СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АМИНО-2,4,6-ТРИИОДО- 1,3-БЕНЗОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07D209/54 C07D221/20 C07D295/00 

Изобретение относится к области производных ароматических кислот, в частности к способу получения новых производных 5-амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- карбоновой кислоты (I), которые могут быть использованы в качестве неионогенных рентгенографически-контрастных веществ.

Известны ионогенные контрастные вещества 3-аминобензойные кислоты [1]
Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающие улучшенными свойствами.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения производных 5-амино-1,4,6-трииодо-1,3-бензолкарбоно-вой кислоты общей формулы I:
(I) где g обозначает простую связь, -СН₂СН₂-, -СН₂О-, -ОСН₂-, -СН₂- или -О-;
R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и являются
OHCH₂- - CH₂- CH CH₂CH₂OH,
CHC R₃ и R₄ одинаковые или различные и обозначают водород, метил или -СН₂СН₂ОН;
R₅ обозначает водород, алкил, СН₂СН₂ОН, СН₂ОН или ОН;
R₆ обозначают алкил, -СН₂СН₂ОН, СН₂ОН, ОН или водород и может быть таким же, как R₅, или отличается от него, m 0 или 1, при условии, что ни один атом углерода метилена или метина гетероциклического кольца не присоединен к атому азота и атому кислорода, и при дополнительном условии, что когда у обозначает простую связь, тогда m не равно 0, заключающемся в том, что соединение общей формулы II:
(II), где R₁-R₆, m, y имеет вышеуказанные значения, Hal галоген, циклизуют.

Следующие замещенные и незамещенные группы являются типичными представителями гетероциклов, подсоединенных к положению 5 бензольного кольца в формуле I: A Пиперидин-2-он B Оксазин-2-он C Морфолин-3-он D Пиримидин-2-он E 1,4-Пиперазин-2-он F 1,4-Пиперазин-2,5-дион G Пирролидин-2-он H Оксазолидин-2-он I Имидазолидин-2-он J Азетидин-2-он
Следует отметить, что когда у обозначает -CH₂-N--, он включает гетероциклы, представленные формулами Е и F.

Предпочтительными соединениями являются пирролидин-2-он, морфолин-3-он, пиперидин-2-он и оксазолидин-2-он. Наиболее предпочтительно гидрокси и гидроксиметил замещение на кольце пирролидин-2-она.

Получение соединений формулы I, где гетероциклическая группа представляет собой оксазолидинил с 4-гидроксиметилзамещением, проиллюстрировано в следующей схеме:
________→



Соединения IА, являющиеся коммерчески доступными, йодируют таким соединением, как йододихлорид калия, в разбавленной хлористоводородной кислоте, получая 5-амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоновую кислоту (II). Соединение II хлорируют очищенным тионилхлоридом с получением соответствующего бис-хлорида (III). Соединение III затем амидируют с помощью 1-амино-2,3-пропандиола (IV), получая изофталамид (V). Соединение V затем селективно О-ацилируют с помощью уксусного ангидрида в пиридине, получая 5-амино-N'N-бис[2,3-бис(ацетилокси)пропил]2,4,6-три- иодо-1,3- бензолдикарбоксамид (VI). Аминодегалогенирование соединения VI путем обработки толуоловым раствором фосгена в этилацетате при 60^оС в течение 16 ч приводит к превращению в соответствующий изоцианат (VII). Когда реакция завершена, растворители вместе с непрореагировавшим избыточным фосгеном и хлороводородом, который высвобождается в течение реакции, удаляют перегонкой. Любое следовое количество кислоты, которое остается после реакции, удаляют повторными совместными перегонками с этилацетатом.

Прибавление глицидного спирта к сырому изоцианату (VII) в присутствии катализаторов, таких как хлорид меди или ртуть-аце- татфенил, в этилацетате при комнатной температуре в течение ночи приводит к получению оксиранилметил 3,5-бис[(/2,3-бис(ацетилокси)пропил/амино)карбонил]-2,4,6- трийдофенил}-карбамата (VIII).

Основный раствор глицидилкарбамата (VIII) нагревают при 75^оС в течение 30 мин. Внутримолекулярная циклизация позволяет получить N,N'-бис[2,3-бис(ацетилокси)-пропил] -5-/4- гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидин]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IX), в качестве единственного продукта, после кристаллизации из водного метанола.

Деацетилирование тетраацетата (IX) путем обработки метилатом натрия в метаноле с последующей нейтрализацией смолой Dowex-50-(H⁺) и обесцвечиванием углем приводит к получению N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-[4-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (Х).

Замещенные производные пирролидин-2-она без замещения в положении 5 получают в соответствии со схемой А.

Амид формулы XI подвергают взаимодействию с ω-галогенангидридом с получением анилида соединения XII, после чего соединение XII циклизуют в пирролидин-2-он формулы XIII.

Альтернативно производные пирролидин-2-она с гидроксиметилзамещением в положении 5 получают, превращая соединение формулы XI в замещенный ненасыщенный анилид, имеющий формулу
путем обработки замещенным ненасыщенным хлорангидридом. Внутримолекулярная циклизация соединения формулы XIV через промежуточное соединение галония путем обработки йодинирующим агентом, таким, как N-иодосукцинимид, при основных условиях позволяет получить соответствующий гало-метилпирролидин-2-он, имеющий формулу

Использование основных условий в данной реакции замыкания цикла необходимо для промотирования замыкания N-участвующего цикла с получением пирролидин-2-она формулы XV. При отсутствии основания преобладает О-циклизация, что приводит к получению нежелательных производных 2-имино-тетрагидрофурана.

Если заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ содержат ацетилоксигруппы, они поддаются разблокированию во время данной реакции замыкания цикла благодаря наличию основных условий. Ацетильные группы повторно вводят, подвергая циклизованный продукт обработке уксусным ангидридом в пиридине.

Соединение XV может быть превращено в соответствующее гидроксипроизводное через ацетилоксипроизводное традиционными способами, известными в данной области техники.

Получение соединений формулы I, в которых гетероциклическая группа представляет собой азетидин-2-он, можно осуществить обработкой соединения XI соответствующим замещенным ненасыщенным хлорангидридом с получением замещенного ненасыщенного анилида, представленного ниже:

Внутримолекулярная циклизация в основных условиях соединения XVI посредством промежуточного галосоединения путем обработки N-иодосукцинимидом приводит к получению соответствующего галосоединения формулы:

При данной циклизации существует возможность того, что может получиться 3-галопирролидинон, и данное получение образует еще один синтез галозамещенного пирролидинона.

Соединение XVII может быть превращено в соответствующее гидроксипроизводное посредством соответствующего ацетилоксисоединения с использованием известных общепринятых методов. Ненасыщенный анилид (XVI) можно превратить в соответствующий силилимидат, представленный ниже:
перед обработкой йодом или N-иодосукцинимидом. Замыкание цикла затем сопровождается N-участием без конкурентного О-участия.

Соединения формулы I, где гетероциклической группой является пиперодин-2-он, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с правильно замещенным бромопентаноилбромидом формулы
который после обработки таким основанием, как карбонат калия, в пригодном растворителе, например диметилацетамиде, приводит к получению желательного пиперидин-2-она формулы

Когда R₅ или R₆ обозначает гидроксил или гидроксиметил в соединении XXVI, его защищают как соответствующий ацетат или простой эфир и в конце концов освобождают от защиты традиционными способами. Галоген-заместитель на кольце пиперидин-2-она можно превратить в ацетилокси-группу путем обработки ацетатом серебра в уксусной кислоте или тетраэтиламмонийацетатом в пригодном растворителе. Сольволиз ацетата водным метаноловым гидроксидом натрия или метанолом в присутствии метилата натрия приводит к получению соединения XXI, в котором R₅ и/или R₆ обозначает гидрокси или СН₂ОН. Например, дибромоанилид
может быть подвергнут реакции замыкания цикла с получением 3-бромо-пиперидин-2-она

Часть бромосоединения XXIII можно превратить в ацетат и затем в соответствующее гидроксисоединение описанными выше способами.

2,5-Дибромопентаноилбромид, используемый при получении соединения XXII, получают обработкой δ-валеролактона бромом в присутствии красного фосфора, 2,5-дибромопентаноилбромид конденсируют соединением XI с образованием соединения XXII.

Соединения формулы I, в которых гетероциклической группой является морфолин-3-он, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с галоидным соединением β-хлороэтоксиацетила, таким как хлорид β-хлороэтоксиацетила, в диметилацетамиде, что приводит к получению анилида формулы

Соединение XXIV в основных условиях подвергают циклизации с получением производного морфолин-3-она формулы

Для получения соединений формулы XXV, в которой обозначают иное, нежели водород, используют соответствующие незамещенные галоидные соединения β-хлороэтоксиацетила.

Альтернативно конденсация незамещенного аллилоксиацетила формулы
с соединением XI приводит к получению анилида формулы

Внутримолекулярная галолактамация в основных условиях путем обработки N-иодосукцинимидом позволяет получить соответствующий галогенид следующей формулы

Данный способ позволяет получить производные морфолин-5-она с разветвленным галометильным заместителем в положении 3. Основные условия необходимы для того, чтобы избежать образования нежелательных промежуточных соединений реакции замыкания цикла с О-участием. В присутствии метилата натрия замыкание N-цикла происходит по сравнению с замыканием О-цикла в соотношении приблизительно 95: 5. Если заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ содержат ацетилокси-группы, они освобождаются от защиты во время реакции замыкания цикла благодаря используемым основным условиям. Ацетил-группы повторно вводят, подвергая циклизованный продукт обработки уксусным ангидридом в пиридине.

