Способ получения азетидинонов Советский патент 1988 года по МПК C07D205/08 C07D403/14 C07D413/14 

Изобретение относитая к способу получения новых производных азетидинона, а именно азетидинонов общей формулы

R.NHR

I

3lNn-,1|,

n N-C-NHSO,N- C-Ro и „ II i

О О

(I)

де RI - водород или низший алкил; RJ - низший алкил, хлорметил,

метоксиметил, фенил, аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, 4-метил- 2,3-Диоксопиперазинил 1,2- оксопирролидинил-1, 2-оксо- оксазолидинил-1, 2-оксоими- дазолидинил-1, незамещенный или замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-окси- этил, 2-аминоэтил, аминогруппу, 1-метилэтилиденамино- группу или мезил; RJ - группа

.0

CeHg-CH-c-.

NH-CO- N{ N-C2H5

н

о о

или

,0

-С-С II N-0- 4где

N- Д

Н2 М S

- низший алкил или 1-карбоксиизопропил,

которые обладают антибактериальной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых производных азетидинона, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. ДикалиЕвая соль /3S/Z//-N-/1/(ацетиламино/сульфонил/- амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/- 2-амино-а-/метоксиимино/-4тиазолацет- амида.

45 но)-4-тиазолуксусную кислоту (450 мг 1 г дициклбгексилкарбодиимида и 150 мг N-гидроксибензотриазола. Полученный раствор перемешивают в тече ние ночи, осадившумся мочевину отфильтровьшают и растворитель удаляют в вакууме. Оставшееся твердое вещество хроматографируют на КР-20 с использованием в качестве элюента во ды и в результате получают 400 мг

А. Калиевая соль фенилметилового о эфира /S/-/l-(/ацетиламино/сульфонил) амино/карбонил/-2-оксо-3-ацетидинил/- карбоновой кислоты.

(S)-3- Ц(Фенилметокси)карбоксид амино -2-алетидинон (4,4 г) суспен- 55 продукта, т.пл. 255-2бО°С (разл.).

П р и м е р г. /3S/Z/-2-///2-//1- ////Ацетиламино/сульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-1- /2-амино-4-тиазолил/-2-оксоэтилен/

дируют в сухом этилацетате. Смесь охлаждают до и прикапывают 3,1 г хлорсульфонилизоцианата при перемешивании с такой скоростью, чтобы температура не превышала . Перемешивание при продолжают 20 мин. После этого добавляют А г гексаметилдисилазана и полученный раствор переме111И7 вают при температуре окружающей среды 12 ч. Добавлйют ацетилхлорид (3,2 г) и полученный раствор снова перемешивают 48 ч. Затем зтилацетат промьшают водой и дважды экстрагируют частями (по 50 мл) насьш;енного водного раствора бикарбоната. Органический слой удаляют и водную фазу обрабатывают раствором соляной кислоты до рН 1,0. Б результате экстракции этилацетатом, сушки и вьтарива- ния растворителя получают 4 г целевого соединения в сыром виде. Этот продукт растворяют в системе ацетон/

/вода (1:1), рН устанавливают равным 6,5, растворители удаляют в вакууме и названное кристаллическое соединение отфильтровьгаают с помо- П1ью эфира. В результате дополнительной очистки, осуществляемой методом хроматографии высокого давления (НР-20), вода/ацетон (4:1)в качединение, т.пл. 130-135°С (разл.) Н. /33/77/-К-/1-////Ацетиланино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- азетидинил/-2-амино-а-/метоксиимино/- 4-тиазолацетамид, дикалиевая соль,

(s)-Калиевую соль фенилметилово- го эфира /S/-/1-////ацетиламиносуль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динил/карбаминовой кислоты (940 мг) растворяют в 50 мл сухого диметилформамида и гидрируют в присутствии 500 мг 10%-ного палладия на угле в течение 30 мин, после чего катализатор отфильтровьшают. К фильтрату добавляют (z)-2-aминo-a-(мeтoкcиимино)-4-тиазолуксусную кислоту (450 мг} 1 г дициклбгексилкарбодиимида и 150 мг N-гидроксибензотриазола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, осадившумся мочевину отфильтровьшают и растворитель удаляют в вакууме. Оставшееся твердое вещество хроматографируют на КР-20 с использованием в качестве элюента воды и в результате получают 400 мг

продукта, т.пл. 255-2бО°С (разл.).

амино/-окси/-2-метилпропяиовая кислота.

А. Монокялиевая соль дифенилмети- лоного эфира 2-///2-///2-//1-//// ацетиламино/сульфоНИЛ/амине/клрбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/1-/2- амино-4-тиазолил/-2-оксиэтилиден/ами но/окси/-2-метилпропановой кислоты

Калиевую соль феиилметилового эфи ра /3/-/1-////ацетиламино/сульфонш1/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (1,38 г, пример IA) гидрируют в сухом диметилформа- миде в присутствии 700 мг 10%-ного палладия на угле в течение 30 мин, после чего катализатор отфильтровывают. Добавляют (г)-2-амино-а- 2- (дифенилметокси)-,1-диметил-2-оксо- этокси имино -4-т«азолуксусную ки- слоту (1,32 г), 1,2 г дидикдогексил- карбодиимида и 150 г N-гидроксибен- зотриазола и полученный раствор перемешивают 12 ч. Осажденную мочевину отфильтровывают и растворитель уда- ляют в -вакууме. Полученный осадок растворяют в 50 мл ацетона, фильтруют и переливают в 100 мл эфира. Осажденное соединение отфильтровывают и сушат с образованием 2,5 г вещества,

Б. /38/%/-2-///2-//1-////Ацетил- амино/сульфонил/амино/карбонил/2-ок- со-3-азетидинил /амино/-1-/2-амино-4- тиазолил/-2-оксоэтилиденамино/-окси/ 2-метйлпропановая кислота.

Монокалиевую соль дифенилметило- вого эфира 2-///2-//1-////ацетилами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/амино/-1-/2-амино-4-тиа золш1/-2-оксозтилиден/амино7окси/-2- метилпропановой кислоты (2,5 г)суспендируют в 5 мл анизола и охлаждают до 0°С. Медленно при перемешивании прикапывают трифторуксусную кислоту (12 мл), поддерживая при этом тем- пературу 0°С. Через 3,5 ч раствор переливают в 100 мл эфира, осаждая при этом желаемый продукт. Сырой продукт отфильтровывают и очищают методом НР-20 хроматографии с использованием в качестве элюента смеси вода/ацетон (9:1) с образованием 620 мг продукта, т.пл. 225-230 С (разл.).

Приме р 3. Фенилметиловый эфир /1-/////хлорацетил/амино/суль- фонил/амино/-карбонил/-2-оксо-3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты.

(S)-3- (Фенилметокси)карбонил J амино 1|-2-азетидинон (4 Г ) суспен

j 0 5 о

5

0

0

дируют в 150 мл сухого этилацетата. Полученную смесь охлаждают до -50°С, при перемешивании добавляют 3,3 г хлорсульфонилизоцианата; перемешивание продолжают без обогрева до достижения температуры О С. Добавляют К-(триметилсилил)хлорацетамид (6,0 г) и раствор перемешивают в течение ночи. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат промьшают водой. Органический слой экстрагируют дважды насьпценным водным раствором бикарбоната натрия. Щелочной водный слой подкисляют до рН 1 с помощью 20%-ной соляной кислоты и дважды экстрагируют порциями по 150 мл этилацетата. Органические слои объединяют, сушат и выпаривают досуха. Масляный оста - ток растворяют в 50 мл ацетона и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора гидроокиси калия. Растворитель удаляют в вакууме и кристаллический остаток отфильтровывают в присутствии эфира с образованием 3,9 г целевого соединения.

Калиевая соль /3S/R/-N-/2-//1-//// ацетиламино/сульфонил/-амино/карбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-ок- со-1-фенил-этил/-4-этил-2,3-диоксо- I-пиперазинкарбоксамида.

Следуя методике примера 1Б, но заменяя (R)-2-амино-а-(метоксиамино)- 4-тиазолуксусную кислоту на (R)-a (4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил амино бензоуксусную кислоту, получают названное соединение, т.пл. 160-165 С (разл.).

П р и м е р 4. Калиевая соль /3S/ Z//2-aMHHo-1-/////хлорацеткп/амино/- сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиа- золацетамида.

Фенилметиловый эфир /1-/////хлор- ацетил/амино/сульфонил/амино/ карбонил /-2-оксо-З-азетидинил /карбаминовой кислоты (1,0 г, пример 3) медленно добавляют к 20 мл 40%-ного раствора НВг в уксусной кислоте при 10 с, Полученный раствор перемешивают 5 мин. Добавляют сухой диэтиловый эфир (100 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и тщательно сушат. Такое соединение растворяют в 50 мл воды, рН устанавливали равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН и полученный в результате раствор сушат вымораживанием. Полученное соединение растворяют в 50 мл сухого диметилформамида и добавляют (7)-2-амино-а- (метоксиимино)-4-тиазолуксусную кислоту, 0,04 г Н-гидроксибензотриазо- ла и 0,76 г дициклогексилкарбодиими- да, полученный раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Осажденную мочевину отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографи- рутот с использованием НР-20 смолы (элюент - вода) с образованием 0,19 г продукта, т.пл, 2 5 22G°C.

П р и м е р 5, Дикалиевая соль /ЗБ/г///-2-///1-/2-амино-4 тиазолил/- 2-//1-/////хлораие тил/амине/сульфо- н1ш/амино/карбони1 /--2-оксо-3-аэети- динил/амино/-2-оксоэтилидеи/амино/- окси/-2-метилпропаиовой кислоты,

Фенилметяповый эфир /1-/////хлор- аде тил /амино /сульфонил/ аминокарбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (2,0 г, пример З) добавляют при при перемешивании к 40 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, через 5 мин получают прозрачный раствор. Медленно прикапывают сухой эфир (200 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Затем белый порошок растворяют в 50 мл воды и рН устанавливают равным 6,5, полученный раствор сушат вымораживанием. Полученное соединение растворяют в 100 мл сухого диметилформамида и добавляют 2,72 г

10

20

25

30

(х)-2-амино-а- 2-(дифенилметокси)- 35 ванием.

получают 2,23 г сырого названного продукта. Очистку проводят методом НР-20 хроматографии (элюент.- вода) с образованием 0,5 г продукта, т,пл, 220-225°С (разл,).

Прим ер 6, Дикалиевая соль /35/77/-2-////1-/2-амино-4-тиазолил/ 2-//1-/////метоксиацетил/амино/суль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети диНИЛ/амино-/2-оксоэтилиден/амино/ок си/-2-метилпропановой кислоты.

