор сллпат над сульфатом натрия и кондентрир лот в вакууме. Гидролиз ацетоноксима л.остигают нагре3 ванием в 120 мл 2 к. НС1 при 130°С в течение - ч . Данньй раствор концентрируют в вакуутче: иэ водь два раза,, а затем - из ацетонитрила. Продукт затвердевает после добавления

дихлорметана. Его фмльтруют и сушат в вакуумер получая 2,5 г целевого соединения,

в) О-Сульфометил-о -Ы-трет-бутокси- карбонил-1г-треонин1 1-|дроксамат, калие- р а я: с ол ь .

; М1Гноксиметансульфокислоту (1sl4 г , 8.9 ммоль) добав.г;ям к раствору трет- бу токсикарбонил-1--т эеонина ( г, 8,9 №чоль) в 16 мл йоды и 4 мл тетра- 1 и:дрофураг1а при 0°С. Величину рН доводят до 4j5 с помощью 1 н КОН и по каплям добавляют г-:зтил-3-v3-диметил- аминопропил) карбодимми д-гидрохлорид (1,, 87 г, 9,7 ) в 8 мл воды. Реакционную смесь Г1ер;п-1ешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч при этом величину pEi поддерживают ра)зной 4-ij5,, перио.гдически добавляя 1 н, соляную кислоту. )дукт подвергают ионному спариван :ю с: кислым сульфатоь те1 рабутилам1 - ония (3,05 г ,, 8 ммоль) 11ри рН 2;8 и экстра1 ируют из водного раствора четырьмя; порциями по 1 00 мл дихлорметана . Дихт орметановый

35 рас твор сушат су,пьф,1том натрия и хондентрируют в Haxi yi-iOj получая 4,5 г продукта i ви.че теграбутилам- мониевой соли. превращают в калиевую соль с помо ;ц)Ю ио);ообмена на

150 мл смоль: Даузкс 50 х (0,7 мэкв ) и после т1ко Ьил1 зации получают 2j62 г продук а,

С) Тетрабутилам;--()ниевая соль 0- -сульфометил r/--tv- грет-бут окси кар бо - -1ИЛ-Ь-(0-мета11г У- ьфони:1Т1К;ОНин) гид- рок с а мат а .

71

30

К частич 1 соли ги рокс;

0 --S-трет-буток X 2 J 3 7 г . 6 , ) пиридина npii добавляют го ; 4етансульфс -п-1

5 ( перемет температуре в кснцентрирурот створяют в О Сбавляют 2 „ О

му рг:с тзору калиевор м а т С1 - с у л ь ф о м е т ил - ( сикарГюпил-Ь-треонина I . iMonf,) в 50 кл сухого в атмосфере азота капл:я 0;8 мл (иэбьггок) лхлорпда. Реакционную иваю при комнатной течение 4 Ч; а затем в вг кууме. Остаток ра- мл (оды и при рН 2,8 г (6 ммсль) кислого

3131

сульфата тетрабутиламмония, Ионо-спа- ренный материал экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат и концентрируют в вакуумеj получая 2,7 г неочищенного продукта.

D) Калиевая соль 3S-(3c, 4B)J- (1,1-диметилэтокси)карбонил/- -амино -А-метил-2 оксо-1-(сульфоме- токси)азетидина.

Тетрабутиламмониевую соль 0-суль фометил-о -Ы-трет-бутоксикарбонил-Ь- -(0-метансульфонилтреонин)гидрокса- мата (2,6 г, 4,0 ммоль) растворяют в 5 мл ацетона и добавляют по каплям к нагреваемой с обратным холодильником суспензии 2,2 г карбоната калия в 65 мл ацетона. Нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 3,5 ч и реакционную смесь охлаждают, фильтруют, и концентрируют в вакуу е. Остаток растворяют в 10 мл 0,5 М КН,РОд при рН 5,5, величину рН доводят до 2,8, Продукт экстрагируют четыре раза 100 мл порциями ди- хлорметана. Обьединенный экстракт сушат и концентрируют в вакууме, получая 1,52 г неочищенной ионо-спарен- ной бета-лактамной соли тетрабутиламмония. Калиевую соль получают с помощью ионообмена с использованием 50 МП Даузкс 50 х (0,7 ), получая после лиофилизации г неочищенного вещества, которое далее очищают с помощью хроматографии через 00 мл НР-20 с использованием воды. оответствующие фракции объединяют лиофилизируют.получая 0,245 г проукта .

Вычислено: С 32,46, Н 5,28; 7,57-, S 8,66.