Альтернативным путем предотвращения участия в вышеприведенной реакции замыкания цикла амидного кислорода соединения XXVII является трансформация амидной функции в силилпроизводное в соответствии с методикой S.Knapp/ /Tetrahedron Letters, 26, с. 1803, 1985.

Ацетолиз соединения XXVII с ацетатом серебра в уксусной кислоте приводит к получению соответствующего ацетилоксипроизводного. Сольволиз ацетата с метилатом натрия в метаноле или с водным метанольным гидроксидом натрия приводит к образованию гидроксиметилморфолинового аналога следующей формулы

Соединения формулы I, в которых гетероциклической группой является пиримидин-2-он, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с правильно замещенным галоизоцианатом формулы
O C NCHCH₂-CH где Х обозначает хлоро- или бромо- с получением соединения следующей формулы

Циклизация в присутствии основания позволяет получить желательные аналоги пиримидин-2-она, имеющие формулу:

Соединения формулы I, в которых гетероциклическая группа представляет собой пиперазин-2,5-дион, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с соединением формулы
с получением соединения формулы

После освобождения от защиты соединения XXXIV полученное соединение может быть подвергнуто взаимодействию с хлорацетилхлоридом с последующей внутримолекулярной циклизацией, что приводит к получению требуемого пиперазин-2,5-диона формулы:

Соединения формулы I, в которых гетероциклической группой является оксазин-2-он, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с соединением формулы -Cl₂, что приводит к получению соединения формулы:

Обработка соединения XXXVI 1-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-ил) окси-3-хлорпропаном в присутствии ртутьацетатфенила позволяет получить карбамат формулы:

Циклизацию соединения XXXII в 1,3-оксазин-2-он осуществляют нагреванием в пиридине или путем обработки гидридом натрия в пригодном растворителе. Группу тетрагидропиранила отщепляют перемешиванием с метанолом в присутствии каталитического количества n-толуолсульфокислоты с получением требуемого оксазин-2-она следующей формулы:

1-Гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-ил) окси-3-хлорпропан может быть получен по следующей схеме: эпихлорогидрин подвергают взаимодействию с уксусной кислотой в присутствии каталитического количества треххлористого железа с получением смеси 1-ацетилокси-3-хлорпропан-2-ола и 2-ацетилокси-3-хлорпропан-1-ола, основного компонента. Смесь обрабатывают дигидропираном в присутствии n-толуолсульфокислоты в течение 5 ч при 25^оС с получением смеси 1-ацетилокси-2-(тетрагидропиран-2-ил) окси-3-хлорпропана и 1-(тетрагидропиранилокси)-2-ацетилокси-3-хлопропана. Смесь прибавляют к быстро перемешиваемой смеси водного метанола и карбоната калия при 25^оС и перемешивают в течение 2 ч. Упаривание метанола, экстракция и сушка позволяют получить смесь 1-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-ил)окси-3-хлор-пропана и 1-(тетрагидропиран-2-ил) окси-2-гидрокси-3-хлорпропана. Фракционная вакуумная перегонка приводит к получению чистого 1-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-ил) окси-3-хлорпропана, поскольку незначительная примесь превращается в более летучее эпоксисоединение во время процесса перегонки.

Альтернативно оксазинон с 4-гидроксиметильным заместителем может быть получен путем взаимодействия соединения XXXVI с правильно замещенным 3,4-эпоксибутан-1-олом формулы
XXXIX в присутствии ртутьацетатфенила с получением карбамата формулы

Нагревание соединения XL в пиридине позволяет получить соответствующий оксазин-2-он формулы
XLI
Соединение формулы I, в котором гетероциклом является имидазолин-2-он, может быть получено путем взаимодействия соединения XXXVI с аллиламином или аллиламидом с получением следующего соединения:
где R₇ обозначает водород, низший алкил или ацетил, R₈ и R₉ обозначают водород или низший алкил при условии, что только один из R₇, R₈, R₉может быть низшим алкилом. Смешанную мочевину соединения XLII можно силилировать триметилсилилтрифталатом, как и смешанную ацилмочевину (когда обозначает R₇--CH₃), получая при этом соответствующие О-силилированные производные, которые после обработки N-йодосукцинимидом или йодом приводят к образованию соответствующих йодометилимидазолин-2-инов следующих формул:

XLIII R₇ H, CH₃
XLIV R₇= --CH₃
Ацетолиз соединений XLIII с использованием смеси ацетат серебра уксусная кислота или тетраэтиламмонийацетата приводит к получению соответствующих ацетилоксиметиловых соединений. Деацетилирование позволяет получить требуемое соединение формулы I, в котором R₇обозначает Н или СН₃.

Соединение формулы I, в котором гетероциклом является пиперазин-2-он, может быть получено путем взаимодействия соединения XI с соединением формулы
с получением соединения следующей формулы

Циклизация в присутствии основания позволяет получить требуемые аналоги пиперазин-2-она, имеющие формулу

Ациклический синтон формулы XLVI можно получить известными методами, как показано в следующей схеме
NOH _______→ _____→

Предлагаемые соединения пригодны для использования во многих областях, в которых необходимы водорастворимые рентгеноконтрастные соединения, такие как вазография, урография, артрография, а также для визуализации полостей тела, содержащих цереброспинальную жидкость. При составлении со вспомогательными агентами, повышающими вязкость водных растворов, они могут быть использованы для осуществления бронхографии и гистеросальпингографии.

Рентгено-контрастные соединения особенно пригодны в качестве активных компонентов водных композиций для визуализации сердечно-сосудистой системы и для церебральной артериографии, т.е. ангиографии головного мозга. Вследствие их неионной природы они пригодны для визуализации полостей тела, содержащих цереброспинальную жидкость (ликвор), например, при радикулографии, вентрикулографии и миелографии.

Водные композиции для вышеприведенных областей использования могут быть составлены с содержанием единственного соединения настоящего изобретения или более чем одного соединения изобретения, если отдельные соединения являются высокочистыми.

Рентгено-контрастные композиции настоящего изобретения представляют собой водные растворы, содержащие 15 г и более соединений на 100 мл, что эквивалентно 50-500 мг иода на один ил. Обычно предпочитают более концентрированные растворы, и их применяют в основном известными методами и выбирают в соответствии с предполагаемой визуализацией полости тела. При вазографии растворы инъецируют или впивают в сосуды, в частности в кровеносные. Внутривенное вливание используют при урографии. Для миелографии и радикулографии растворы закапывают после поясничной или субокципитальной пункции. Для миелографии обычно необходимо вводить от 5 до 15 мл раствора, для радикулографии от 3 до 5 мл и для вентрикулографии от 1 до 2 мл раствора.

Рентгено-контрастные композиции, содержащие соединения настоящего изобретения в качестве активных компонентов, получают очень простым способом, поскольку нет необходимости в использовании солеобразующих или солюбилизи- рующих ингредиентов. Любое соединение по примерам 1-6 можно растворить в стерильных условиях в требуемом количестве воды двойной перегонки, и полученный таким образом раствор готов для упаковки в пробирки и стерилизации. Соединения не разлагаются при температурах стерилизации в течение обычных периодов стерилизации (30 мин при 120^оС или 60 мин при 100^оС).

Новые неионогенные контрастные вещества на основе гетероциклов имеют улучшенные свойства, которые отсутствуют у известных на сегодняшний день контрастных веществ. Их более высокие характеристики стабильности устраняют необходимость использования органических буферов или насыщения двуокисью углерода во время стерилизации их составов автоклавированием.

Новые неионогенные контрастные вещества на основе гетероциклов имеют превосходные свойства толерантности, водорастворимости, стабильности, осмолярности, вязкости и так далее, то есть тех факторов, которые важны при ангиографии и урографии.

Соединение примера 8 проявляют также и антикоагулянтный характер. Это свойство является нежелательным у неионогенного рентгено-контрастного агента, используемого при ангиографии. Другие соединения формулы I также могут обладать антикоагулянтными свойствами.

Все температуры приведены по шкале Цельсия.

П р и м е р 1. N,N'-бис(2,3-Дигидрокси-пропил)-5-/4-(гидроксиметил)-2-оксо-3-окса- золидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолди- карбоксамид
П р и м е р 1а. Сложный оксиранилметиловый эфир (3,5-бис-///2,3-бис(ацетилокси)пропил/амино/карбонил/-2,4,6- трииодофенил/карбаминовой кислоты.