А, Монокалиевая соль фенилметипов го эфира /8/-1-/////метоксиацетил/ам но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/карбаминовой кислоты,

(Я)-3- 1 Г(Фенилметокси)карбонил амино -2-азетидинон (4,4 г) суспендируют в 100 мл сухого зтилацетата. Полученную смесь охлаждают до и при перемешивании добавляют 3,J2 г хлорсульфонилизоцианата, Охлаждение прекращают и, когда температура достигает , получают прозрачный раствор, iepea 30 мин при добавляют 13,9 г К-триметилсилилметоксиацет амида и перемешивание продолжают 24 ч при температуре окружающей среды. После этого этилацетатный раство промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток растворяют в смеси ацетон/вода (9:1) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН. Ацетон удаляют в вакууме и водный раствор сушат выморажи1,1-дкметил-2-оксоэтоксиj-имино -4- тиазолуксусной кислоты, 0,08 г N-гид- роксибензотриазола и 1,52 г дицикло- гексилкарбодиимида и полученный растБ, Дикалиевая соль /3S/Z//-2-///1 /2-амино-4-тиазолил/-2-//1-/////мет- оксиацетил/амино/сульфонил/амино/кар бонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2вор перемешивают 12 ч. Осадок отфиль- оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпро

0

5

0

получают 2,23 г сырого названного продукта. Очистку проводят методом НР-20 хроматографии (элюент.- вода) с образованием 0,5 г продукта, т,пл, 220-225°С (разл,).

Прим ер 6, Дикалиевая соль /35/77/-2-////1-/2-амино-4-тиазолил/- 2-//1-/////метоксиацетил/амино/суль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- диНИЛ/амино-/2-оксоэтилиден/амино/ок- си/-2-метилпропановой кислоты.

А, Монокалиевая соль фенилметипово- го эфира /8/-1-/////метоксиацетил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/карбаминовой кислоты,

(Я)-3- 1 Г(Фенилметокси)карбонил амино -2-азетидинон (4,4 г) суспендируют в 100 мл сухого зтилацетата. Полученную смесь охлаждают до и при перемешивании добавляют 3,J2 г хлорсульфонилизоцианата, Охлаждение прекращают и, когда температура достигает , получают прозрачный раствор, iepea 30 мин при добавляют 13,9 г К-триметилсилилметоксиацет- амида и перемешивание продолжают 24 ч при температуре окружающей среды. После этого этилацетатный раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток растворяют в смеси ацетон/вода (9:1) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН. Ацетон удаляют в вакууме и водный раствор сушат выморажиБ, Дикалиевая соль /3S/Z//-2-///1- /2-амино-4-тиазолил/-2-//1-/////мет- оксиацетил/амино/сульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2

Изобретение касается получения замещенных азетидннонов (ЛЗТ), в частности соединений общей формулы I: (ШКз)(0)-Ш-Б(0)1- -NR , -С ( О) R , где R , - Н или низший алкил, Н - алкил, хлорметил,метокси- метил, фенил, NH,, NHCHj, ( 4- мётил-2,3-диоксопиперазинил-1, 2-ок- сопирролидинил-1, 2-оксооксазолиди- нил-1, 2-оксоимидазолидинил-1, не- или замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-оксиэтил, 2-аминоэтил, NlijJ 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; Hj - группа формулы II или III: CtHs - СНК-С(О) (II); СМ-С(0) (111);где К - -NH-C(o)-N- -CH;),-N(C7H j-)-(CH j) ; М - -(ЯсН- -S-C(NH 5); R - низший алкил или 1-карбоксиизопропил, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных вер;еств указанного класса. Синтез АЗТ ведут из 3-бензилокси- карбониламиноазетидинона-2 и хлор- сульфонилизо1Ц1аната с последующей обработкой полученного продукта гек- саметилдисилазаном или соеди ением формулы IV или V: (СЕ .-Si- E ,-С(о)- -R; (IV); (o)-Ra (V), где R ;-NH,; CHjNH; (CHj)iN; 4-метил-2,3-диоксипипе- разинил-li 2-оксооксазолидинил-1, 2- оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолиди- 2-оксоимидазолидинил-1, не- или замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-аминоэтил, NH 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; R i - низший алкил, хлорметил или метокси- метил; R, указано выше. Далее полу ченньгй продукт ащшируют ацетил (бен- зоил хлоридом с последук1Ш 1м восстановлением в присутствии Pd/C в среде диметилформамида или обрабатывают НВг в среде СНаСООН. Затем ацилиру- ют свободную NH -группу кислотой - Rj-C(o), где Hj указано Bbmic, в среде диметилформамида в присутствии N-гидроксибензотриазола или дицнкло- гексилкарбодиимида. Новые АЗТ проявляют активность при минимально инги- бирутощей концентрации , 1,276- 10,857 мг/мл и не токсичны. 1 табл. § (У) 00 CD СО О) см

тровывают и растворитель удаляют в вакууме. Получеиньй остаток перемешивают с 100 мл сухого эфира и фильтруют. Затем это соединение суспендируют в 6 мл анизола и охлаждают до -15°С. В этот момент прикапывают 12 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании с такой скоростью, чтобы температура не превьшала , после чего перемешивание продолжают при 2 ч. Добавляют холодньш эфир (200 мп) и осажденное вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат и растворяют в 50 мл смеси аце45

50

Пановой кислоты.

Монокалиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////метоксиацетил/амино /сульфонил /кар бонил/- 2 -оке о- 3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты (0,43 г) растворяют в 50 мл сухого диметилформамида. Добавляют палладий на угле (100%, 0,25 г) и через систему бар- ботируют водород в течение 30 мин и при перемешивании. Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,42 г (Z)- 2-амино-а- 2-(дифенилметокси)-1,1- диметил-2-оксоэтил -аминоj-4-тиазол- уксусной кислоты, 0,01 г N-гидроокситон/вода (i:l), рН устанавливают рав-55бензотриазола и 0,24 г дициклогексилным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН,карбодиимида, полученный раствор пеацетон удаляют в вакууме и оставшийсяремешивают при комнатной температуге

водный раствор сушат вымораживанием,12 ч. Осадок отфильтровывают и раст5

0

Пановой кислоты.

Монокалиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////метоксиацетил/амино /сульфонил /кар бонил/- 2 -оке о- 3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты (0,43 г) растворяют в 50 мл сухого диметилформамида. Добавляют палладий на угле (100%, 0,25 г) и через систему бар- ботируют водород в течение 30 мин и при перемешивании. Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,42 г (Z)- 2-амино-а- 2-(дифенилметокси)-1,1- диметил-2-оксоэтил -аминоj-4-тиазол- уксусной кислоты, 0,01 г N-гидрооксиворитель удаляют в вакууме. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире и осадок отфильтровывают (0,76 г). Это соединение суспендируют в 3 мл анизола и охлаждают до , при перемешивании ме/тленно прикапывают 6 мл трифторуксусной кислоты и перемешивание продолжают так, чтобы температура не превышала . После этого температуру поддерживают в течение 2 ч. Добавляют холодный диэти- ловый эфир (100 мл) и осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в воде, рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора КОН и полученный раствор хроматографиру- ют на смоле НР-20 с использованием воды в качестве элюента с образованием 200 мг продукта, т.пл. 245-250 С (разл.).

Пример. Калиевая соль /3S/ г//-2-амиио-К-/ -/////метоксиацетил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- oкco-3-aзeтидинил/ -а-/метоксиимино/- 4-тиазолацетамида.

/S/-/1-/////метоксиацетил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-З- азетидинил/карбаминовую кислоту, фе- нилметиловый эфир, монокалиевую соль (0,5 г) гидрируют в 30 мл сухого ди- метилфорнамида в присутствии 0,25 г 10%-ного палладия на угле в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,22 г (г)-2-амино-а- (метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г N-гидрооксибензотриа- зола и 0,21 г дициклогексилкарбоди- имида. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток хроматогра- фируют (НР-20, вода в качестве элюента) с образованием 0,12 г продукта, т.пл, 170-175°С (разл,).

Примере, Дикалиевая соль /3 /ЗБ/г/-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/-2 //1-/////бензоиламино/сульфонил/ами- но/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ами но/-2-оксоэтилен/амино/оксо/-2-метил пропановой кислоты.

А, Калиевая соль фенилметилового эфира (s)-/1-//аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карба- миновой кислоты.

Способ 1. ()-(2-оксо-З-азетиди- нил)карбаминовую кислоту, фенушмети- ловый эфир (11 г) растворяют в смеси 200 мл апетояитрила и 50 мл дихлор- метана. Полученную смесь охлаждают

до -50 С и при перемешивании добавляют раствор хлорсульфонилизоцианата (9 г) и 25 мл дихлорметана. После нагревания смеси до медленно добавляют раствор 6 г аммиака в 60 мл ацетопитрила. Температура реакции повышается до -10°С, затем до . Время реакции 3 ч. Осаждается

аммониевая соль названного соединения, ее фильтруют отсасыванием (20 г), Сырой продукт очищают методом НР-20 хроматографии (100-200 меш),элюируя с помощью 2000 мл смеси воды и сисг темы вода/ацетон (8:2), отбирают фракции объемом 20 мл. За ходом элюиро- вания следят методом тонкослойной хроматографии. Из фракции 142-154 получают выпариванием 9,3 г продукта.

20

30

Аммониевую соль названного продук та растворяют в 100 мл воды, расслаивают с помощью 200 мл этилацетата и подкисляют. После разделения и промывания водного слоя двумя порци-, ями зтилацетата органический слой промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат с помощью безводного сульфата магния и выпаривают с образованием 8,1 г названного продукта в виде свободной кислоты.

Способ 2. Смесь, состоящую из фенилметилового эфира (s)-(2-оксо-З- азетидинил)карбоновой кислоты (11 г) в 175 мл дихлорметана, охлаждают до . При перемешивании по каплям

35 в течение 15 мин добавляют 7,7 г хлорсульфонилизоцианата в 75 мл дихлорметана. Температуру раствора повышают до в течение 30 мин. После этого прозрачный раствор снова охлаж 0 дают до -30°С и добавляют 8,8 г бис (триметилсилил)амина, растворенного в 30 мл дихлорметана, пропуская при этом через колбу сухой азот. Через 1 ч повышают реакционную температуру 45 до -15°С в течение 30 мин. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток обрабатывают 400 мл эфира с образованием твердого вещества (16,6 г),которое промывают еще 20 мл эфира. Из

50 эфирной маточной жидкости получают вторую партию продукта (4,2 г).