H,Nj07SK-1 ,2Н20

Найдено: С 32,52-, Н 4,76, N 7,43, 8,30.

Е) t3S-(3o/, 4В)-1-сульфометил-З- мино-4-метил-2-оксо-1-азетндин.

Калиевою соль 3S-(3oi, 4в)-3- С/(1 ,1-диметилэтокси)карбонил/аминоТ -4-метил-2-оксо-1-(сульфометокси азетидина (0,245 г, 0,68 ммоль)суспек- дируют в 0,5 мл дихлорметана и 0.,5 мл анизола. Реакционную смесь охлаждают до О С и в атмосфере азота добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Реакционную смесь переме- л; шивают в течение 1 ч, а затем концентрируют в вакууме до остатка, ко-1 торьй упаривают из бензола два раза. Данное вещество растирают с эфиром

64

и эфир декантируют, получая требуе- мый продукт в виде белого твердого вещества.

F) Калиевую соль дифенилметялового эфира 3S-/3c(Z),4B/J-2-r//1-(2- -aMiiHo-4-THaзолил) -2//4-метил -2-оксо- -1 -(сульфометокси)-3-азетидинил/ами- но -2-оксоэтилиден/аминЬ/окси/-2- -метклПропионовой кислоты.

(Z)-2-амино-сс- / 2-(дифенилметок- си)-1,1-диметил-2-оксо-зтокси/-ими- но - -тиазолуксусную кислоту (0,30 г, 0,68 ммоль) и гидрат 1-оксибензо триазола (0.10 г, 0,68 ммоль) растворяют в 4 мл сухого диметилформами- да в атмосфере азота. Данное вещество охлаждают до О С, и порхщями добавляют N,N -дициклогексилкарбоди- имид (0,14 г, 0,68 мколь), После доДавления реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч. К дайной смеси добавляют раствор З-амино-1- -(сульфометокси)азетидина (приблизительно 0,68 ммоль) в 10 мл диметилформамида и 0,5 мл N,N -диизопропил- этилa шнa при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтруют и

фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл дихлорметака и промывают 2 мл воды. После упаривания дихлорметана получают 0,372 г неочищенного продукта. Данный прод.укт пропускают через 30 мл Даузкс 50х(0,7 мэкв ) с использованием воды, получая после лиофилизации 0,211 г неочищенного продуъ:та, загрязненного оксибензотриа золом.

G) Дикалиевая соль 3S-/3e(Z), (2-амино-4-тиазолил)-2- -//4-метил-2-оксо 1-(сульфометокси)- 3-азетидинкл/амино -2-оксоэтилиден/ амино/окси/ 2-метилпропановой кисло

ты.

Калиевую соль дифенилметилового .эфира 3S-/3oL(Z), (амино- --4-тиазолил) -2-//-4метил--2-оксо-1- --(сульфометокси)-3-аз етидин -ш/амино - -2-оксоэтш1ид,ен/амино/окси/-2-метил- пропионоБой кислоты (0,211 г) растворяют в 1,8 мл дихлорметана, 0,5 мл анизола и 1,5 мл трифторуксусной кислоты к перемешивают в атмосфере азота при в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и упа- ривакт два раза из бензола. Остаток промывают смесью эфира с этилацета

513

том (1:1) и смесью эфира с ацетонит- рилом (1:1), получая белое твердое вещество. Данное вещество растворяют в 1,0 мл 0,5 М KHjPO,, при рН 5,5, доводят до рН 6,5 с помощью 1 н КОН и хроматографируют через 40 мп НР-20 с использованием воды получая 43 мг целевого соединения точка плавления 200 С (разл,) .

Вычислено: С 28,, Н N 11,85i S 10,84.

C H N OjSjK - 2,75HjO.

Найдено: С 28,32j Н З.,36; М 11,90; S 10,37.

Пример 2. 2S-/2,,3B(Z)/J - / 3 - / / ( 2 - амин О-4 -т иа 3 ол и.п) - (м е т OK сиимино) ацетил/амино -2-мет -ш- 4-оксо- -1-азетидинил/окси/метансульфокислота .

Следуя процедуре примера 1 и заменяя тиазолуксусную кислоту, используемую в части F прим;ера 1 j эквимо- лярным количеством (2)-2-амино-с/-/ (метокси)-имино/-4-тиазолуксусной кислоты, получают целевое соединение в виде монокалиевой соли,представляющее собой гигроскопичное твердое вещество после растворения в ацето- -нитриле и удаления ацетипитрила no/i вакуумом несколько раз.

HK-SO;H1030 см- )бета-лакт,1м (1778 ) .