К раствору 5-амино-N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (30,00 г, 0,034 моль) в этилацетате (300 мл) прибавляют толуоловый раствор (2 моль) фосгена (170 мл, 0,34 моль). Колбу закупоривают резиновой пробкой и слегка проволокой. Реакционную смесь перемешивают при 60^оС в течение 15 мин. Этилацетат и толуол удаляют в вакууме, медленно поднимая температуру до 85-90^оС. После удаления растворителей к остатку прибавляют этилацетат (150 мл) и медленно отгоняют. Данный процес повторяют дважды. Остаток, содержащий изоцианатный продукт, сушат в вакууме в течение 1 ч. Полученный таким образом неочищенный изоцианат в виде бесцветного твердого тела повторно растворяют в этилацетате (350 мл) и глицидном спирте (5,4 г, 0,071 моль), после чего к раствору прибавляют ртутьацетатфенил (300 мг), перемешивая при комнатной темпераутре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Нерастворившиеся примеси удаляют из реакционной смеси фильтрацией, и к фильтрату прибавляют воду (200 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (2 х 100 мл) и солевым раствором (100 мл), после чего сушат и растворитель удаляют, получая глицидилкарбамат в виде твердого тела, почти не имеющего цвет (32,00 г). К раствору данного твердого теал в этилацетате (150 мл) прибавляют гексан (10 мл), и раствор отстаивают в холодильнике в течение ночи. Полученное таким образом твердое тело фильтруют и сушат, получая глицидилкарбамат в виде кристаллического твердого тела (21,6 г). Маточный раствор концентрируют, и полученное твердое тело кристаллизуют с получением дополнительного (6,3 г) продукта. Оба собранных продукта объединяют, и полученное твердое тело после перекристаллизации еще раз из смеси этилацетата (100 мл) и гексана (10 мл) позволяет получить чистый оксиранилметил (3,5-бис///2,3-бис(ацетилокси)пропил/амино/карбонил/-2,4,6- трииодофенил/карбамат в виде белого кристаллического порошка (25,6 г, выход 76,5% ), температура плавления 142-145^оС.

П р и м е р 1В. N,N'-бис/2,3-бис(ацетил-окси)пропил/-5-(4-гидроксиметил)-2-оксо- 3-оксазолидинил/2,4,6-трииодо-1,3-бензо-лдикарбоксамид.

Раствор сложного оксиранилметилового эфира примера 1а (30,00 г, 0,030 моль) в свежеотогнанном безводном пиридине (300 мл) нагревают при 75^оС. Реакция доходит до полного завершения через 2,5 ч. Пиридин удаляют из реакционной смеси в роторном испарителе при 50^оС, и остаток дважды совместно упаривают толуолом (100 мл) для удаления остаточного пиридина. Полученное таким образом твердое тело растворяют в этилацетате (100 мл) и затем осаждают вливанием в толуол (200 мл). Твердое тело фильтруют и сушат, получая белый порошок. Продукт кристаллизуют из водного метанола, N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/4-гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- дикарбоксамид получают в виде бесцветных игольчатых кристалов. Из маточного раствора получают второй погон 4,6 г продукта. Общий выход 75% температура плавления 278-280^оС.

П р и м е р 1С. N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-/4-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/4-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида примера 1В (18,00 г, 0,0184 моль) в безводном метаноле (180 мл) прибавляют метаноловый раствор метилата натрия (1,08 г, 0,02 моль), смесь перемешивают в течение 1 ч. К данному раствору прибавляют смолу Dowez-50 (Н⁺) до тех пор, пока рН достигнет значения приблизительно 7,00. Смолу отфильтровывают, метанол удаляют в ротором испарителе, и полученное сиропообразное вещество растворяют в воде (150 мл). Раствор обесцвечивают кипячением в течение 15 мин с помощью Darco (200 мг), после чего фильтруют, и растворитель удаляют с получением бесцветного стекла, которое сушат в вакуумной печи в течение 24 ч. Полученный таким образом продукт (14,1 г, выход 95%) имеет степень чистоты 99,67% Вещество очищают колоночной хроматографией низкого давления с обращенной фазой, используя смолу СНР-20. Продукт (4,7 г) получают в виде белого порошка. Анализ ЖХВР данного вещества выявляет, что только гидрофобная примесь удалена при помощи данной методики. Гидрофильная же примесь удаляется кристаллизацией из воды, что приводит к получению чистого N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-/4-(гидрокси- метил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (4,15 г, 99,86%) в виде мелких игольчатых кристаллов белого цвета, температура плавления 315-320^оС (разложение). Перекристаллизация также достигается из смеси изопропанола и воды.

П р и м е р 2. N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-/(R)-4-гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолди- карбоксамид.

П р и м е р 2А. Сложный S-оксиранилметиловый эфир /3,5-бис///2,3-бис(ацетилокси)пропил/аминокарбонил/-2,4,6- трииодофенил/карбаминовой кислоты.

К раствору 5-амино-N,N'-бис(2,3-бис(ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (8,10 г, 0,0093 моль) в этилцетате (50 мл) прибавляют толуоловый раствор (2 молярному) фосгена (Huka AG (55 мл, 0,110 моль). Колбу закупоривают резиновой пробкой и слегка проволокой. Реакционную смесь перемешивают при 60^оС. Образование изоцианата происходит за 18 ч. Этилацетат и толуол удаляют в вакууме при 80^оС. После удаления растворителей этилацетат (100 мл) прибавляют к остатку, медленно отгоняя. Данный процесс повторяют два раза. Перегоночное оборудование удаляют, и остаток, содержащий продукт, сушат в вакууме в течение 1 ч. Полученный в виде бежевого твердого тела изоцианат повторно растворяют в этилацетате (350 мл), после чего обрабатывают S-глицидным спиртом (84,6% оптическая чистота при измерении [α]_D 1,4 мл, 0,021 моль) и ртутьацетатфенилом (0,145 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. К светло-желтому раствору прибавляют воду (100 мл), органический слой отделяют, и небольшое количество присуществующего нерастворенного вещества отфильтровывают. Органический слой затем промывают водой (2х350 мл) и солевым раствором (1х100 мл), после чего сушат, и растворитель удаляют с получением неочищенного карбамата в виде бежевого твердого тела (9,00 г). Твердое тело растворяют в этилацетате (20 мл) и вновь фильтруют. Остаток, полученный удалением растворителя, очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением сложного S-оксиранилметилового эфира (3,5-бис///2,3-бис-(ацетилокси)пропил/амино- карбонил-/2,4,6- трииодофенил/карбаминовой кислоты (5,05 г, 60% ) в виде бесцветного стеклянистого твердого тела, температура плавления 115-118^оС.

П р и м е р 2В. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/5-4-(R)-(гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

Раствор сложного S-оксиранилметилового эфира примера 2А (2,45 г, 0,0025 моль) в только что перегнанном безводном пиридине (25 мл) нагревают при 60^оС в течение 2 ч. Пиридин удаляют в роторном испарителе, и остаток совместно упаривают с толуолом (3х20 мл). Полученное твердое тело оранжевого цвета очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/4-(R)-(гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбокса- мида в виде бесцветного стеклянистого твердого тела (1,68 г, 68,6%).

П р и м е р 2С. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(4)-(R)-гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(4)-(R)-(гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бен- золдикарбоксамида примера 2В (0,410 г, 0,51 ммоль) в безводном метаноле (7 мл) прибавляют метаноловый раствор метилата натрия (1,18 мл, 1 М раствор), и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Метанол затем удаляют на роторном испарителе и осуществляют прибавление воды *8 мл) с тем, чтобы повторно растворить остаток белого цвета. Прибавляют смолу Dowex-50 (Н⁺) порционно с тем, чтобы довести рН смеси вновь до уровня приблизительно 7,0. Смолу Dowex-50 отфильтровывают, воду удаляют на роторном испарителе, и твердое тело белого цвета сушат в вакууме при 60^оС в присутствии Р₂О₅. Полученный таким образом твердый материал (0,350 г) повторно растворяют в воде (0,5 мл) вносят затравку с крошечным кристаллом рецемата и оставляют на ночь. Кристаллизованный продукт фильтруют, промывают холодной водой и сушат в течение ночи в присутствии Р₂О₅ с получением N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(4)-(R)-гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде белых кристаллических игольчатых кристаллов (0,32 г, 84%).

П р и м е р 3. N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-4-гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

П р и м е р 3А. Сложный оксиранилметиловый эфир (3,5-бис///2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/амино/карбонил/- 2,4,6-трииодофенил/-карбаминовой кислоты.

К раствору N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)-метил/этил/-5-амино-2,4,6- трииод-1,3-бензолдикарбоксамида (14,4 г, 16,4 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) прибавляют толуоловый раствор (2,0 М) фосгена (124 мл, 248 ммоль). Колбу закупоривают и слегка закручивают проволокой. Смесь нагревают при 60^оС при перемешивании в течении ночи.

Растворители удаляют, медленно повышая температуру до 85-90^оС в вакууме. Полученный твердый остаток повторно растворяют в 1,4-диоксане (80 мл) и вновь освобождают от растворителя. Данный процесс повторяют четыре раза. Перегоночное оборудование удаляют, и остаток, содержащий промежуточное соединение изоцианата, сушат в вакууме в течение 30 мин.

Полученное таким образом изоцианатное промежуточное соединение в виде светло-желтого твердого тела повторно растворяют в 1,4-диоксане (125 мл). Диоксановый раствор обрабатывают глицидным спиртом (3,1 г, 2,7 мл, 41,3 ммоль). Прибавляют каталитическое количество ртутьацетатфенила (170 мг), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, 1,4-диоксан удаляют при 45^оС на роторном испарителе при пониженном давлении. Полученное светло-желтое твердое тело растворяют в ацетонитриле, и раствор экстрагируют насыщенным водным хлоридом натрия (3х100 мл). Органический слой сушат, фильтруют, и растворитель удаляют с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого тела (15,7 г). Неочищенное соединение очищают кристаллизацией из кипящего ацетонитрила (200 мл) с получением оксиранилметил /3,5-бис///2-(ацетилокси)-1-/(ацетил-окси) метил/этил/амино/ карбонил-2,4,6-трииодофенил/карбамата в виде не совсем белого твердого тела (12,1 г, выход 75%). Температура плавления 228-230^оС.

П р и м е р 3В. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/4- (гидроксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3 -бензолдикарбоксамид.