Сырой-материал (18,0 г) с 20 г смолы НР-20 суспендируют в 30 мл воды и смесь подвергают хроматографи55 ческой очистке на колонке с НР-20, проводя элюирование 3 л воды; 2,5 л смеси вода/ацетон ( 4 л смеси вода/ацетон (7:3) или 6 л смеси во91

да/ацетон (6:4). Из последней фракции получают 6,2 г названного продук та, т.кип. 50-152 с,

Б. Калиевая соль фенилметилового эфира /S/-/1-/////бенэоиламино/суль- фонил/амино/карбонил-2-оксо-3-азет11 динил/карбаминовой кислоты.

(5)-1-//Аминосульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаьшно вую кислоту, фенилметиловый эфир, калиевую соль (2,3 г) и 2,2 г карбоната калия перемешивают в 50 мл сухо го диметилформамида с 5 г хлористого бензоила и 0,6 г диметиламино- пиридина в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют с помощью этилацетата, Ор ганический слой сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси вода/ацетон (1:9) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН. Ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымора живанием. Очистку полученного в результате белого порошка проводят методом НР-20 хроматографии с использо ванием системы вода/ацетон (9:1) в качестве элюента, в результате получают 1,1 г продукта, т.пл, 96-99 С (разл.).

В. /33/г//-2-///1-/2-Амино-4-тиа- ЗОЛИЛ/-2-//1-////бензоиламино/суль- фонил/амино/карбонил-2-оксо-З-азети- динил/амино/-2-оксоэтилинденамино/- окси/2-метилпропановая кислота, ди- калиевая соль.

Калиевую соль фенилметилового эфи ра /S/-1-//// бензоиламино/сульфонил амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (0,5 г) гидрируют в 100 мл сухого диметилформамида в присутствии 0,25 г 10%-ного пал ладия на угле в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,46 г (8)-2-амино-а-(2-дифенилметг окси-1,1-диметил-2-оксоэтокси)имино 4-тиазолуксусной кислоты, 0,0 г N- гидроксибензотриазола и 0,24 г дицик логексилкарбодиимида и полученный раствор перемешивают 12 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток фильтруют в присутствии 100 мл эфира и сушат (0,92 г). Полученное соединение суспендируют в 2 мл анизола, охлаждают до -10°С и при перемешивании добавляют 4 мл трифторуксусной кислоты. Указанную температуру поддерживают в течение 5 ч. Затем добав

О

5

20

ляют 100 мл сухого эфира и осадивше- еся соединение отфильтровывают, растворяют в 5 мл воды и рИ устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН. Полученный в результате водный раствор хроматографируют на смоле НР-20 (используя в качестве элюата воду), получают 0,24 г продукта, ,0 т.пл. 225-230 С (разл.).

П р и м е р 9. Калиевая соль /3S/ /R//-N-/2-//////бeнзoилaминo/cyльфo нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетиди- нил/амино-2-оксо-1-фенилэтил/-4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазин карбоксамида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /5/-1-/////бензоиламино/сульфонил- амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (0,25 г) (пример 8Б) гидрируют согласно примеру 8В. К полученному в результате раствору, при перемешивании в течение ночи добавляют (н)-а-{(4-этил-2,3-ди оксо-1-пиперазинил) карбонил амино

бензолуксусную кислоту (0,17 г), 0,01 г N-гидроксибензотриазола и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют с использова нием НР-20 смолы и смеси вода/ацетон (I9:l) в качестве элюента с образованием 0,14 г продукта, т.пл. 180-185°С (разл.).

Пример 10. Калиевая соль

35 /Зо/7//-2-амино-/ -/////бензоиламино/сульфонил /амино/ карбонил /- 2-оксо- 3-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4- тиазолацетат.

Калиевую соль фенилметилового эфи40 ра /Б/-/1-////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-З-азети-динил/карбаминовой кислоты (0,25 г, пример 8Б) гидрируют согласно примеру 8В. К полученному в результате

45 раствору добавляют 0,01 г N-гидроксибензотриазола, 0,11 г (г)-2-амино-а- (метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение

.JQ ночи при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют с использованием смолы НР-20 и смеси вода/ацетон (l9:l) в качестве элюента с образо,-, ванием 0,05 г продукта, т.пл. 205- 210 С.

Пример 11. Фенилметиловый эфир /3/-1-//////ацетилметиламино/

11

сульфо1 ил/ами1 окарбонил/-2-оксо-3- азетидннш1/карбаминовой кислоты.

(Г )-З- (Феиилметокси)карбоиил амиио -2-азетидиион (2,2 г) суспендируют н 100 мл безводного тетрагид фурана и охлаждают до при перемешивании. Добавляют хлорсульфо- нилизопианат (1,56 г) и температуру поддерживают в течение 30 мин равно . После этого добавляют 3,51 г гептаметилдисилазана и перемешивают при комнатной температуре в течение

;з,1А

ч.

П

20

30

ночи. Добавляют ацетилхлорид и раствор перемешивают еще 48 ч. ,г Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в среде этилацетата и экстрагируют дваж/да водой порциями по 50 мл. Водный слой отделяют и этилацетатный раствор сушат с помощью и выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси ацетон/вода (9:1), рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 И раствора КОИ и ацетон удаляют в вакууме. Оставпийся водньш раст-25 поддерживают вор сушат вьмораживанием. Полученное в результате сырое вещество (1,9 г) очищают методом НР-20 хроматографии с образованием 1,03 г продукта.

Калиевая соль /35/7.//-2-амино-Г1- /1-/////2-метилпропаниол/аминосульфо- нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацет- амида.

(s)-3- (Фенилметокси)карбонил амино -2-азетидинон (2,2 г) суспен- 35 дируют в 100 мл сухого этилацетата, охлаждают до -50°С и добавляют 1,56г хлорсульфонилизоцианата. Через 30 мин при О С получают прозрачный раствор и добавляют 4,78 г N-тpимeтилcилил-2- метилпропионамида и перемащивают при комнатной температуре 12 ч. Полученный раствор промывают 100 мл воды, сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси вода/ацетон (1:9) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью I N раствора КОН. Ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием 0,28 г соединения. Это соединение растворяют в 50 20 мл сухого диметилформамида и гидрируют в присутствии 0,1 г 10%-ного палладия на угле в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и добав40

45

А. Калиевая соль

эфира /S/-/1-/////а но/сульфонил/амино/

3-азетидинил/кариам

(S)-3-5(Фенилме амино)-2-азетидинон дируют в 300 мл сух рана при . Хлорс (11,1 г) в 80 мл сух на и по каплям при добавляют к получен

него охлаждения на у чение 30 мин. Добавл лилмочевину (10,5 г ние продолжают при к ратуре в течение ноч удаляют в вакууме и метанола. Полученный шивают 30 мин, раств вают и остаток обраб этилацетата и 100 мл кий слой отделяют, с ют. После удаления р сляный остаток раств ацетона и 10 мл воды вают равным 6,5 в ре ния 1 N раствора гид После выпаривания ра чают целевое соедине т.пл. 120-125 С (раз

Б. Калиевая соль N-/}-/////аминокарбо нил/амино/карбонил/динил/-а-/метоксиимиамида.

Калиевую соль фен ра /S/-/I-/////амино сульфонил/амино/карб тидинил/карбаминовой гидрируют в 100 мл с амида в присутствии

Калиевую соль фенилметилового эфи ра /S/-/I-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-окСО-азе тидинил/карбаминовой кислоты (1,4 г) гидрируют в 100 мл сухого диметилфор амида в присутствии 0,7 г 10%-ного

ляют 0,1 г (S)-2-амино-а-(метоксиими-55 палладия на угле в качестве каталино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г Г -гидроксибе} зотриазола и 0,13 г ди- циклогексилкарбодиимида и полученную

затора. Через 30 мин гидрирование за вершают, катализатор отфильтровывают и добавляют 0,66 г (Z)-2-aMHHo-a-

10

20

30

,г 25 поддерживают

35 50

40

45

смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хро- матографируют на смоле НР-20, элюи- руя системой вода/ацетон (19:1) с образованием 50 мг продукта, т.пл. 185-190°С (разл.).

Пример 12. Калиевая соль /3S/Z//2-aминo-N-/1-/////аминокарбо- нил/амино/сульфонил/амино/карбонил/- 2-оксо-3-азетидинил/-а-/метпксиими- но/-4-тиазолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового

эфира /S/-/1-/////аминокарбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/кариаминовой кислоты.

(S)-3-5(Фенилметокси)карбонил J амино)-2-азетидинон (13,2 г) суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофу- рана при . Хлорсульфонилизоцианат (11,1 г) в 80 мл сухого дихлормета- на и по каплям при перемещивании добавляют к полученной смеси. Темпес помощью внеинего охлаждения на уровне в течение 30 мин. Добавляют триметилси- лилмочевину (10,5 г) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют 200 мл метанола. Полученный раствор перемешивают 30 мин, растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 200 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяют, сушат и фильтруют. После удаления растворителя масляный остаток растворяют в 100 мл ацетона и 10 мл воды и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора гидроокиси калия. После выпаривания растворителя получают целевое соединение. Выход 11,0г т.пл. 120-125 С (разл.).

Б. Калиевая соль /35/,//-2-амино- N-/}-/////аминокарбонил/аминосульфо- нил/амино/карбонил/2-оксо-3-азети- динил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацет- амида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-/I-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-окСО-азе- тидинил/карбаминовой кислоты (1,4 г) гидрируют в 100 мл сухого диметилформамида в присутствии 0,7 г 10%-ного

55 палладия на угле в качестве катализатора. Через 30 мин гидрирование завершают, катализатор отфильтровывают и добавляют 0,66 г (Z)-2-aMHHo-a

131

(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 0,2 г К-г одроксибензотриазола. Дициклогексилкарбодиимид (20 мг) растворенный в 100 мл сухого диметил формамида, медленно прикапывамт в систему при перемешивании в течение 10 ч. Перемешивание продолжают еще 12 ч. Полученную смесь охлаждают до 0°С, осадившуюся мочевину отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют н смоле НР-20 с использованием в качестве элюента воды. Выход 900 мг, т.пл. 205-210 С (разл.).