Вычислено: С 38 , 11 Н 4,82; N 15,92; S 12,5.

С Н NjOvSzK -О, .

Найдено: С 37,94; Н 5,36; N 15,92 S 12,56.

Пример 3. 5-/2.{,, ЗВ (F;)/ - /3-////(4-этил-., З-диоксо-1 -липе- разинил)карбонил/-амино/фенилацетил/ - амино -2-метил-4-оксо-1 -аз етиди ни л / - окси/метан-сул1.фокислота.

Следуя процедуре примера 1 и заме

.зуемую в части F примера 1, л-//(4- -этил-2 5 З-диоксо-1-пиперазипил)карбонил/амино/-фепилуксусной кис:лотой,, получают целевое соединенна в виде монокалиевой сохги, представляющей собой гигроскопичное твердое веплество, ИК-SO (1038 см ); бета-лактам (1175 см- ) .

Вычислено: С 41,53-, Н 4,74; N 12,11, S 5,54.

С(, H,j4 NjOgSK -1,6Н,0.

Найдено: С 41,53, Н 4,46; N 11,13; S 5,61.

При м е р 4, (S)-3-5ензилокси- карбонилами1( тил -2-оксо- 1 - - (.сульфомето1 си) аг-е тиднн.

Следуя ппоцеду1:€ примера 1, час- гям A-D, и заменяя трег-бутоксикарбо- нил-1.-треонин, используемый в части Pj, бензилоксикарбомилсерином, получают целевое соел.инение в виде ка- :;иевой соли,, HK-SOj (1025 см- ); бе- та-лактам (1 7 7 5 см ) .

Следуя процедурам, описанным ра- ргее, приготавливают след тощие соединения :

(ЗЗ-транс - / ( 2-амино-4-тиазолил) - (метоксиимино)ацетил/амино/-4-метил- --2-оке о- 1 -азетидинил/окси/метансуль- фокислоты,, монокалневая соль,

(3S- транс ) -Г/ (2-ам И:-1о-4-тиазолил) /(2,2, 2-триф Тор:5токси)имино/-ацетил/- гмино/-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/- ( : к с и / м е т а и с у j: ьф о к и с :т о т ,-i. м о н о к а ли е - гг а я с ол ь;

2.5

V . - -амино-4-тиа3олил j

(3S-TpaHc)-r/(: (2-а гино-2-оксоэт С Кси) имино/-ацетил /амино/-4-мет51л-2-сксо-1 -азетидинил окси/метанс ульфокислота (Монорсалиевая

/. - () к с (1 --1 - а ч -3 т ид и н ил / - о к с и / ;четансул.фоктгсл;)Тй , дикллчевая соль (35-транс -//(2-ймино-4-тиазолил) (1 карбокс ипи клспропял) -окси/нмино/

40

г и 11 пл,/ о к с и / - е Т а i с л тэф окис л о т а, Д и к а- лиевая с(5ль;

3 Ь - / 3 ci (I ,; , 4 В / - / / 3 - Г (амин офе нил- ацетил) амине;-, -4-мстил-2-оксо- 1 -азети- инил/окси/ке-гачсульфокислота S моно- капиевая coj b,

3- (фечилацетил)ами 3-(Z-тиенилапетил) - i- ч:хсс)- -азетидинил / окси/метанг ул,ф() ; мочокалие- соль;

(ЗЗ-транс ,: -/ /3 (2 f )-димегоксифе- | ил) auBTS-iJ /fiMHH, ; /- i -ме ГИЛ-2-ОКСС-1 - - азетиди})Л/оксм/vc ; ан. :ул1 фокислота5 монокалиевйя ;:rj:i ,

ГЗй-/Зг.(К; , ДВ/ - 3-////Гам -1Но- Кг рбонит) амк но -2-ЧЧ епилацетил-ами- но/4-метил- 2-окс;)- 1 - азетидинил/ок- c:i/мета1;су, 1:фс)кис юта , моиокалиевЕЯ с о п ь;

713181468

3S-/3a((R) , 4В/ -С/3-/(карбокси- -2-оксс-1-азетидннил/окси метаксуль- фенилацетил)амино -4-метил-2-оксо-1- фокислота, монокалиевая соль,

(ЗЗ-цис)-//{2-амино 4-тиазолил) (2,2,2-трифторэтоксиимино -ацетил/ амино/-4-мет эт-2-оксо-1-ацетидиннл/ окси метансульфокислота, монокалие-азетидинил/окси/метансульфокислота, дикалиевая соль;