Раствор оксиранилметил /3,5-бис///2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/амино/ карбонил-2,4,6-трииодофенил/карбамата примера 3А (12,1 г, 12,4 ммоль) в только что перегнанном безводном пиридине (120 мл) нагревают при 75^оС в течение 45 мин. Пиридин удаляют при пониженном давлении при 45^оС, и остаток совместно упаривают два раза с толуолом (75 мл). Полученное таким образом твердое тело растворяют в этилацетате (250 мл), и раствор промывают водой (1х100 мл). Органический слой сушат в присутствии сульфата магния, после чего фильтруют, и растворитель упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого тела желтого цвета (9,2 г).

Сырое соединение очищают кристаллизацией из минимального количества кипящего метанола (30 мл). После фильтрации и сушки получают N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/4- (гидроксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-три-иодо-1,3- бензолдикарбоксамид в виде белого кристаллического порошка (первый погон 4,12 г; второй погон 1,45 г). Эти два погона объединяют и перекристаллизовывают из метанола с получением оксазолидин-2-она (4,90 г, выход 40,6%) с чистотой 98,7% как показано ЖХВР, темпераутра плавления 235-240^оС.

Из первоначального маточного раствора получают другие погоны продукта, достигающие 3,57 г. Тонкослойная хроматография показывает приближенную степень чистоты, равную 95% причем примеси состоят из двух более полярных соединений.

П р и м е р 3С. N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-/4-гидроксиметил)- 2-оксо-3-оксазолидинил-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N, N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/ацетилокси)метил/этил/-5-/4- (гидроксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил/-1,3-бензол- дикарбоксамида примера 3В (4,2 г, 4,3 ммоль) в безводном метаноле (55 мл) прибавляют 1М раствор метилата натрия в метаноле (10 мл) при 0^оС. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ тонкослойной хроматографией реакционной смеси выявляю, что деацетилирование завершено. В реакционную смесь прибавляют смолу Dowex-50 (Н⁺) до тех пор, пока рН не достигнет значения 7,0. Смолу фильтруют, и метанол удаляют в роторном испарителе. Полученный твердый остаток (3,43 г) растворяют в воде (250 мл) и раствор обесцвечивают путем кипячения в течение 15 мин с помощью Darco (200 мг), после чего осуществляют фильтрацию и удаление растворителя, получая бесцветное стекло, которое сушат в вакуумной печи в течение 24 ч. Полученный таким образом продукт (3,2 г, выход 92%) имеет степень чистоты 99,69% как определено жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР).

Данный продукт затем подвергают дальнейшей очистке при помощи колоночной хроматографии низкого давления с обращенной фазой в присутствии смолы СНР-20, получая чистое соединение N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-/4-гидроксиметил)- 2-оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбокса- мид (6,2 г, 90% выход) в виде стекловидного твердого тела снежно-белого цвета. Анализ ЖХВР выявляет, что данный образец имеет незначительные количества любых обнаруживаемых примесей.

Продукт очищают кристаллизацией из водного изопропанола и получают в виде бесцветных гроздьев игольчатых кристаллов.

П р и м е р 4. N,N'-бис-/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил-/5-/3-гидрокси-2-оксо- 1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

П р и м е р 4А. N,N'-бис-/2-ацетилокси-1-(ацетилоксиметил)этил-/5-/3-бромо-2-ок- со -1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

Раствор N, N'-бис-/2-ацетилокси-1-(ацетилоксиметил)-этил/-5-/амино/-2,4,6- трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (8,73 г, 10 ммоль) в сухом N,N'-диметилацетамиде (100 мл) обрабатывают 2,4-дибромобутироилбромидом (4,017 г, 13 ммоль) под азотом, и смесь перемешивают в течение 13 ч при 25^оС. Диметилацетамид удаляют перегонкой при 55-60^оС под высоким вакуумом. Полученную густую пасту растворяют в сухом N,N'-диметилацетамиде (160 мл), после чего прибавляют карбонат калия (1,80 г, 13 ммоль). Смесь перемешивают в течение 60 мин. Прибавляют дополнительную порцию карбоната калия (1,80 г, 13,0 ммоль), и смесь перемешивают в течение 80 мин. Суспендированные соли отфильтровывают, и объем реакционной смеси понижают до 80 мл вакуумной перегонкой под давлением 0,05-0,10 мм рт. ст. Оставшийся раствор медленно вливают при быстром перемешивании в ледяную воду (900 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при 0^оС и затем фильтруют. Собранный осадок сушат в вакуумном эксикаторе (Р₂О₅) и затем кристаллизуют из ацетонитрила с получением не совсем белого порошка. Данный продукт обрабатывают уксусным ангидридом (30 мл) и пиридином (42 мл) в течение 32 ч при 25^оС, после чего летучие компоненты удаляют под высоким вакуумом с получением N,N'-бис-/2-ацетилокси-1-(ацетилок- симетил)этил/-5-/3-бромо-2- оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикар-боксамида в виде порошка белого цвета (4,67 г, выход 45%), температура плавления 232-234^оС.

П р и м е р 4В. N,N'-бис-/2-ацетилокси-1-(ацетилоксиметил)этил/-5-/3-ацетилокси- 2-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

N, N'-бис-/2-ацетилокси-1-(ацетилокси- метил)этил/-5-/3-бромо-2- оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбок- самид (4,00 г, 3,92 ммоль) примера 4А растворяют в ледяной уксусной кислоте (40 мл) и обрабатывают ацетатом серебра (3,25 г, 19,50 ммоль) при 133-135^оС в течение 26 ч в атмосфере азота. Суспендированные твердые вещества фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме. Полученное сырое остаточное вещество обрабатывают уксусным ангидридом (30 мл) и пиридином (42 мл), после чего летучие компоненты полностью удаляют при высоком вакууме. Полученный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле с получением бис-/2-ацетилокси-1-(ацетилоксиметил)этил/5-/3-ацетилок- си-2- оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде палево-оранжевой пены (3,20 г, выход 82%).

П р и м е р 4С. N,N'-бис-/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-/3-гидрокси-2-оксо- 1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

N, N'-бис-/2-ацетилокси-1-(ацетилокси- метил)этил/-5-/3-ацетилокси- 2-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикар- боксамид примера 4В (2,78 г, 2,78 ммоль) обрабатывают раствором метилата натрия в метаноле, полученным растворением натрия (0,032 г, 1,39 ммоль) в сухом метаноле (13 мл), в течение 4 ч при 25^оС в атмосфере азота, с получением единственного основного продукта. Смесь нейтрализуют до рН 6,98, пользуя смолу Dowex-50 (форма Н⁺). Фильтрование смеси и упаривание растворителя приводят к получению оранжевого пенистого продукта (1,89 г), который очищают колоночной хроматографией низкого давления с обращенной фазой в присутствии смолы СНР-20, получая N, N'-бис-/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-/3-гидрок- си-2-оксо- 1-пирролидинил-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид в виде белой пены (1,54 г, выход 70%).

П р и м е р 5. N,N'-бис-/2,3-дигидроксипропил/-5-/3-гидрокси-2-оксо-1- пирролидинил/2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбок- самид.

П р и м е р 5А. N,N'-бис-(2,3-диацетилоксипропил/-5-/3-бромо-2-оксо-1- пирролидинил-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

Раствор N,N'-бис-/2,3-диацетилоксипропил/-5-амино-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (8,73 г, 10 ммоль) в N,N'-диметилацетамиде (100 мл) обрабатывают 2,4-дибромобутироилбромидом (4,02 г, 13,0 ммоль) в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают в течение 50 ч при температуре окружающей среды. Смесь затем обрабатывают измельченным карбонатом калия (1,65 г, 12,0 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Прибавляют дополнительную порцию (1,65 г, 12,0 ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, и смесь перемешивают в течение 1,9 ч. Суспендированные соли фильтруют, и растворитель упаривают с получением коричневого масла. Данный сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле с получением N, N'-бис-/2,3-диацетилоксипропил/-5-/3-бромо-2-оксо-1-пирролидинил/- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде порошка белого цвета (7,28 г, выход 71%), температура плавления 110-112^оС.

П р и м е р 5В. N,N'-бис-/2,3-диацетилоксипропил/-5-/3-ацетилокси-2-оксо-1- пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензол-дикарбоксамид.

N, N'-бис-/2,3-диацетилоксипропил/-5-/3-бромо-2-оксо-1-пирролидинил/ -2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид примера 5А (6,43 г, 6,30 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (63 мл) и затем обрабатывают ацетатом серебра (4,21 г, 25,21 ммоль) при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 26 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и твердые тела отфильтровывают. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Органический слой сушат, и удаление растворителя позволяет получить сырой продукт в виде пены. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле позволяет получить N,N'-бис-/2,3-диацетилоксипропил/-5-/3-ацетилокси-2-оксо-1- пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензол-дикарбоксамид в виде не совсем белой пены (4,45 г, выход 71%).

П р и м е р 5С. N,N'-бис-/2,3-дигидроксипропил/-5-/3-гидрокси-2-оксо-1-пирро-лидинил/ -2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

N, N'-бис-/2,3-диацетилоксипропил/-5-/3-ацетилокси-2-оксо-1- пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид примера 5В (4,20 г, 4,20 ммоль) обрабатывают 0,105М раствором метанолового метилата натрия (полученного путем прибавления металлического натрия (48,0 мг, 2,10 ммоль) к сухому метанолу (20 мл) в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Затем рН доводят до 6,70 с использованием смолы Dowex-50 (форма Н⁺) и AG-1 (форма ОН^-). Смолу удаляют, и растворители упаривают с получением желтого масла. Данный продукт растворяют в 20 мл деионизированной воды, и рН доводят до 6,98 путем прибавления смолы AG-1 (форма ОН^-1). Смолу отфильтровывают, и фильтрат, содержащий неочищенный продукт, подвергают колоночной хроматографии низкого давления с обращенной фазой, используя смолу СНР-20, в результате чего получают N,N'-бис-/2,3-дигидроксипропил/-5-/3-гид- рокси-2-оксо-1- пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид в виде белой пены (2,36 г, выход 71%).