Пример 13. Дикалиевая соль /ЗБ/г/-2-///2-//1-/////аминокарбонил амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- оксо-3-азетидинил/амино/-1-/2-амино- 4-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/ок- си/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового эфира /5/-1-/////аминокарбониламино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- азетидинил/карбаминрвой кислоты (1,98 г, пример 12А) гидрируют в присутствии 1 г 10%-ного палладия на угле в 200 мл сухого диметилформамид в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 300 мг N-гид- роксибензотриазола и 2,5 г (г)-2-ами но-а-К 2-(дифенилметокси)-1,1-димети 2-оксоэтокси имино -А-тиазолуксусной кислоты. Дициклогексилкарбодиимид (1,1 г), растворенный в 100 мл диметилформамида, медленно прикапывают в систему в течение 10 ч.Затем перемешивание продолжают 10 ч. Растворитель удаляют в вакууме и твердый остаток суспендируют в 10 мл анизола и охлаждают до 0°С. При этой температуре при перемешивании прикапывают 20 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают равной 0°С с помощью охлаждения. Через 3,5 ч реакцию завершают и раствор переливают в 200 мл эфира. Осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в 10 мл смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора гидроокиси калия. Ацетон удаляют в вакууме и водную фазу хроматографируют на НР-20 смоле с использованием в качестве элюента воды. Выход 1,5 г, т,шт. (разл.)

Пример 14. Калиевая соль /3S/R/-/2-//1-/////аминокарбонил/ами но/сульфонил/амино/карбонилУ-2-оксо- 3-азетидииил/амино/-2-оксо-1-фенил

0

5

1496

n

5 5 0

5

14

ЭТИЛ/-4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазйн- карбоксамида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-З- азетидиннл/карбаминовой кислоты (1,34 г, пример 12А) гидрируют в присутствии 0,6 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора в 100мл сухого диметилформамида в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 1,23 г (Е)та- {Г(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил1 амино бензолуксусной кислоты и 100 мг гидроксибензотриаэола, Дициклогексилкарбодиимид (0,8 г) в 100 мл ди- нетилформамида прикапывают при перемешивании в течение 10 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле рН-20 с использованием воды в качестве растворителя. Выход 590 мг, т.пл. 198 С (разл.).

П р и м е р 15. Калиевая соль /ЗБ/2//-2-амино-а-/метоксиимино/-Н- /1-///////метиламино/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- азетидинил/-4-тиазолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового эфира /3/-1-///////метиламино/карбо- нил/амино/сульфонил/амино/карбонил/ 2оксо-З-азетидинил/карбаминовой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-///аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-З-азетидинил/карба- миновой кислоты (1 г, пример 8А) растворяют в 20 мл сухого диметилформамида. Добавляют метилизоцианат (500 мг) и раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают смесью ацетон/эфир (1:1) и фильтруют. Выход 0,9 г, т.пл. 153-160 С (разл.).

Б. Калиевая соль /33/2//-2-амино- а/метоксиимино/-К-/1-//////метилами- но/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-З-азетидинил/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /Н/-1-///////метиламино/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-З-азетидинил /карбаминовой кислоты (437 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 200 мг 10%-ного палладия на угле. Через 45 мин реакцию завершают и катализа5

0

тор отфильтровывают. При окружающей температуре и при перемеп инапии добавляют (Г))-2-а гино-а-(метоксиимино)- А-тиазолуксусную кислоту (220 мг), 30 мг N-гидроксибензотриазола и 300 мг дициклогексилкарбодиимица. Пе- ремешИБание продолжают 12 ч, раствор охлаждают до 0°С и осадивгауюся мочевину отфильтровывают. Растворитель маточной жидкости удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле НР-20 с использованием воды. Выход 305 мг, т.пл. 220-225 С (разл.).

Пример 16. Калиевая соль /ЗС/Н//-4-этил-Г1- 2-//1-////метил/ метил амипо/карбонил/аьшио/сульфоНИЛ/ амиио/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амино/-2-ОКСО-1-фенилзтил/-2,3-диок- со- 1 -пиперазинкарбоксамида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /К/-/1-////метил/кар- бонил/амино/сульфонил/амино/карбонил- 2-оксо-З-азетидинил/карбаминовой кислоты.

4,4 г (о)-3- Г(фенилметокси)кар- бонил амино -2-азетидинона суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофура- на и полученную смесь охлаждают до -10 с. При зтой температуре добавляют 1,6 г хлорсульфонилизоцианата и реакционной смеси дают достичь комнатной температуры. 5,2 г триметил- силил-К,К-диметилмочевины добавляют и при комнатр1ой температуре продолжают перемешивание

удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Органический раствор дважды промывают порциями воды по 50 мл, 50 мл 2н. фос10

15

20

тиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (900 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 400 мг 10%-ного палладия на угле. Спустя 30 мин поглощение водорода прекращается. Катализатор отфильтровывают и при перемешивании добавляют 700 мг (Н)-с - {4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинил)карбонил -аминоЗ бензол- уксусной кислоты, 100 мг N-оксибензо- триазола и 600 мг дициклогексилкар- бодиимида. Спустя 12 ч при комнатной температуре выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на смоле НР-20, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (|9:1). Выход 700мг, т.пл. 1 (разл. ).

П р и м е р 17. Дикалиевая соль /38/г//-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/- 2-//1-////метил/метиламнно/карбонил/ амино/сульфонил/амино/кар6онил-2-ок- со-3-азет щинил/амино/-2-оксоэтш1и- ден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/l-////мeтил/мe- тилaминo/кapбoнил/aминo/cyльфoнил/ амино/карбонил/-2-оксо-З-азетидинил/ карбаминовой кислоты (900 мг, пример 16А) гидрируют в 50 мл сухого ди

2 ч. Растворитель 35 метилформамида в присутствии 450 мг

10%-ного палладия на угле в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 г (Z)-2-aMH25

30

форной кислоты и рассолом. Органичес- но-с/- (Г2-( дифенилметилокси)-1 , 1-диме- кий слой выпаривают досуха, остаток тил-2-оксоэтокси имино}-4-тиазолук- растворяют в 50 мл смеси вода/ацетон сусной кислоты, 100 мг N-оксибензо- (1:1), рН устанавливают равным 6,5 триазола и 600 мг дициклогексилкарбо- 1н. гидроокисью калия. Ацетон выпаривают в вакууме и водный раствор cyuiaT вымораживанием до получения

45

диимида. Спустя 12 ч раствор охлаждают до 0°С и выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают. Раствор выпаривают досуха и остаток отфильтровывают с 50 мл зтилацетата. Неочищенное соединение суспендируют в 2 мл анизола, охлаждают до -5 С и прикапывают 6 мл трифторуксусной кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру 0°С. Спустя 2 ч добавляют 100 мл сухого зфира и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Неочищенное соединение растворяют в 20 мл ВОДЬ и рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью калия. После вымораживанием неочищенную калиевую соль

неочищенного целевого соедине- , достаточно чистого для дальней8 г

ния

шего использования в последующих

реакциях.

Б. Калиевая соль /Зо/К/-4-этил- К-/2-// 1-////метил (метиламино) карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил2-оксо-З-азетидинил/амино-2-оксо-1- фенилэтил/-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамида .

Калиевур соль фенилметилового сложного эфира /Г/-/1-////метил//мено-с/- (Г2-( дифенилметилокси)-1 , 1-диме- тил-2-оксоэтокси имино}-4-тиазолук- сусной кислоты, 100 мг N-оксибензо- триазола и 600 мг дициклогексилкарбо-

диимида. Спустя 12 ч раствор охлаждают до 0°С и выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают. Раствор выпаривают досуха и остаток отфильтровывают с 50 мл зтилацетата. Неочищенное соединение суспендируют в 2 мл анизола, охлаждают до -5 С и прикапывают 6 мл трифторуксусной кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру 0°С. Спустя 2 ч добавляют 100 мл сухого зфира и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Неочищенное соединение растворяют в 20 мл ВОДЬ и рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью калия. После вымораживанием неочищенную калиевую соль

хроматографируют на смоле НР-20, элю- ируя водой, а затем сушат вымораживанием. Выход 400 мг, т.пл. 220 С (разл.).

Пример 18. Калиевая соль /5/г//-2-амино-с(-(метоксиимино)-Н- /1-////метил/метиламино/карбоиил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1 ////метил//ме- тиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (440 мг, пример ISA) гидрируют по примеру 5. 220 мг (й)-2-амино-(метоксиимино)- 4-тиазолуксусной кислоты, 50 мл К-ок- сибензотриазола и 250 мл дициклогек- силкарбодиимида добавляют после удаления катализатора. Перемешивание при комнатной температуре продолжают 12 ч. Растворитель удаляют в вакууме а остаток хроматографируют на смоле НР-20, используя в качестве элюента смесь вода/ацетои (9:1). Выход 350 мг (выделено сушкой вымораживанием), т.пл. 192 С (разл.).

П р и м е р 19. Калиевая соль /35/г//-2-///1-(2-амино-4-тиазолил)- 2-//1-/////(диметиламино;карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонш1/-2-ок со-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтили- ден/амино/-2-метилпропановой кислоты

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////(диметил амино)карбонил/амино/сульфонил/амино карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карба- мниовой кислоты.

4,4 г (в)-3- (фенилметокси)йарбо- нил амино -2-азетидинона суспендируют в 150 МП этилацетата и охлаждают до -15°С. Добавляют хлорсульфонилизо цианат (3,0 г) и полученную смесь перемешивают при до получения прозрачного раствора. Добавляют 2 г Н,И-диметилмочевины и 2 г триэтилами на и перемешивание продолжают в течение ночи. Осадок отфильтровывают и маточный раствор промывают двумя порциями воды по 50 мл, 50 мл 2н. фосфорной кислоты и рассолом. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ацетон (1:1). рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью калия. Ацетон удаляют в вакууме, а водный раствор сушат вымораживанием. Получают 7 г неочищенного целевого соединения, которое

0

5

достаточно чисто для дальнейшей работы.

Б. Калиевая соль /3S/7V/-2-///1- /2-амино-4-тиазолил/-2-// -/////(диметиламино)карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амино/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2- метнлпропановой кислоты.