3S/3ot(J), 4В/ -Г/3-/(фенилсульфо- 5 ацетил)амкноJ-4мeтил-2-oкco-1-aзeти- динил/oкcи/мeтaнcyльфoкиcлoтa, дикалиевая соль;

(ЗЗ-транс) (2-амино-4- тиазолил)оксоацетиЛ/амино/-4-метил- О -2-оксо 1-азетидинил/окси метансуль- фокислота, монокалиевая соль;

t3S-/3c/(R) 4fi/ -f/3-/.////2-OKco- -3- (фенилметилен)амино -1-имидазоли(33-цис)(2-амино-4-тиазолил) (карбо ксиметокси)имино ацетш1/-ами- но/4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси метансульфокислота, дикалиевая соль;

(ЗЗ-цис)(2-амино-4-тиазо- лил) (1-карбокси-1-метилэтокси)-ими- но/ацетил/амино./-2-ОКСО-4-метил-1динил/карбонил/амино/фенилацетил/ами- 5 -азетидинил/окси метаксульфокислота,

но -4-метил-2-оксо-1-азетидинил/ок- дикалиевая соль;

си метансульфокислота, монокалиевая (ЗЗ-цис)(2-амино-4-тиазолил)

соль-,

r33-/3t/(Z) , 4В/ - /3-Г/2-фуранил

(1-рсарбоксициклопропил) окси -иш-1- но ацетил/амино -4-метил-2- оксо-1(метоксиимино) ацетил/амино,/}-4-метил- 20 -азетидинил/окси/метансульфокислота, -2-ОКСО-1 - азетидинил/окси метансуль- дика.пиевая соль;

фокислота, монокалие вая соль;(ЗЗ-цис)-I/(2-амино-4-тиазолил)

33(Z) - /3-//(2-амино-4-тиазо- Г(2-амино-2-окссэтокси)имино -ацетил/амино -4-метил-2-оксо-1-азетидилил)(метоксиимино)ацетил/амино/-2оксо-1-азетидинил/окси метансульфо- нил/окси/метансульфокислота, монокакислотЗ) монокалиевая соль ,

33(Z)j - Г/3-//(2-амино-4-тиазолил) (1-карбокси-1-метилэтокси)-имино ацетил/амино/-2 окс0-1-азетидинил /окси/метансульфокислота, декалиевая соль;

r33(Z)j - /3-//(2-амино-4-тиазолил) 2,2, 2-тpифтopэтoкcи и Jинo/-aцeтил/ амино/-2-окс0-1-азетидинил/окси метансульфокислота, монокалиевая соль;

33(Z) - /3-//(2-амино-4-тиазолил) (2-амино-2-оксоэтокси)имино ацетил /амино/-2-ОКСО-1-азетидинил/окси

;оль;

метансульфокислота, монокалиевая соль; 0 си/метансульфокислота, монокалиевая

(S), 4В - /3-///(амино- карбонил)амино -2-тиенилацетил/-ами- НО/-2-ОКСО-1-азетидинил/окси метансульфокислота , монокалиевая соль;

33-/3o;(R), df - Г/3- (аминофенил ацетил)амино1-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси метансульфокислота, мо- 45 нокалиевая соль.

(t) , /3-(фенилсуль- фоацетил)амино/-2-оксо-1-азетидинил /окси метансульфокислота, дикалиевая . соль;

(К),4В - /3-////(4-этил- -2 5 3-диоксо-1-пиперазинил)-карбон.ил aNJHHo/фенил ацетил/амине/-2-оке о-1- -азетидинил/окси метансульфокислота; монокалиевая соль

33(Z) (фе.ноксиацетил)амино -2-окс о-1 -азетидинил/-окси/-метансульфокислота 5 монокалиевая соль,

(ЗЗ-цис)(2-амино-4-тиазолил) (метоксииь-шно) ацетил/аь Гино/-4-метил-;

(33-цис)(2-амино-4-тиазолил) (карбо ксиметокси)имино ацетш1/-ами- но/4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси метансульфокислота, дикалиевая соль;

(ЗЗ-цис)(2-амино-4-тиазо- лил) (1-карбокси-1-метилэтокси)-ими- но/ацетил/амино./-2-ОКСО-4-метил-1 (1-рсарбоксициклопропил) окси -иш-1- но ацетил/амино -4-метил-2- оксо-130

лиевая соль

3S-/3o/(R), 4ci / -С/3-(карбокси- фенилацетил)амино -4-метил-2-оксо-1- -азетидинил/окси метансульфокислота,

дикалиевая соль;

t33-/3o((R)- ,4c;/ -Г/3- ///(4-этил- -2 ,3-диоксо-1-пиперазинил)-карбонил аккно фенилацетил амино -4-метил-2- -оксо-1-азетидинил/-окси метансульфо- 35 кислота, монокалиевая соль;

3S-/35/(3), 4е / -Г/3-///(амино- карбонил)амино -2-тиенилацетил/амино/ -4-метил-2-оксо-1 -аз етидинил /ок;оль;

33-/3o;(R), df - Г/3- (аминофенил- ацетил)амино1-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси метансульфокислота, мо- 45 нокалиевая соль.