П р и м е р 6. 5-/2-(гидроксиметил)-5-оксо-1-пирролидинил/-N,N'-бис(2,3- дигидроксипропил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолди- карбоксамид.

П р и м е р 6А. N,N'-бис-/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-5-(1-оксо-4-пен- теноил)амино/-1,3-бензолдикарбоксамид.

4-Пентеноилхлорид (7,44 г, 62 ммоль) прибавляют к перемешанному раствору 5-амино-N, N'-бис-/2,3-бис(ацетилокси)-про-пил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (21,8 г, 25 ммоль) в диметилацетамиде (150 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 16 ч. Диметилацетамид удаляют в вакууме, и остаток растворяют в этилацетате (250 мл). Раствор промывают водным бикарбонатом натрия (10% 100 мл) и водой (2х100 мл). Органический слой сушат, и растворитель удаляют с получением неочищенного продукта в виде не совсем белого твердого тела. Очистка кристаллизацией из смеси этилацетата (250 мл) и гексана (50 мл) позволяет получить N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-5-/(1-оксо-4- пентеноил)амино/-1,3-бензолдикарбоксамид в виде токнодисперсного порошка (21,3 г, выход 89%).

П р и м е р 6В. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/2-(иодометил)-5-оксо-1- пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензол-дикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-5-/(1-оксо-4- пентеноил)амино/-1,3-бензолдикарбоксамида примера 6А (19,1 г, 20 ммоль) в метаноле (200 мл) прибавляют раствор метилата натрия в метаноле, полученный путем растворения натрия (1,38 г, 60 ммоль) в метаноле (30 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток растворяют в смеси метанола и воды (1:1, объемн. 200 мл). Прибавляют N-иодосукциниимид (13,3 г, 60 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворители отгоняют, и остаток подвергают азеотропии пиридином (3х100 мл). Остаток растворяют в пиридина (150 мл) и обрабатывают уксусным ангидридом (20,4 г, 200 ммоль) при перемешивании в течение 17 ч при комнатной температуре. Избыточное количество пиридина и уксусного ангидрида удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате (250 мл), и полученный раствор промывают последовательно водой (200 мл), водным тиосульфатом натрия (25% 2х125 мл) и водой (2х150 мл). Органический слой сушат и после удаления растворителя получают продукт в виде светло-желтого стеклянистого твердого тела (20,2 г). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/2-(иодометил)-5-оксо-1- пирролидинил/- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолди- карбоксамида в виде стеклянистого твердого тела (13,8 г, выход 64%).

П р и м е р 6С. 5-/2-/(Ацетилокси)метил-5-оксо-1-пирролидинил/-N,N'-бис- ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолди- карбоксамид.

К раствору N,N'-бис(2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/2-(иодометил)-5-оксо- 1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикар- боксамида примера 6В (13,2 г, 150 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (165 мл) прибавляют ацетат серебра (6,00 г, 35 ммоль), и смесь перемешивают при 100^оС в течение 16 ч. Нерастворившиеся вещества отфильтровывают, уксусную кислоту удаляют в вакууме при 60^оС и остаток растворяют в смеси этилацетата (200 мл) и воды (100 мл). Этилацетатный слой сушат и удаляют растворитель с получением сырого продукта в виде твердого тела светло-розового цвета. Данный материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением 5-/2-/(ацетилокси)метил-5-оксо-1-пирроли- динил/-N, N'-бис(ацетилокси) пропил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде стеклянистого твердого тела светло-розового цвета (8,5 г, выход 79%).

П р и м е р 6D. 5-/2-(гидроксиметил)-5-оксо-1-пирролидинил/-N,N'-бис(2,3- дигидроксипропил/2,4,6-трииодо-1,3-бензолди-карбоксамид.

Раствор 5-/2-(ацетилокси)метил-5-оксо-1-пирролидинил-N,N'-бис(ацетилокси) пропил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбокса- мида примера 6С (5,06 г, 5,0 ммоль) в метаноле (50 мл) обрабатывают раствором метилата натрия в метаноле, полученным из натрия (115 мг, 5,0 ммоль) и метанола (5,0 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. рН раствора доводят до 7,0, и растворитель удаляют в вакууме с получением сырого продукта. Очистка колоночной хроматографией низкого давления с обращенной фазой с использованием смолы СНР-20 позоляет получить 5-/2-(гидроксиметил)-5-оксо-1-пирролидинил/-/N, N'-бис(2,3- дигидроксипропил)-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид в виде бесцветного твердого тела (3,2 г, выход 83%). Данный стеклянистый продукт кристаллизуют из н-бутанола с получением указанного в заголовке соединения в виде микрокристаллического белого порошка.

П р и м е р 7. N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-/3-(гидроксиметил)- 5- оксо-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

П р и м е р 7А. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-//(2- пропенилокси)ацетил/амино/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

Аллилоксиацетилхлорид (9,0 г, 67 ммоль) прибавляют по каплям к перемешанному раствору N, N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил-5-амино-2,4,6- трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (30,0 г, 34 ммоль) в N,N'-диметилацетамиде (70 мл) при 0-5^оС. Реакционную смесь перемешивают при 5^оС в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего медленно прибавляют по каплям к хорошо перемешанной смеси ледяной воды (1,5 л). Выделенное твердое тело белого цвета собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме с получением N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/(2- пропенилокси)ацетил/амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде белого аморфного твердого тела (32,1 г, выход 97%), температура плавления 214-216^оС.

П р и м е р 7В. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-(ацетилокси)метил/-2,4,6-трииодо-5-/3- (иодометил)-5-оксо-4-морфолинил/-1,3-бен- золдикарбоксамид.

К раствору N, N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)-метил/этил/-5-(2- пропенилокси)ацетил/амино-2,4,6-трииодо-1,3-бен- зодикарбоксамида примера 7А (1,95 г, 2,0 ммоль) в диоксане (20 мл) и метаноле (10 мл) прибавляют водный гидроксид натрия (1М, 15 мл, 15 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч N-иодосукцинимид (0,45 г, 2 ммоль) прибавляют порциями в течение 1 ч. Через 2 ч дополнительное количество N-иодосукцинимида (0,45 г, 2 ммоль) прибавляют порционно к светло-желтому раствору и перемешивание продолжают в течение 40 ч. рН раствора доводят до 7 и растворитель удаляют в вакууме при 40^оС. Полученный таким образом раствор остатка в смеси пиридина (10 мл) и ацетонитрила (5 мл) обрабатывают уксусным ангидридом (10 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворители полностью удаляют в вакууме и после хроматографии на силикагеле получают коричневый остаток N, N'-бис/2-(ацетилокси)-1-(ацетилокси)метил(этил)-2,4,6-трииодо- 5-/3-(иодометил)-5-оксо-4-морфолинил/-1,3- бензолдикарбоксамида в виде ворсистого твердого тела белого цвета (1,38 г, выход 63%).

П р и м е р 7С. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/3- /(ацетилокси)метил/-5-оксо-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-2,4,6-трииодо- 5-/3-(иодометил)-5-оксо-4-морфолинил/1,3-бензолдикарбоксамида примера 7В (2,01 г, 1,83 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (35 мл) прибавляют ацетат серебра (0,67 г, 4 ммоль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворитель удаляют в вакууме при 40^оС, и остаток экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический экстракт после промывки насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3х25 мл) и водой (3х25 мл) сушат в присутствии безводного сульфата натрия. Удаление растворителя с последующей очисткой сырого продукта посредством колоночной хроматографии на силикагеле позволяет получить аналитически чистый N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)- метил/этил/-5-/3- (ацетилокси)метил/-5-оксо-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамид в виде ворсистого твердого тела белого цвета (1,5 г, выход 82%), температура плавления 208-210^оС.

П р и м е р 7D. N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-/3-гидроксиметил)- 5-оксо-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамид.

N,N'-бис/2-(ацетилокси-1-/(ацетилокси) метил/этил/-5-/3- (ацетилокси)метил/-5-оксо-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамид примера 7С (1,03 г, 1 ммоль) прибавляют к раствору метилата натрия в метаноле, полученному из натрия (23 мг, 1 ммоль) и безводного метанола (20 мл). Раствор перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. рН раствора доводят до 7,0 путем прибавления смолы Dowex-50 (форма Н⁺). Смолу отфильтровывают, и растворитель удаляют из фильтрата с получением белого твердого вещества (0,8 г), которое после очистки колоночной хроматографией низкого давления с обращенной фазой в присутствии смолы СНР-20Р позволяет получить чистый N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-этил/-5-/3-(гидроксиме-тил)- 5-оксо-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид в виде снежно-белого стеклянистого твердого тела (0,65 г, выход 79%).