451 мг калиевой соли фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////(ди- метиламино)карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты растворяют в 50 мл безводного диметилформамида, добавляют 200 мл 10%-ного палладия на угле и водород барботируют через раствор в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 450мг (г)-2-амино-о - 2-(дифенилметокси)- 1,1-диметил-2-оксоэтоксн имино -4- тиазолуксусной кислоты, 100 мг N-OK- сибензотриазола и 300 мг дициклогек- силкарбодиимида, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют, используя смолу НР-20 и смесь вода/ацетон (7:3) в качестве

0 элюента. Бензгидриловый сложный эфир целевого соединения (600 мг) выделяют сушкой вымораживанием. Это соединение суспендируют в 2 мл анизола, полученную смесь охлаждают до -10°С

5 и медленно прикапывают 4 мл трифтор- уксусной кислоты таким образом, чтобы температура не превьш1ала . После этого перемешивание при продолжают 2-5 ч. Целевое соединение

0 осаждают, добавляя 100 мл эфира, отфильтровывают, растворяют в 5 мл воды и рН устанавливают 6,5 с помощью 2н. гидроокиси калия. Полученный раствор хроматографируют на смоле

5 НР-20, используя в качестве элюента воду. Выход 280 мг, т.пл. 191 С (разл.)т

П р и м е р 20. Дикалиевая соль /3S/Z//-2-///l-(2-амино-4-тиазолил)Q 2-111-/////(3-этил-2-оксо-1-имидазо- лидинил)карбонил/-амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амшхО/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2- метилпропановой кислоты.

А.Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/ -/////(3-этил-2- оксо-1-имидазолидинил)карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/карбоновСй -кислоты.

5

1913

(S)-3- 5(Фенилметокси)карбоиил аминоj-2-аяетипиион (6,6 г) суспендируют в 200 мл безводного этилаце- тата и получеинук) смесь охлаждают до -IS c. При этой температуре добавляют 5 г хлорсульфоиилизонианата и при перемешивании при О с получшот про- ярач11ьп ( растпор (Ю мин) .Добавляют 4 г триэтиламина и 5,2 г 1-амино-карбонил-3-этилимидазолидин 2-она и перемешивание продолжают еще 12 ч. Ре- акционн то смесь прог-ывашт двумя порциями воды по 50 мл, 50 мл 2н, фосфорной кислоты и рассолом. Органическую фазу выпари}зают досуха, остаток растворяют в I50 мл снеси вода/ацетон ( 1: ) и рМ устанаппивают 6,5 1н. гидроокис} Ю калия. Ацетон отгоняют в вакууме и оставшийся вохшый ра- створ отнят пымора,л 1 анием. Целевое неочищенное соединение 2,2 г достаточно чисто для исноль гования в дальнейших реакциях,

Б.Дикалиепая соль /3S/7,//-2-///1- (2-амино-4-тиазолил/-2-//1-//////3- ЭТИЛ-2-ОКСО-1-имидазолидиннл/карбо- нил/амино/сульфо ил/aминo./кapбo;п л./- 2-oкco 3-aзeтидинил/aмьIIo/-2-oкco- этилидeн/aминo/oкcи-2-мeтилпpoпaнo вой кислоты.

520 мг калиевой соли фе)илметило-- вого сложного эфира /S/-1-//////3ЭТИЛ-2-ОКСО- 1 -ИМИДазО: ИДИНИЛ/КЯрГ)Онил/амино/сульфонкп/амино/карбонил-2-оксо-3-азетндинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 50 мл безводного ди- метилформамида в присутствии 200 мг 10%-ного палладия ил угле в течение iO мин. Катализатор отфильтровывают, добавляют 460 мг ( Z ,1-2-амино-,-У Г2- (дифенилметокси)-1,1-димeтил-2-oкco- этoкcиJиминo j -4-тиазолуксусной кисло- Tbi, 100 мл Н-оксибензотриазола и 300 мг дициклогекси,пкарбодиимида и

раствор перемешивают в течение ночи,

Растворитель отгоняют в вакууме и остаток отфильтровывают с этилацетатом, суспендирун т в 2 мл анизола и охлал- дают до . 4 мл трифтсруксусной кислоты ппикапъшают с такой скоро- стью, что температура не превышает -5 С. Перемешивание при этой температуре продолжают 2 ч. После добавления 100 мл эфира выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 10 мл воды, рН устанавливают 6,5 н. гидроокисью калия и водный раствор хромато- графирч ют ня flP-20, исдользуя в ка5

1/4

Q n

5

5

5

0 5

9620

честве злюента воду, и сушкой вымораживанием выделяют целевое соедине- iHie. Выход 250 мг, т.пл. 245 С разд.

П р и м е р 21. Калиевая соль /ЗЯ/7.//-2-амино-о/-/этоксиимино/-1- //////3-этил-2-аксо-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/-4-тиазол- ацетамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /5/-1-//////3-этил- 2--ОКСО-1 -имидазолидинил/карбонил/ами- 1ю/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- З-азетидинкп/карбаминовой кислоты (520 мг, пример 20А) гидрируют в 50 мл диметнлформамида в присутствии 200 мг 10%-ного палладия на угле в течение 40 мин. Катализатор отфиль- тровьшают и добавляют 230 кг (Z)-2- амино-о(-( этоксиимино)-4-тиаэолуксус- ной кислоты, 100 мг N-оксибензотриа- зола и 300 мг дициклогексилкарбоди- имида. Раствор перемешивают при комнатной температуре 12 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, а остаток отфильтровывают этилацетатом. Очистку полученного соединения проводят хроматографически на НР-20, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1), и целевое соединение выделяют суржой вымораживанием, Выход 420 мг, т.пл. 125 С.

П р и м е р 22. Калиевая соль /ЗЯ/%//-2-амино-М-/1-//////3-этил-2- оксо- -и1-1Идазолидинил/карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азстидилинил-о;-/метоксиимино/-4- тиазолацетамида. По примеру 21, однако заменяя (Z)-2-aминo-в -(этoкcи- иминo )-4-тиазолуксусную кислоту на (л .)-2-aMHHo-N-(MeTOKCHHMHHG)-4-THa- эолуксусную кислоту, получают 400 мг целевого соединения. Т.пл. (разл. ).

Пример 23. Калиевая соль /35/Р.//-4-этил-М-/2-//1-//////3-этил- 2-оксо-1-имидазолидинил/амино/суль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динил/амино/-2-оксо-1-фенилзтил/- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////3-этил-2- ок с о- -имидаз олидинил/карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- J-азетидинил/карбаминовой кислоты (520 мг, пример 20А) гидрируют в 50 мл диметилформамида в присутствии 200 мг 10%-ного палладия на угле в

течение ДО мин. После отфильтровыва- ния добавляют 330 мг (К) Г(4-этил - 2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил амино 6ензолуксусной кисло1Ъ1, 300 мг дициклогексилкарбодиимида и 100 мг N-оксибензотриазола и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Затем раствор выпаривают в вакууме досуха и остаток фильтруют с этилядетатом. Очистку полученного соединения проводях хро- матографически на оюла НР-20, используя Б качестве лптоента смесь вода/ацетон (9:). Б1КОД АЗО мз, т.пл, lerc (разл.),

П р и м е р 2Д. Калиевая соль / 3S /Z //- 2-амино-с - /.четоксиимино/-1 - //////А-этил-2,3 диоксо 1-пиперази- нил/карбонил/ими 1о/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ 4-тиа золацетамида.

А.Калиевая соль фенилметилового ложного эфира /5/-1-////// 4 эт1Ш-2,3

Ш

IS

20

р; гидрируемому раствору добавляют 210 мг (м)2-амино-с/-(метоксиимин Д-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N оксибензотриазола и 300 мг дицикл 1 ексилкарбодиимида и перемешивают раствор при 20°С 16 ч. Растворител удаляют в вакууме, остаток фильтр ют этилацетатом и полученное соед Г1ение хроматографируют на смоле Н используя в качестве элюента смес вода/ацетон (9:1), Выход 280 мг.

Пример 25, ф калиевая сол /ЗС/г//-2-///2-//1 /////4-этил-2, диоксо-1-пиперазинш /карбонил/ами сульфонил/амино/карб иил/ -2-оксоа 3 е тид ин ил / -1 - / 2 - э мино - 4 - ти а 3 ол и л оксоэтииГ1иден/амнно/окси/--2-метилп пановой кислоты,

Калие.вую соль фенилметилового сложного эфира /Е/-/1-//////4-этил 2 f 3-ДИОКСО--1 -пиперазннил/карбонил ам1пю/cyльфoнил/a rннo/кapбoнил/-2- oкco-4-; зeтидинил/карбаминовой КИ

диоксо-1-пиперазинил/карбонил/амино/ г ™ ( мг, пример 24Л) гидрируют

- гг.

30

35

40

сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3 аэетидинил/карбаминовой кислоты,

( S)-3- {(Фенилметокси)карбонил аминоJ-2-азетидинон (4,4 г) суспендируют в 200 мл этилацетата при -15 С затем при перемешивании добавляют 3 г хлорсульфонилизоцианата. Через

15мин при О с получают прозрач№1Й раствор. Добавляют .,5 г триэтилами- на и 4 г 1 аминокербонил-4-этил 2,3- дноксолиперазина и перемешивают

16ч. Полученную смесь прог-ывают дву- мя порциями воды по 50 мл, 50 мл

2н, фосфорной кислоты и рассолом. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 100 мл смеси ацетон/вода (1:1) и рН устанавливают 6,5, ацетон отгоняют и сушкой вымораживанием получают 8 г неочищенного соединения,

Б, Калиевая соль /ЗБ/%//-2-амино ID/-/меток CHHMHHo/-N-/ 1 -// ////4-этил- 2,3-диоксо 1-пиперазинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- оксо-3-азетидинил/ 4-тиазолацетами- да,50

548 мг калиевой соли фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////4- этил-2,3-диоксо-1-пипераэинил/карбо- нил/амино/сульфонал/амино/карбонил/- 2-оксо-З-азетидинил/карбаминовой ки- 55 слоты гидрируют в 50 мл диметилформ- амида в присутствии 270 мг -10%-ного палладия на угле в течение 45 мин.

в 50 мл диметилформамида в присут вии 270 мг 10%-ного палладия на у в течение 45 мин. После удаления тализатора добавляют 450 мг (з)-2 ,,мино-.- 2-(дифенш1метокси)- 1 ,1-д 1- етил -2-оксоэтокси J-имиис 4-тиаз уксус-ной кислоты, 100 мг N-оксибе .-к) 1 риазола и 300 мг дициклогексил ..,арбодиимида. Этот раствор перемеш пают 16 ч. Растворитель удаляют в ьакууме, а остаток фильтруют с эт ацетатом. Неочищенный бензгидрило сложный эфир Кбшевого соединения суспендируют в 2 мл анизола, охлаж ют до и при перемешивании п капывают 4 мл трифторуксусной кисл гы, Температуру поддерживают при в течение 2 ч. Добавляют эфир (100 мл) И выпавший осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в 5 вод1,1з рН устанавливают 6,5 и получ ный раствор хроматографируют на см пе НР-20, используя в качестве элю ента воду, 180 мг целевого соедин нии выделяют сушкой вымораживанием

Пример 26, Калиевая соль /3S/R//--4-3THn N-/2-//I-//////мети амино/карбонил/амино/сульфонил/aми нo/кapбoнил/-2-oкco-3-aзeтидинил/ амино/-2-оксо-1-фенилэтил-2,3-диок

со- -пиперазинкарбоксамнда.