Получение соединения могут быть использованы в качестве агентов для уничтожения бактериальных заражений,

Q включая инфекционные заражения мочевого тракта и инфекции дыхательных путей. В табл. 1 и 2 представлены данные по антибактериальной а;-::тиБНости соединений I в определении минималь5 ной ингибиторной концентрации (МИК), необходимой против различных микроорганизмов (табл. 1), а также данные сопоставительного анализа (табл,2) в сравнении с соединением-прототипом.

9131

против fl-лактамаз продуцирующих организмов.

Ф о I) м у л а и 3 о б р е т е; i-: к я

Способ получения производных азе- тидинилсульфокислоты общей формулы I

,. Вч

.-i..F|

г I

O.J -N -OCH,-™

f-ЩН.

где R водород или ацил, выбранный из группы

AIKт w™

CO-NH-CH-CO

с«н

или.

- Q со H2K-i.gJ N-OK,,

где R. - водород или С.,-С,-алкил,

возможно.замещенный карбоксильной кислотой или ее зефиром.

О

R и R, - каждый в отдельности во- дсрод или с,-С --алк:ил 5 или их щелоч- иьгл солей, о т л и ч а ю ш. и и с я тем, что соединение обш.ей формулы:

:i .

Ц-СН -.Г- R

I i

.с - FiM-oCH - SOjH

10 где R - водород;

Rjи R- - имеют указанные значения или его соль, подвергают циклизации с; помощью основания;, такого, как карбонат калия, в среде органическо1.5 го растворителя, такого, как ацетон, при температ;/ре киггения с обратным холодильником, с выделением соединения 1, где R . - водород, или с последующей об заботкс)й кислотой общей

20 формулы:

25

где R, имеет указанные значения для

ацила,

а присутств:Ш карбодиимида и вЬщеле- иием целевого продукта в свободном зиде или в виде щелочных солей.

Г а б л и ц а 1

11

1318146

12 Продолжение табл:1

Изобретение касается производных азетидинилсульфокислот, в част- .ности соединений общей формулы I: R, -Г(Н-СП-С(0) -NK-CR Rj, где К - OCK2S(0)jOH; Rj - водород или ацил: а) N CTNH7)-S-CH U - C(NORj-С(0)-; R5-N-C(0)-C(0)-NM-CH CH, при R - водород или С -С -алкил, который может быть замещен карбоксилом или его эфиром; Rj-Ci-С4-алкил; М - -С(0)- -NH-CH()C(0)-; R. и R, - водород или с,-С -алкил, или их щелочных солей, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть ис- J пользованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получают новые соединения циклизацией соединения общей формулы II: R,-NH-CHZrCRjRjOH, где L- -C(0)NH-OCH SO.H; , - указаны выше, в присутствии основания (K.COj) в среде органического растворителя (ацетон) при кипении реакционной массы. Затем обрабатывают кислотой -ОН, где R - значения для аЦила, в присутствии карбодиимида. Вьщеление целевого продукта ведут в свободном виде или в виде щелочных солей. В сравнении с известными новые соедине- ния проявляют лучшую активность про тив бактериальных заражений легких, мочевого тракта, а также против В- лактамаз продуцирующих .организмов. 2 табл. CS (О

Примечание . Число единиц образующейся колонии микроорганизма

в мл-среды (CFU) равно 10.

Таблица 2

Примечание

Культуру }зыпа111,1-изают в стакггартной агарной среде - Ag а г D i с i п о с и i а

CFU - 4i Cj :;o обра: уюшер ся колонии микроорганизма в MJI средВ) агара.

Составитель И.Бочарова Редактор А.Лежнина Техред Н.Глушенко

Заказ 2439/57Тираж 372

ВНРВДПИ Государственного комитата СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, }(-35, Раушская: наб., д. 4/5

.Производственно-полиграфическое пре.ггчриятие, г. Ужг-орол, ул , Проектная,, 4

)peKTOp В. Бутяга

Г:ОДГ ИСНОе