П р и м е р 8. N,N'-бис/2,3-дигидроксипропил)-5-(3-гидрокси-2-оксо-1-пиперидинил) 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

П р и м е р 8А. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/(2,5-дибромо-1-оксопен-тил) амино/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К смеси γ-валеролактона (20 г, 18,5 мл, 0,2 моль) и красного фосфора (2,31 г, 74,6 ммоль) прибавляют при 0^оС бром (10,8 мл, 0,21 моль) по каплям при перемешивании в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Температуру ванны повышают до 70^оС, после чего прибавляют по каплям дополнительное количество брома (10,8 мл, 0,21 моль) в течение 0,5 ч. Раствор нагревают до 80^оС в течение 3 ч. Сухой газообразный азот барботируют в охлажденную реакционную смесь в течение 1 ч, в результате чего удаляется выработанный бромоводород и избыточное количество брома. Светло-красную реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении (74-78^оС, 0,15 мм рт.ст.) с получением сырого продукта в виде слегка окрашенного масла (43,8 г). Фракционная перегонка сырого продукта позволяет получить чистый 2,5-дибромопентаноилбромид в виде бесцветного масла (35,3 г, выход 55% температура кипения 64-66^оС, давление 0,1 мм рт.ст.

2,5-дибромопентаноилбромид (11,0 г, 34 ммоль) прибавляют по каплям к перемешанному раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-амино-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (23,0 г, 26,3 ммоль) в N,N'-диметилацетамиде (240 мл) при 0^оС. После прибавления реакционную смесь перемешивают при 0^оС в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляют в вакууме при 45^оС, и полученное твердое тело растворяют в этилацетате (400 мл). Органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия (1х70 мл), водой (1х70 мл) и насыщенным хлоридом натрия (1х70 мл). После сушки в присутствии сульфата магния растворитель удаляют в вакууме с получением желтого остатка (28 г). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле приводит к образованию чистого N,N'-бис/2,3-бис-(ацетилокси)пропил/-5-/(2,5- дибромо-1-оксопентил) амино/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде не совсем белого кристаллического соединения (20,2 г, выход 69%).

П р и м е р 8В. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(3-бромо-2-оксо-1- пиперидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбо-ксамид.

К раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/(2,5-дибромо-1-оксопентил) амино/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбокса- мида примера 8А (20,7 г, 18,5 ммоль) в N,N'-диметилацетамиде (200 мл) прибавляют порошкообразный карбонат калия (20 г, 92 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную суспензию фильтруют, и фильтрат освобождают от растворителя с получением светло-коричневого твердого тела, которое повторно растворяют в этилацетате (500 мл). Раствор промывают водой (2х50 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (1х100 мл), а затем сушат в присутствии сульфата магния. Растворитель удаляют в вакууме, и сырой продукт (18,1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением чистого N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(3-бромо-2-оксо-1-пипе- ридинил/ -2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде белого твердого тела (14,04 г, выход 80%), температура плавления 232-235^оС.

П р и м е р 8С. 5-/3-(ацетилокси)-2-оксо-1-пиперидинил/-N,N'-бис/2,3-бис(ацетило- кси) пропил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(3-бромо-2-оксо-1-пипериди- нил)- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида примера 8В (13,7 г, 13,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (400 мл) прибавляют ацетат серебра (5,6 г, 33,5 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 21 ч. После охлаждения до комнатной темпераутры смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный таким образом остаток повторно растворяют в этилацетате (500 мл) и промывают последовательно водой (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3х50 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (50 мл). После сушки в присутствии сульфата магния растворитель удаляют вакуумным упариванием и полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением 5-/3-(ацетилокси)-2-оксо-1-пиперидинил/-N, N'-бис-/2,3-бис (ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикар- боксамида в виде белого ворсистого твердого тела (10,3 г, выход 83%).

П р и м е р 8D. N,N'-бис/2,3-дигидроксипропил)-5-(3-гидрокси-2-оксо-1-пипери-динил) -2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

Раствор 5-/3-(ацетилокси)-2-оксо-1-пиперидинил/-N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси) пропил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбо- ксимида примера 8С (4,0 г, 4,3 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают раствором метилата натрия в метаноле, полученным из натрия (30 мл, 1,3 ммоль) и безводного метанола (20 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. рН раствора доводят до 7,0 путем прибавления смолы Dowex-50 (Н⁺). Смесь фильтруют, и фильтрат осовбождают от растворителя с получением сырого продукта. Очистка колоночной хроматографией низкого давления с обращеной фазой в присутствии смолы СНР-20Р позволяет получить аналитически чистый N,N'-бис/2,3-дигидроксипропил)-5-5-(3-гидрокси-2-оксо-1- пиперидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид в виде снежно-белого стеклянистого твердого вещества (2,3 г, выход 78%).

П р и м е р 9. N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-(3-гидрокси-2-оксо- 1-пиперидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

П р и м е р 9А. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-(2,5-дибромо- 1-оксопентил)амино/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамид.

2,5-дибромопентаноилбромид, полученный, как описано в примере 8А (15,9 г, 49,3 ммоль), прибавляют по каплям к перемешанному раствору N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)-метил/этил/-5-амино-2, 4,6- трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (33 г, 37,8 ммоль) в диметилацетамиде (250 мл) при 0^оС. После прибавления реакционную смесь перемешивают при 0^оС в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 22 ч. Затем раствор медленно прибавляют по каплям к хорошо перемешанной смеси ледяной воды (3х50 мл) и сушат в вакууме с получением сырого продукта (40,1 г, чистота 91,5%). Перекристаллизация из этилацетата приводит к получению аналитически чистого N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/(2,5-дибромо- 1-оксопентил)амино/-2,4,6-трииодо-1,3-бен- золдикарбоксамида в виде не совсем белого кристаллического соединения (35,3 г, выход 84% ), температура плавления 240-243^оС.

П р и м е р 9В. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-(3-бромо-2- оксо-1-пиперидинил)-2,4,6-трииодо-1,3-бен- золдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/(2,5-дибромо- 1-оксопентил)амино/-2,4,6-трииодо-1,3-бен- золдикарбоксамида примера 9А (32,5 г, 29,1 ммоль) в диметилацетамиде (250 мл) прибавляют порошкообразный карбонат калия (25,2 г, 116,5 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч смесь фильтруют, фильтрат освобождают от растворителя в вакууме при 45^оС, и полученное твердое тело повторно растворяют в этилацетате (500 мл). Этилацетатный раствор промывают водой (2х50 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (1х100 мл) и сушат в присутствии безводного сульфата магния. Растворитель удаляют в вакууме с получением белого твердого тела (29,5 г), которое после кристаллизации из этилацетата (1,2 л) приводит к получению аналитического чистого N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)ме- тил/этил/-5-(3-бромо-2- оксо-1-пиперидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбокса- мида в виде кристаллического твердого тела белого цвета (23,95 г, выход 79,5%), температура плавления 231-233^оС.

П р и м е р 9С. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил)-5-/3-(ацетилок- си) -2-оксо-1-пиперидинил)-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

Смесь N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/-этил/-5-/3-бромо-2- оксо-1-пиперидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолди- карбоксамида примера 9В (22,43 г, 21,67 ммоль) и ацетата серебра (12,5 г, 74,8 ммоль), в ледяной уксусной кислоте (400 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 28 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Фильтрат освобождают от растворителя в вакууме при 45^оС, и полученный остаток растворяют в этилацетате (500 мл). Этилацетатный раствор промывают последовательно водой (2х50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х50 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (2х50 мл), а затем сушат в присутствии безводного сульфата магния. Удаление растворителя позволяет получить белый порошок (20,7 г), который после кристаллизации из этилацетата (1,1 л) приводит к получению аналитически чистого N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)-метил- /этил/-5-/3- (ацетилокси)-2-оксо-1-пиперидинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида в виде белого ворсистого твердого тела (15,45 г, выход 70%).

П р и м е р 9D. N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-(3-гидрокси-2-оксо -1-пиперидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- дикарбоксамид.

Раствор N, N'-бис/2-ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/-этил/-5-(3-гидрокси- 2-оксо-1-пиперидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида примера 9С (2,0 г, 2,16 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывают раствром метилата натрия в метаноле, полученным из натрия (23 мг, 1 ммоль) и безводного метанола (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. рН раствора затем доводят до 7,0 путем прибавления смолы Dowex-50 (Н⁺). Смолу отфильтровывают, и фильтрат освобождают от растворителя в вакууме с получением сырого продукта в виде бесцветного стекла (1,47 г). Очистка колоночной хроматографией низкого давления с обращенной фазой в присутствии смолы СНР-20Р позволяет получить аналитически чистый N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-этил/-5-(3-гидрокси-2-оксо- 1-пиперидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- дикарбоксамид в виде снежно-белого стеклянистого твердого вещества (1,0 г, выход 68%).

П р и м е р 10. N,N'-бис/2,3-дигидрокси-1-пропил/-5-2-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6- трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

П р и м е р 10А. N,N'-бис/2,3-бис-(ацетилокси)-1-пропил/-5-/4-хлоро-1-оксобутил/- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N, N'-бис-/2,3-бис-(ацетилокси)-1-пропил/-5-амино-2,4,6-трииодо- 1,3-бензолдикарбоксамида (87,3 г, 100 моль) в сухом N,N'-диметилацетамиде (370 мл) прибавляют 4-хлоробутилхлорид (20,9 г, 148 ммоль) через шприц в течение 2 мин в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 68 ч при температуре окружающей среды. Всю реакционную смесь вливают в ледяную воду (80 мл), содержащую бикарбонат натрия (20,0 г). Анализ, осажденный в виде клейкой массы, смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой удаляют и водный слой промывают этилацетатом (2х300 мл). Органические слои объединяют, промывают равным объемом насыщенного водного раствора хлористого натрия в две порции и сушат в присутствии сульфата магния. Растворители удаляют, и полученный сырой продукт сушат в течение ночи в высоком вакууме с получением почти неподвижного оранжевого сиропа (114,5 г). Перекристаллизация из этилацетата/гексанов приводит к получению N,N'-бис/2,3-бис-(ацетилокси)-1-пропил/-5-/4-хлоро-1-оксо-бутил/ -2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде не совсем белого порошка (82,5 г, 84% выход), температура плавления 211-214^оС.