Калиевую соль феиилметилового сложного эфира /Г/-/1-//////метила но/к ар б онил/амино/сульфо нил/амино

0

р; гидрируемому раствору добавляют 210 мг (м)2-амино-с/-(метоксиимино)- Д-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N- оксибензотриазола и 300 мг дицикло- 1 ексилкарбодиимида и перемешивают раствор при 20°С 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток фильтруют этилацетатом и полученное соеди- Г1ение хроматографируют на смоле используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1), Выход 280 мг.

Пример 25, ф калиевая соль /ЗС/г//-2-///2-//1 /////4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинш /карбонил/амино/ сульфонил/амино/карб иил/ -2-оксо3- а 3 е тид ин ил / -1 - / 2 - э мино - 4 - ти а 3 ол и л / 2 - оксоэтииГ1иден/амнно/окси/--2-метилпро- пановой кислоты,

Калие.вую соль фенилметилового сложного эфира /Е/-/1-//////4-этил- 2 f 3-ДИОКСО--1 -пиперазннил/карбонил/ ам1пю/cyльфoнил/a rннo/кapбoнил/-2- oкco-4-; зeтидинил/карбаминовой КИСЛО

™ ( мг, пример 24Л) гидрируют

гг.

в 50 мл диметилформамида в присутствии 270 мг 10%-ного палладия на угле в течение 45 мин. После удаления катализатора добавляют 450 мг (з)-2- ,,мино-.- 2-(дифенш1метокси)- 1 ,1-ди- 1- етил -2-оксоэтокси J-имиис 4-тиазол- уксус-ной кислоты, 100 мг N-оксибен- .-к) 1 риазола и 300 мг дициклогексил- ..,арбодиимида. Этот раствор перемеши- пают 16 ч. Растворитель удаляют в ьакууме, а остаток фильтруют с этил- ацетатом. Неочищенный бензгидриловый сложный эфир Кбшевого соединения суспендируют в 2 мл анизола, охлаждают до и при перемешивании прикапывают 4 мл трифторуксусной кисло- гы, Температуру поддерживают при в течение 2 ч. Добавляют эфир (100 мл) И выпавший осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в 5 мл вод1,1з рН устанавливают 6,5 и полученный раствор хроматографируют на смо- пе НР-20, используя в качестве элюента воду, 180 мг целевого соединении выделяют сушкой вымораживанием.

Пример 26, Калиевая соль /3S/R//--4-3THn N-/2-//I-//////метил- амино/карбонил/амино/сульфонил/aми- нo/кapбoнил/-2-oкco-3-aзeтидинил/ амино/-2-оксо-1-фенилэтил-2,3-диоксо- -пиперазинкарбоксамнда.

Калиевую соль феиилметилового сложного эфира /Г/-/1-//////метилами- но/к ар б онил/амино/сульфо нил/амино/

231391

карбонил/-2-окс.о-3-азети,цинил/-кар- баминовой кислоты (ДЗ мг, пример 15А) гидрируют в 50 мл сухого диметил- формамида в присутствии 200 мг 10%-ного палладия на угле в течение 5 45 мин. Катализатор отфильтровывают добавляют 350 мг (R)-c(-t ( 4-этил-2 , 3- диоксо-1-пиперазинил)карбонил1ами- но бензолуксусной кислоты, 50 мг К- оксибензотриазола и 300 мг дицикло- гексилкарбодиимида, полученньй раствор перемешивают 12 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на смоле НР-20, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1), Выход 380 мг, т.пл. 178-183 С (разл.).

Прим ер 27, Дикалиевая соль /3S/Z//2-///1- 2-амино-4-тиазолил/10

15

9624

амино/карбонил/амино/сульфоиил/ами- но/карбонил/-2-ОКсо-3-азетидинил/кар баминовой кислоты (451 мг, пример 13А) гидрируют в 50 мл диметилформ- амида в присутствии 200 мг 10%-ного палладия на угле в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 201 мг (г)-2-амино-о(-(метокси- имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N-оксибензотриазола и 300 мг дициклогексилкарбодиимида, Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, кристаллический остаток хроматографируют на смоле НР-20, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9,5:0,5). Выход 285 мг, т,пл, 201 С (разл.),

Пример 29. Калиевая соль

25

30

35

-2-//1-//////метиламино/карбонил/ами-20 /ЗЕ/г//-2-амино-с/-(метоксиимино)-К- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-ОКсо- 3-азетидинил/амино/-2-оксиэтилиден/ амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////метил- амино/карбонил/амино/сульфонил/амино /карбонил /-2-ОКСО- 3-азетидинил /к ар- баминовой кислоты (437 мг, пример 15А) гидрируют в 50 мл диметилформ- амида в присутствии 200 мг 10%-ного палладия на угле в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 450 мг (5)-2-амино-о/- 2-(дифе- нилметокси)-,1-диметил-2-оксоэток- си имино -4-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N-оксибензотриазола и 300 мг дициклогексиликарбодиимида, Полученный раствор перемешивают в течение ночи, выпаривают досуха, остаток сус-40 пендируют в 2 мл анизола, охлаждают до -10°С и прикапывают 4 мл трифтор- уксусной кислоты. Перемешивание продолжают 2 ч при -5°С. После добавления 100 мл эфира осадок отфильтровы- дЗ вают, растворяют в 5 мл воды, рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью калия и водный раствор хроматографируют на смоле НР-20, используя воду в качестве элюента. Сутлкой вымораживанием выделяют целевое соединение (280 мг). Т.пл. 215-220°С (разл,).

Пример 28. Калиевая соль /38/г//-2-амино-Ы-/1-/////диметилами- но/карбонил/амино/сульфонил/амино/ к арбонил/-2-ок со-3-азетидинил/-с -мет- оксиимино/-4-тиазолацетамида,

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/ /1-//////диметил50

55

/2-оксо-1-//////2-оксо-1-пирролиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил-3-азетидинил/-4-тиазолацет- амида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-/////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил /карбаминовой кислоты.

3 г (s)-3- {(фенилметокси)карбо- нил амино }-2-азетидинона суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофурана при . При перемешивании медленно прикапывают 2,1 г хлорсульфонилизосу цината при перемешивании, поддерживая температуру 0°С, через 30 мин получают прозрачный раствор. При (J С добавляют 1,7 г триэтиламина и 2,05 г Л-карбамоилпирролидона, Перемешивание продолжают при комнатной температуре 15 ч. После этого остато отфильтровывают в маточный раствор, выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ ацетон (j:l), рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью калия, ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием до получения 6 г целевого соединения,

Б, Калиевая соль /ЗВ/7.//-2-амино- «-/метоксиимино/- -/2-оксо-1-//////2 оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-3-азети- дннил/-4-тиазолацетамида.

1 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино /сул ьфонил /амино /карбонил- 3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты гидри

624

амино/карбонил/амино/сульфоиил/ами- но/карбонил/-2-ОКсо-3-азетидинил/кар- баминовой кислоты (451 мг, пример 13А) гидрируют в 50 мл диметилформ- амида в присутствии 200 мг 10%-ного палладия на угле в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 201 мг (г)-2-амино-о(-(метокси- имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N-оксибензотриазола и 300 мг дициклогексилкарбодиимида, Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, кристаллический остаток хроматографируют на смоле НР-20, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9,5:0,5). Выход 285 мг, т,пл, 201 С (разл.),

Пример 29. Калиевая соль

/ЗЕ/г//-2-амино-с/-(метоксиимино)-К-

5

0

5

0 /ЗЕ/г//-2-амино-с/-(метоксиимино)-К-

0 З

0

5

/2-оксо-1-//////2-оксо-1-пирролиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ , карбонил-3-азетидинил/-4-тиазолацет- амида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-/////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил /карбаминовой кислоты.

3 г (s)-3- {(фенилметокси)карбо- нил амино }-2-азетидинона суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофурана при . При перемешивании медленно прикапывают 2,1 г хлорсульфонилизосук- цината при перемешивании, поддерживая температуру 0°С, через 30 мин получают прозрачный раствор. При (J С добавляют 1,7 г триэтиламина и 2,05 г Л-карбамоилпирролидона, Перемешивание продолжают при комнатной температуре 15 ч. После этого остаток отфильтровывают в маточный раствор, выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ ацетон (j:l), рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью калия, ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием до получения 6 г целевого соединения,

Б, Калиевая соль /ЗВ/7.//-2-амино- «-/метоксиимино/- -/2-оксо-1-//////2- оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-3-азети- дннил/-4-тиазолацетамида.

1 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино /сул ьфонил /амино /карбонил- 3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты гидри25

руют в Диметилформамиде, используя 10%-ный палладий на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,44 г (Z)-2-aминo-dt-(мeтoкcи- иминo)-4-тиaзoлyкcycнoй кислоты, 30 мг N-оксибензотриазола и 0,82 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, растворитель удаляют в вакууме, а остаток хроматографируют на смоле НР-20 (элюируя водой), в результате чего получают 300 мг целевого соединения.

Пример 30, Дикалиевая соль /38/г//-2-///1 /2-амино Д-тиазолил/- 2-ОКСО-2-//2-ОКСО-1/-//////2-ОКСО-1- пирролидиннп/карВонил/амино/сульфо- нил/амиио/карбонил/-3-азетидинил/ами10

15

20

25

30

но/этилидеи/амино/окси-2-метилпропа- новой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-3-азе- тидинил/карбамииовой кислоты (1,5 г, пример 29А) гидрируют в диметилформ- амиде, используя 10%-ный палладий на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 1,47 г (Z)- 2-амино-с/- 2-(дифенилметокси)-1, 1- диметнп-2-оксоэтокси имино)-4-тиа- золилуксусной кислоты, 40 мг N-оксибензотриазола и 1,26 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают в течение ночи, растворитель отгоняют в вакууме, а остаток фильтруют с эфиром. Полученный остаток суспендируют в 5 мл анизола и охлаждают до -5°С. При перемешивании медленно прикапывают 13 мл трифторуксусной кислоты и спустя 30 мин неочищенный продукт осаждают, добавляя 100 мп эфара, и отфильтровывают. Полученный продукт растворяют в 5 мл воды и рН угганавливают 6,5 добавлением 1н. гидроокиси калия. В результате хро- матографирования на смоле НР-20 (элюируя водой) получают 500 г Уцеле- вого соединения, т.пл. (разл.).

П р и м е р 31. Калиевую соль /ЗБ/К//-4-этил-2,3-диоксо-К-/2-оксо- 2-//2-ок со-1-//////2-оксо-1-пирролиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил-З-азетидинил/амино/-1-фенил- этил /- 1 -пиперазинкарбоксамида .

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/2-1-//////2-оксо139149626

1-пирролидинил/карбомил/амино/сульфо- нил/амино/карбоиил/-3-азетидинил/кяр- баминовой кислоты (1 г, пример 29А) гидрируют в Диметилформамиде , используя 10%-ный палладий на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,7 г (в)-(/-( 4-этил-2 ,3- диоксо-I-пиперазинил)карбонил амино бензолуксусной кислоты, 30 мг N-OKCH- бензотриазола и 0,82 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток хроматографируют на смоле НР-20, элюируя водой до получения 300 мг целевого соединения, т.пл. .

П р и м е р 32. Калиевая соль /ЗБ/7 //-2-амино-(-/метоксиимино/-М- /2-оксо-1-//////2-оксо-3-оксазолиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-3-азетидинил/-4-тиазолацет- амида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /3/-/2-оксо-1-/////2- оксо-З-оксазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-3-ацетиди- нил/карбаминовой кислоты.

3,0 г (S)-3- t(фенилметокси) кар- бонил амино J-2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофура- на и охлаждают до , 2,3 г хлор- сульфонилизоцианата растворяют в . 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании. Температуре дают возможность повыситься до и поддерживают ее в течение 10 мин. После этого ее понижают до -40 с. Добавляют 1,65 г триэтилами- на и 1 ,95 г Т 1-карбамоил-2-оксоокса- золидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч и растворитель отгоняют в вакууме. После растворения в этилацетате добавляют 100 мл 1н. фосфорной кислоты и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 100 мл смеси ацетон/вода (1:1 ) и рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью кагтия. После удаления ацетона в вакууме водный раствор сушат вымораживанием до получения 5,2 г неочищенного продукта.

35

40

45

50

Б. /3 /Z//-2-AMHiio-c -/меток сиими- НО/-К-/2-оксо-1-//////2-оксо-3-окса- золидинил/карбамоил/амино/сульфонил/

Б. /3 /Z//-2-AMHiio-c -/меток сиими- НО/-К-/2-оксо-1-//////2-оксо-3-окса- золидинил/карбамоил/амино/сульфонил/

20

25

271391

амино/карбонил/-3-азетидинил/-4-тиа- олацетамида, калиевая соль.

1 г калиевой соли фенилметилового ложного эфира /Б/-/2-оксо-1-////// -оксо-З-оксазолидинил/карбонил/ами- о/сульфонил/амино/карбонил/-3-азе- идинил/карбаминовой кислоты гидри- уют в 80 мл сухого диметилформами- а, используя 0,5 г 10%-ного палла- . ня на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин гидрирование заканчивается, катализатор отфильтровывают. К маточному раствору добавляют 0,44 г (Z)-2-aминo- -(мeтoкcииминo)- 4-тиaзoлyкcycнoй кислоты, 30 мг N-OK- сибензотриазола и 0,91 г дициклогек- силкарбодиимида. Раствор перемешиват 1 2 ч при комнатной температуре, астворитель удаляют в вакууме и 1,7 г остатка хроматографируют, используя смолу НР-20 и воду в качестве элюента, в результате чего получают 0,3 г целевого соединения, т.пл. 208 С (разл.).

Рассчитано, %: С 30,99; Н 2,79; N 20,65; S 11,82; К 7,21

С E ijKNgOgS,

Найдено, %: С 30,08; Н 3,13; N 19,52; S 10,34; К 7,41

П р и м е р 33. Калиевая соль /ЗБ/Н//-4-этил-2,3-диоксо-И-/2-оксо- 2-//2-ОКСО-1-/////2-оксо-З-оксаэоли- динил/карбонил/амино/сульфонил/ами- но/карбонил/-3-азетидинил/амино/-1 - фенилэтил/-1-пиперазинкарбоксамида. 35

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира (s)-(2-оксокарбонил-З- азетидинил)карбаминовой кислоты (1 г, пример 32А) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, используя 0,5 г 40 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора.

Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,7 г (R)-O(- {Г(4-этил-2,3-диоксо-1-пипера- 45 зинил)карбонил амино бензолуксуспой кислоты, 30 мг N-оксибензотриазола И;.0,91 г дициклогексилкарбодиимида, полученную смесь перемешивают 14 ч при комнатной температуре. Раствори- 50 тель отгоняют в вакууме, остаток хроматографируют на смоле НР-20, злю- ируя водой до получения 0,36 г целевого соединения, т.пл. 187 с (разл.).

Рассчитано, %: С 41,81; Н 3,81; N 16,96; S 4,85; К 5,92

СгвН„}а;,о„к

Найдено, %: С 40,04 ; Н 3,93; N 16,33; S 4,45; К 5,59

496

28

0

5

5

0

5 0

Прим ер 34. Дикалиевая соль /ЗВ/г//-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/ 2-ОКСО-2-//2-ОКСО-1-/////2-оксо-З- оксазолидинил/карбонил/амино/сульфо- нил/амино/карбонил/-3-азетидинил/ амино/этилиден/амино/окси/-2-метил- пропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/2-оксо-1-////// 2 -оксо-3-оксазолидинил/карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты (1 г, пример 34А) гидрируют в 80 мл диметилформамида, используя 0,5 г 10%-ного палладия и к маточному раствору добавляют 0,97 г (Z)-2-aминo-o/-{ г- (дифeнилмeтoкcи)-l ,1-диметил-2-оксо- этокси/имино}-4-тиазолуксусной кислоты, 30 мг N-оксибензотриазола и 0,91 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают 14 ч и растворитель удаляют в вакууме. Остаток суспендируют в 4 мл анизола и охлаждают до -5 С. При перемешивании медленно прикапывают 12 мл трифторук- сусной кислоты,, спустя 20 мин неочищенный продукт осаждают, добавляя 100 мл эфира, и отфильтровывают. Полученный продукт растворяют в 20 мл смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью калия. Ацетон выпаривают, остаток сушат вымораживанием и неочищенный продукт хроматографируют на смоле НР-20 до получения П,28 г целевого соединения. Т.пл, (разл.).

Рассчитано, %: С 31,28; Н 2,78; N 17,17; S 9,83; К 11,98

C,,H,eK,N80,,3

Найдено, %: С 29,54; Н 3,23; К 16,93; S 8,97; К 11,86

П р и м е р 35. Калиевая соль /ЗБ//://-2-амино-ГЬ/1-//////3-/2-ами- но-этил/-2-оксо-1-имидазолидинил/кар- бонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/- 2-оксо-3-азетидинш1/-е/-/метоксиимино/- 4-тиазолацетамида.

2 г (S)-3-(фенилметокси)карбо- нил амино -2-азетидинона суспендируют в 200 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70°С. 1,4 г хлорсуль - фонилизоцианата растворяют в 7 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют при перемешивании. Температуре дают возможность повысится до 0°С и поддерживают ее в течение 10 мин, После этого смесь охлаждают до -40°С, прикапывают 1,2 г триэтиламина и добавляют 2,9 г 1-f2-f(трет-бутоксикарбонил)амино7этилj-З-карбоксил-2-ок- соимидазолидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. По примеру 29А получают 5,А г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /В/-/1-//////3-/2-тре бутоксикарбониламино/этил/-2-оксо-1- имида3олидинил/карбОНШ1 /амино/сульфо нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динилкарбаминовой кислоты.

Полученное ранее соединение (2,7г гидрируют в 250 МП сухого диметил- формамида, используя 1,Д г 10%-ного палладия на угле в качестве катали- .затора. Спустя 30 мин гидрирование завершают, катализатор отфильтровывают, К маточному раствору добавляют ( л)-2-амино-(-(метоксиимино)-А- тиазолуксусной кислоты, 54 мг N-окси бензотриазола и 1,75 г дициклогек- силкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 6 мл анизола и охлаждают до -5°С, При перемешивании осторожно добавляют 15 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают в течение еще 3 ч, целевое соединение осаждают,

добавляя 150 мл сухого эфира. Полученный продукт фильтруют и растворяют в 30 мл смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают 6,5, добавляя 1н, гидроокись калия. Ацетон выпаривают, остаток сушат вымораживанием и 2,7 г неочищенного продукта хрома- тографирутот на смоле НР-20, элюируя водой, до получения 0,25 г целевого соединения. Т.пл. 193°С (разл.).

П р и м е р 36, Дикалиевая соль /3S/Z//-2-///2-//l-/////3-/2-aMH- этил/-2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбо- нил/амино/сульфонил/амино/карбонил/ 2-оксо-З-азетидинил/амино/-1-/2-ами- но-4-тиезолил/-2-оксоэтнпиден/амино/ окси/-2-метилпропаноБОй кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/-1-//////3-/4- /трет-бутоксикарбониламино/этил/-2- оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил /амино /карбонил /-2-оксо- З-азетидинил /карбаминовой кислоты (2,7 г, пример 35) гидрируют в сухом диметилформамиде, используя 10%-ный палладий на угле в качестве катализатора. Этот катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют (7,)-2-амино-в1- 2-(дифенилметок- си)-1,1-диметил-2-оксоэтокси имино

Q

5

0

5

0

5

0

5

4-тиязолуксусной кислоты (2,1 г), 54 мг N-оксибензотриазола и 1,75 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 37 и после хроматографирования на смоле НР-20, элюируя водой, получают 0,3 г целевого соединения, т.пл. 221 С (разл.).

Пример37, Калиевая соль /ЗS/Z//-2//-2-aминo-N-/l-//////3-/2- ОКСИЭТИЛ/-2-ОКСО-I-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-З-азетидинил/-/метокс- имино/-4-тиазолацетамида.

1,5 г (S)-3-(фенилметокси)кар- бонил амино -2-азетидина суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70°С. 1,1 г хлорсуль- фонилизоцианата растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании. Температуре дают возможность повыситься до и поддерживают ее в течение 20 мин, после чего понижают до , Затем добавляют 0,9 г триэтиламина и 2,8 г 1-карбомоил-2-оксо-3- 2-f(трифенил- метил)окси этилj имидазолидина, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Растворитель удаляют в вакууме и после обработки по примеру 32А получают 4,3 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /Г)/-/1-/////3-/2-оксиэтил/-2- оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сугьфонил /амино/ карбонил /-2-оксо- З-азетидинил /карбаминовой кислоты.