П р и м е р 10В. N,N'-бис-/2,3-бис-(ацетилокси)-1-пропил/-5-/2-оксо-1-пирролиди- нил/- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

Раствор N, N'-бис-/2,3-бис-(ацетилокси)-1-пропил/-5-/4-хлоро-1-оксобутил/- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (55,36 г, 56,6 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (500 мл) охлаждают до -16,5^оС под N₂, после чего прибавляют в течение 2 мин тонкодисперсный порошкообразный карбонат калия (54,76 г, 396,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 44 ч при -16,5^оС. Полученную таким образом гетерогенную реакционную смесь фильтруют в вакууме. Летучие компоненты упаривают из фильтрата под высоким вакуумом при 40-45^оС, к концу упаривания температуру повышают до 50^оС. Полученный густой стекловидный сироп растворяют в этилацетате (350 мл), и раствор промывают равным объемом дистиллированной воды. Слои разделяют и этилацетатный слой промывают водой (350 мл) и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия (350 мл). Органический слой оставляют в стороне, и первый водный экстракт вновь экстрагируют этилацетатом (300 мл). Полученный органический слой промывают водой (2х200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2х150 мл). Органические слои объединяют и сушат в присутствии сульфата магния, после чего растворители удаляют. Полученный таким образом сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетат/дихлорметана, 2/1, затем этилацетат/дихлорметана, 4/1, в качестве элюента. Это приводит к получению N,N'-бис-/2,3-бис-(ацетилокси)-1-пропил)-5-(2- оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (32,24 г, выход 60,5%) в виде не совсем белой пены. Образец, кристаллизованный для анализа из этилацетата/гексанов, имеет температуру плавления 130-133^оС.

П р и м е р 10С. N,N'-бис-/2,3-дигидрокси-1-пропил/-5-/2-оксо-1-пирролидинил/- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

N, N'-бис-/2,3-бис-(ацетилокси)-1-про-пил/-5-/2-оксо-1-пирролидинил/ -2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид (24,88 г, 26,64 ммоль) растворяют в метаноле (200 мл) под N₂. К данному раствору прибавляют раствор метилата натрия в метаноле, полученный путем растворения натрия (0,158 г, 6,52 ммоль) в М^о-высушенном метаноле (10 мл) при 0^оС под N₂ при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 ч. К реакционной смеси прибавляют смолу BioRad Dowex АС-50 Х8 (форма Н⁺), и смесь перемешивают в течение 20 мин, рН доводят до 4,4 путем прибавления четырех капель ледяной уксусной кислоты. Смолу удаляют фильтрацией и промывают несколькими 50 мл порциями метанола. Летучие компоненты удаляют, и остаток сушат в вакууме при 0,5 мм рт.ст. в течение ночи. Полученную сырую пену растворяют в дистиллированной деионизированной воде и вносят в колонку смолы СНР-20. Соединение элюируют 5,5-12%-ным водным этанолом. Элюат упаривают с получением N, N'-бис-/2,3-дигидрокси-1-пропил/-5-/2-оксо-1-пирролидинил/- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (13,87 г, 67,3% выход) в виде белой пены. Образец, кристаллизованный для анализа из изопропанола, приводит к получению продукта в виде белого порошка, температура плавления свыше 265^оС.

П р и м е р 11. N,N'-бис-/2-(гидрокси)-1-(гидроксиметил)этил/-5-/2-(гидроксиметил) /5-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамид.

П р и м е р 11А. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-2,4,6-три-иодо- 5-/(1-оксо-4-пентеноил)амино/-1,3-бензолдикарбоксамид.

4-пентеноилхлорид (11,0 г, 100 ммоль) прибавляют к перемешанному раствору N, N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)- метил/этил-5-амино-2,4,6- трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (47,75 г, 50 ммоль) в диметилацетамиде (400 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивают в течение 16 ч. Диметилацетамид удаляют в вакууме, и остаток растворяют в этилацетате (600 мл). Раствор промывают водным бикарбонатом натрия (10% 2х150 мл), водой (2х100 мл) и солевым раствором (150 мл). Органический слой сушат, и растворитель удаляют с получением сырого продукта в виде не совсем белого твердого тела. Очистка кристаллизацией из смеси ацетона (250 мл) и гексане (75 мл) позволяет получить N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)ме- тил/этил/-2,4,6- трииодо-5-/(1-оксо-4-пентаноил)амино/-1,3-бензолдикарбоксамид (42,5 г, выход 81%).

П р и м е р 11В. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/2-иодо- метил) -5-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N, N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-2,4,6-трииодо- 5-/(1-оксо-4-пентеноил)амино/-1,3-бензолдикарбоксамида (19,1 г, 20 ммоль) в метаноле (200 мл) прибавляют раствор метилата натрия в метаноле, полученный путем растворения натрия (1,38 г, 60 ммоль) в метаноле (30 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток растворяют в смеси метанола и воды (1:1, объемн. 200 мл). Прибавляют N-иодосукцинимид (12,32 г, 60 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворители удаляют из реакционной смеси, остаток подвергают азеотропии этанолом (3х150 мл). Затем остаток растворяют в пиридине (150 мл) и обрабатывают уксусным ангидридом (20,4 г, 200 ммоль) при перемешивании в течение 17 ч при комнатной температуре. Избыток пиридина и уксусного ангидрида удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате (500 мл), и полученный раствор промывают последовательно водой (200 мл), водным тиосульфатом натрия (25% 2х125 мл) и водой (2х150 мл). Органический слой сушат и после удаления растворителя получают продукт в виде светло-желтого стеклянистого твердого тела (20,2 г). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 25%-ного гексана в этилацетате в качестве элюента, получая N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/2- (иодометил)-5-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамид (13,2 г, выход 61,2%) в виде бесцветного порошка.

П р и м е р 11С. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/2- (ацетилокси)метил-5-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамид.

К раствору N, N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/2- (иодометил)-5-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо- 1,3- бензолдикарбоксамида (12,00 г, 110 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) прибавляют тетраэтиламмонийацетат (5,74 г, 22 ммоль) и смесь перемешивают при 50^оС в течение 18 ч. Ацетонитрил удаляют в вакууме при 60^оС, и остаток растворяют в этилацетате (200 мл), полученный раствор промывают солевым раствором (2х100 мл) и водой (100 мл). Этилацетатный слой сушат, и растворитель удаляют с получением сырого продукта в виде бесцветного стекловидного твердого вещества, очистка которого колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 20%-ного гексана в этилацетате в качестве элюента позволяет получить N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/2- (ацетилокси)метил)-5-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамид в виде бесцветного твердого тела (9,4 г, выход 83,6%).

П р и м е р 11D. N,N'-бис/2-(гидрокси)-1-(гидроксиметил)этил)/-5-/2-(гидроксиметил) /-5-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

Раствор N, N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/2-(ацетилок-си) метил)-5-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (8,4 г, 8,3 ммоль) в метаноле (50 мл) обрабатывают раствором метилата натрия в метаноле, полученным из натрия (190 мг, 8,3 ммоль) и метанола (5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. рН раствора доводят до 7,0 путем прибавления ионообменной смолы Dowex-50 (H⁺). Смолу отфильтровывают и растворитель удаляют с получением сырого продукта в виде стекловидного твердого тела (6,54 г, 96,8% выход). Данный продукт очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой, используя неионогенную смолу СНР-20 и градиент растворителя, варьирующийся от 100% деионизированной воды до воды, содержащей 4% этанол. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют, и растворители удаляют с получением N,N'-бис/2-(гидрокси)-1-(гидроксиметил)этил/-5-/2-(гидроксиметил) / 5-оксо-1-пирролидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде бесцветного твердого тела (5,88 г, выход 88%), температура плавления 245-248^оС.

П р и м е р 12. N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-/3-(гидроксиметил)-5-оксо-4- морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолди-карбоксамид.

П р и м е р 12А. N,N'-бис/2,3-ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-5-((2-пропенилок- си) ацетил)амино/-1,3-бензолдикарбоксамид.

Аллилоксиацетилхлорид (4,0 г, 30 ммоль) прибавляют по каплям к перемешанному раствору N, N'-бис/2,3-бис-(ацетиокси)пропил/-5-амино-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (22,69 г, 26 ммоль) в диметилацетамиде (100 мл) при 0-5^оС. Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпераутре в течение 20 ч, после чего прибавляют по каплям к хорошо перемешанной смеси ледяной воды (1,0 л), когда смолистое твердое тело отделяется. Данное тело собирают декантированием и растворяют в этилацетате (200 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2х100 мл), сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют с полученим пенистого твердого вещества (24,8 г). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиентной системы этилацетат/гексан 1: 3-3: 1) позволяет получить N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-5-/((2- пропенилок- си)-ацетил)амино)-1,3-бензолдикарбоксамид в виде белого пенистого твердого вещества (19,84 г, выход 77%).

П р и м е р 12В. N,N'-бис(2,3-бис(ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-5-/3-иодометил) -5-оксо-4-морфолинил/-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'бис/2,3-бс(ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-5-/3-иодометил)-5- оксо-4-морфолинил/-1,3-бензолдикарбоксамида (10,7 г, 11 ммоль) в безводном метаноле (100 мл) прибавляют раствор метилата натрия в метаноле, полученный путем растворения металлического натрия (25 мг) в сухом метаноле (5 мл). После перемешивания в течение 4 ч растворитель удаляют и остаток повторно растворяют в смеси диоксана и метанола (150 мл, 1:3). Водный раствор гидроокиси натрия (1М, 30 мл) прибавляют к смеси, которую перемешивают в течение 2 ч. Прибавляют затем N-иодосукцинимид (3,38 г, 15 ммоль) в течение 2 ч порционно. После перемешивания в течение 2 ч порционно прибавляют N-иодосукцинимид (2,25 г, 10 ммоль) к светло-желтому раствору, перемешивание продолжают еще 40 ч. рН раствора доводят до 7,0, и растворитель удаляют в вакууме при 40^оС. Остаток перемешивают в смеси пиридина (25 мл), уксусного ангидрида (25 мл) и ацетонитрила (20 мл) в течение 24 ч. Растворители удаляют в вакууме, и остаток коричневого цвета после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием ступенчатого градиента этилацетат-гексан (от 1:2 до 9: 1) позволяет получить чистый N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-5-/3-иодоме-тил) -5-оксо-4-морфолинил/-1,3-бензолдикарбоксамид (7,5 г, выход 62% ) в виде белого аморфного твердого тела, температура плавления 168-170^оС.

П р и м е р 12С. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/3-((ацетилокси)-метил-5-оксо- 4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/3-((ацетилокси)метил)-5-ок- со-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- дикарбоксамида (7,8 г, 7,1 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) прибавляют ацетат себера (4,0 г, 24 ммоль). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем смесь фильтруют с удалением неорганических солей, которые промывают уксусной кислотой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Объединенные фильтрат и промывки концентрируют до сухости. Полученный остаток повторно растворяют в этилацетате (200 мл). Этилацетатный раствор промывают последовательно водой (3х50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3х50 мл) и водой (3х50 мл). Сушка в присутствии безводного сульфата натрия с последующим удалением растворителя при пониженном давлении позволяет получить сырой продукт в виде светло-коричневого твердого тела (7,2 г). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиентных систем этилацетат/гексан в качестве элюента позволяет получить N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)-пропил/-5-3-((ацетилокси)метил-5- оксо-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бен- золдикарбоксамид в виде аморфного твердого тела (5,36 г, выход 73%), температура плавления 210-212^оС.

П р и м е р 12D. N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-/3-(гидроксиметил)-5-оксо-4- морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолди-карбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/3-((ацетилокси)метил)-5- оксо-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- дикарбоксамида (5,15 г, 5,0 ммоль) в безводном метаноле (100 мл) прибавляют раствор метилата натрия, полученный из натрия (25 мг) и безводного метанола (5 мл), смесь перемешивают в течение 3 ч. Раствор доводят до рН 7,0 путем медленного прибавления смолы Dowex-50 (Н⁺) и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого продукта (3,85 г) в виде белого твердого вещества, которое растворяют в воде (40 мл) и вносят в колонку диаионной смолы ОНР-20. Колонку вначале элюируют водой (1,0 л) и затем ступенчатым градиентом этанола в воде (1-8%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют, и растворители удаляют в вакууме с получением N,N'-бис/2,3-бис(ацети- локси)пропил/-5-/3((ацетилокси)метил)-5- оксо-4-морфолинил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида в виде белого микрокристаллического твердого тела (2,45 г, выход 60% степень чистоты 99%). Перекристаллизация из этанола/изопропанола (95/5) приводит к получению аналитического образца белого твердого вещества, температура плавления 227-230^оС.

П р и м е р 13. N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-оксо-1-пиперидинил)-2,4,6- трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

П р и м е р 13А. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(5-хлоро-1-оксопентил)амино/ 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

5-Хлоропентаноилхлорид (5,1 г, 33,0 ммоль) прибавляют по каплям к перемешанному раствору N, N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-амино-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (20,5 г, 23 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (75 мл) при температуре от 0 до 5^оС. Реакционную смесь перемешивают при 5^оС в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 30 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток растворяют в этилацетате (250 мл). Раствор промывают водой (2х50 мл), затем насыщенным водным NaCl (50 мл), после чего сушат в присутствии безводного сульфата натрия. Удаление растворителя в вакууме позволяет получить N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/(5-хлоро-1-оксопентил) амино/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид в виде не совсем белого ворсистого вещества (22,1 г, выход 97% степень чистоты 98,5%).

П р и м е р 13В. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(2-оксо-1-пиперидинил)- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис(ацетилокси)пропил/-5-/(5-хлоро-1-оксопентил)амино/- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (23,8 г, 24 ммоль) в диметилацетамиде (200 мл) прибавляют порошкообразный безводный карбонат калия (16,5 г, 120 ммоль), смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением коричневого ворсистого твердого тела (23,0 г, чистота 96,7% выход сырого продукта 99%). Очистка данного вещества колоночной хроматографией на силикагеле позволяет получить чистый N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(2- оксо-1-пиперидинил)-2,4,6- трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид в виде белого ворсистого твердого вещества (20,1 г, чистота 99% выход 87%), температура плавления 130-134^оС (белые игольчатые кристаллы из ацетона/гексана).

П р и м е р 13С. N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-(2-оксо-1-пиперидинил)-2,4,6- трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис(2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(2-оксо-1-пиперидинил/- 2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (17,2 г, 18 ммоль) в безводном метаноле (100 мл) прибавляют раствор метилата натрия, полученный путем растворения 48 мг натрия в 2 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 4 ч, и рН раствора доводят до 7,0 путем прибавления смолы PG50W-X8 (H⁺). Смолу отфильтровывают, и фильтрат обесцвечивают путем обработки активированным углем, после чего вновь фильтруют. Светлый бесцветный фильтрат после удаления растворителя приводит к получению сырого продукта в виде белого твердого тела (14,3 г, чистота 99%), которое повторно растворяют в воде (100 мл), и очистка колоночной хроматографией низкого давления с обращенной фазой в присутствии диаионной смолы СНР-20 позволяет получить фракции, содержащие чистый продукт, которые объединяют и после удаления в вакууме растворителя получают N, N-бис(2,3-дигидрокси- пропил)-5-(2-оксо-1-пиперидинил)-2,4,6- трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид в виде белого кристаллического твердого вещества (11,95 г, выход 84,5% степень чистоты 99,9% температура плавления 214-219^оС).

Ниже приводятся различные данные, иллюстрирующие свойства и полезность настоящего класса соединений, которые касаются растворимости, стабильности, способности к осмосу и токсичности. Эти данные демонстрируют великолепные характеристики заявленных соединений по сравнению с известными контрастирующими агентами иопамидолом и иогексолом.

Кроме того, некоторые из заявленных соединений оценены в отношении их антикоагулирующих свойств. Полигенные индексы АРТТ иллюстрируют значительное расширение времени коагуляции для данных соединений по сравнению с рядом известных контраст-агентов. Ионные контра- стирующие агенты обладают определенными антикоагулирующими свойствами, которые обычно отсутствуют у неионных агентов, что создает дополнительную безопасность при ангиографии. Заявленный неионный класс соединений обладает антикоагулирующими свойствами, равными или даже превышающими извстные ионные агенты, в то же время без свойственной хемотоксичности, которая связана с ионными агентами.

Обнаруженные и выгодно отличающее антикоагулирующее поведение этих новых неионных агентов приписывается азотсодержащей гетероциклической группе
замещенной на трииодосодержащем фенильном ядре. Это подтверждается сравнением таблицы индексов АРТТ с агентами, у которых эти группы отсутствуют.

Использование: в медицине, в частности в качестве рентгено-контрастных веществ. Сущность изобретения: продукт - производственные 5-амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензокарбоновой кислоты ф-лы 1, где Y простая связь или -CH₂-CH₂-,CH₂-O,-OCH₂,-CH₂ или кислород; R₁ и R₂ разные или равные группа: HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-; [HOCH₂]CH;-(CH₂)₂OH;CH-CH₂(OH)-CH(CH₂OH)- HO-CH₂-CH(OH)-CH(CH₂OH)-;R₃-R₄(3) и R водород, метил, этоксил; R₅-R₆ и R водород, алкил, гидроксил, метоксил, этоксил. Реагент 1: соединения ф-лы 2. Условия реакции: проведение циклизации реагента 1. Структура соединений ф-лы 1 и 2: 5 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АМИНО-2,4,6-ТРИИОДО- 1,3-БЕНЗОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

где y простая связь, -CH₂CH₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, CH₂- или -O-;
R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и обозначают


-CH₂CH₂OH,


R₃ и R₄ одинаковые или различные и обозначают водород, метил или -CH₂CH₂OH; CH₂OH или OH;
R₆ алкил,
-CH₂CH₂OH, CH₂OH, OH или водород и может быть таким же, как R₅ или отличается от него; m 0 или 1, при условии, что ни один атом углерода метилена или метина гетероциклического кольца не присоединен к атому азота и атому кислорода, и при дополнительном условии, что когда у обозначает простую связь, тогда m не равно 0,
отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R₁ R₆, m, y имеют указанные значения;
Hal галоген, циклизируют.