Полученное соединение гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, используя 0,3 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора.Спустя 30 мин гидрирование завершают и катализатор отфильтровывают. К маточному раствору добавляют 195 мг (Z)-2- амино-(- (метоксиимино) -4-тиазолуксус- ной кислоты, 13 мг N-оксибензотриазола и 360 мг дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, а остаток осаждают эфиром. Неочищенный продукт (0,5 г) очищают на смоле НР-20, элюируя смесью вода/ацетон (9,5:0,5). Выход целевого соединения 30 мг, т.пл. 193°С (разл.).

Рассчитано, %: С 32,87; Н 3,28; N 21 ,56; S 10,97; К 6,69

С ,,Н „Ю%С,5,

;t 19

Найдено, %: С 31,26; Н 3,44; N 18,56; S 8,86; К 6,56.

П р и м е р 38. Дикапиевая соль /35/г//-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/- 2-// -/////3-/2-оксиг тил/-2-ОКСО-1- имидазолидинил/карбонил/амино/сульфо- нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетиди нил/амино/2-оксоэтилиден/амино/окси/ 2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /5/-1-//////3-окси- этил/-2-оксо-l имидaзoлидинил/кapбo нил/aминo/cyльфoнил/aминo/кapбoнил/- -2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (470 мг, пример 37) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, используя 0,3 г палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 30 мин катализатор отфильтровывают, в маточный раствор добавляют (Z)2-амино- о/- 2-(дифенилметоксн)- -1,1-диметил-2 оксоэтокси имино -4- -тиазолуксусной кислоты, 13 мг К-ок- сибензотриазола и 360 мл дициклогек- силкарбодиимида. По примеру 36 получают целевое соединение, т. пл. 219 С (разл.).

Пример 39. Дикапиевая соль /38/г//-2-///2-//1-/////3-амино-2- -оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ами- но /сульфонил/амино/карбонил/2-oкco- -3-aзeтидинил/aминo/-l-/2-aмииo-4- -тиaзoлил/-2-oкcoэтшIидeн/aминo/oк- си/2-метилпропановой кислоты.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////3-//трет- -бутоксикарбонил/амино/-Z OKCO-1-ими- дазолидинил/карбонил/амино/сульфонил амино/карбонил/2-оксо-З-азетидинил/ карбаминовой кислоты.

{s)-3- {(Фенилметокси)карбонил аминоJ-2-азетидинон (1,5 г) суспендируют в 150 мг сухого тетрагидрофу- рана и охлаждают до -60°С 1,1 г хлор сульфонилизоцианата растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана и при капывают при перемешивании. Температуре дают повыситься до 0°С и поддер живают ее в течение 15 мин, а затем понижают до -60°С, добавляют 0,9 г триэтиламина и 1,7 г 1-карбамоил-З- - Г( трет-бутоксикарбонил)-амино -2- -оксоимидазолидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температу ре 14 ч, затем обрабатывают по примеру 34А, в результате чего получают 1,5 г целевого соединения.

Б. Дикалиевая соль /3S/Z//-2-///2- -//1-/////3-амино-2-сксо-1-имидазолидинил/карбопил/амино/сульфонил/амино / кар бонил/-2-оксо-3-азетидин1-1Л/ амино/-1-/2--амино-4-тиазолил/ 2-оксо- этилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

I 0,79 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /S/1-/////3- -//трет-бутокеикарбонил/амино/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- -азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 60 мл сухого диметилформамида, используя 0,4 г 10%-ного пал-

ладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин гидрирование завершают и катализатор отфильтровывают. К маточному раствору добавляют 0,63 г (Z)-2-aMHHO-d -{ 2-(дифенилметокси)-,1-диметил-2-оксиэтокси ими- но -4-тиазолуксусной кислоты, 19 мг N-оксибензотриазола и 540 мг дицик- логексилкарбодиимида. По примеру 34В получают 48 мг целевого соединения,

т. пл. 208°С (разл.).

Пример 40. Калиевая соль /3S/Z//-2-амино-(метоксиимино)-N- -/1-//////3-/1-метилэтилиден/амино/- -2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- -оксо-3-азетидинил/-4-тиазолацетами- да.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /3/-1-/////3-/трет- -бутоксикарбонил/амино/-2-оксо-1 -имидазолидинил/карбонил/амино/сул ьфо- нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динил/карбаминовой кислоты (0,7 г, пример 41 А) гидрируют, а затем подвергают взаимодействию с 0,26 г (z)- -2-амино-т -(метоксиимина)-4-тиазол- уксусной кислоты по примеру 37Б, в результате чего получают 65 мг целевого соединения, т. пл. разл.

Рассчитано, %: С 34,22; Н 3,55; N 23,47; S 10,75; К 6,55.

Cf тTT-f, (р

nil , rJ. ,0 8

Найдено, %: С 32,56; Н 3,88; N 21,37; S 9,10; К 7,03

Пример 41. Калиевая соль /ЗS/Z//-2-aминo-N-/l-////3-мeтил-2- -оксо-1-имидaзoлидинил/кapбoнил/aми- нo/cyльфoнил/aминo/кapбoнил/2-оксо- -3-азетидинил/-(-/метоксиимино/-4- -тиазолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/l-//////3-мeтил- -2-оксо- 1-имидазолидинил/карбонил/

0

5

0

5

0

5

амино/сульфонил/а «1но/карбонил/-2- -оксо-З-азетидинил/карбаминовой кис лоты,

3,0 г (Sl-3- (фенилметокси)кар- бонил амиио - 2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофура- на и охлаждают до -70 С, 2,1 г хлор- сульфонилизоцианата растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают к раствору при перемешивании. Температуре даю т подняться до и поддерживают ее в течение 10 мин, а затем понижают до . Добавляют 1,7 г триэтиллмина и 2,3 г 1-карбамоил-3-метил-2-оксоимидазоли- дина. По примеру 34А получают 4,3 г целевого соединения.

Б. Калиевая соль /35/г/-2-амино- -N-/1-/////3-метил-2-оксо-1 -имидaзo- лидинил/кapбoнил/aминo/cyльфoнил/aми нo/кapбoнкл/-2-oкco-3-aзeтидинил/-ol - -/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/1-//////3-метил- -2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-- -оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,2 г) гидрируют в 80 мл сухого дкметилформамида, используя 0,6 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 30 мин катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,52 г (г)-2-амино-в(-(метоксиимино)- -4-тиазолуксусной кислоты, 32 мг N-оксибензотриазола и 1,0 г дицик- логексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 13 ч при комнатной темперэтуре, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на смоле HP-20, элюируя водой до получения 0,120 г целевого соединения, т. пл. 205°С (разл.).

Рассчитано, %: С 32,43; Н 3,27; N 22,69; К 1 1,54; К 7,04.

с„к,,::цс,5а

Найдено, %: С 30,83; Н 3,44; N 21,34; S 10,20; К 7,30.

Пример 42. Дикалиевая соль /38/г//-2-///2-//1-//////3- етил-2- -оксо-I -имидазолидинил/карбонил/амн- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-oкco- -3 aзeти;,инил/aминo/ l-/2-aминo-4- -тиазолил/-2-оксо-этилиден/амино/ окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/1-/////3-метил

5

0

5

0

5

0

5

0

5

-2-оксо-I-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- -оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 г, пример 41 А) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, используя 0,8 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя, 30 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют 1,4 г ( 70-2-амино-с/- 2-(дифенилме- токси)-,1-диметил-2-оксоэтокси ими- но}-4-тиазолуксусной кислоты, 40 мг N-оксибензотриазола и 1,3 г дицикло- гексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 0,5 г целевого соединения, т. пл. (разл.)

Рассчитано, %: С 32,47; Н 3,18; N 18,94; S 9,63; К 1 1,75.

С,, nj,K,N,0,o S,

Найдено, %: С 30,55; Н 3,58; N 18,12; S 8,65; К 10,97.

Пример 43. Дикалиевая соль /38/7//-2-///2-//////2-оксо-1-имида- золидинил/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидиннл/ амино/- -/2-амино-4-тиазолил/-2-Ок- соэтилиден/амино/окси/-2-метилпропа- новой кислоты.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /3/-/1-//////2-оксо- -3-/трифенилметил/-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты.

1,3 г (S)-3- (фeнилмeтoкcи)кapбo- нил aминo -2-aзeтидинoнa суспендируют в 130 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С. 0,9 г хлорсульфо- нилизоцианата растворяют в 5 мл су- хого тетрагидрофурана и прикапывают к раствору при перемешивании. Температуре дают повыситься до 0°С и поддерживают ее такой в течение 10 минJ, после чего понижают до -40°С. Добавляют 0,8 г триэтиламина и 0,65 г 1-карбамоил-2-оксо-3-(трифенилметил) имидазолидина, после чего полученную смесь обрабатывают по пршчеру 34А, в результате чего получают 3,2 г целе- ного соединения.

Б. Дикалиевая соль /3S/Z,///2- -///2-//1-//////2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбонил /ами но/ сульфонил/амино/ арбонил/-2-оксо-3 -aзeтидинил/aминo/- l -/2-амино-4-тиазолил/-2-оксизтили- ден/амино/окси/-2-метил11ропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-1 /////2-оксо-3 -/трифенилметил/-1 имидааолидинил/ карбонил/амино/сульфонш1/амино/кар- бонил/-2-оксо -З-азетидинил/карбами- новой кислоты (.1,5 г) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, используя 0,9 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 30 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют 0,98 г (Z)-2-aMHHO-d -{ 2-(дифенилме- токси)-,1-диметил-2-OKCosTOKCHjHMH- Ho J-4-тиазолуксусной кислоты, 27 мг N-оксибензотриазола и 0,84 г дицикло гексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 0,28 г целевого соединения, т. пл. 228 С (разл.).

Пример 44. Калиевая соль /3S/Z//-2-aMHHO-N-/l-/////2-OKCo-l- имидазолидинил/карбонил/амино/суль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети динил/-с/-/метоксиимино/-4-тиазолацет амида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /3/-/1-/////2-оксо 1- -имидaзoлидинил/кapбoнил/aминo/cyль- фoнил/aминo/кapбoнил/2-oкco-3-aзeти- динил/кapбaминoвoй кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////2-оксо-3- -/трифенилметил/-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбо нил/-2-оксо-3-оксо 3-азетидинил/кар- баминовой кислоты (1,7 г, пример 43А обрабатьшают 2 н.фосфорной кислотой и 1 н.гидроокисью калия по примеру 32А, в результате чего получают 1,78 г целевого соединения.

Б. Калиевая соль /3S/Z//-2-амино- -N-/1-//////2-ОКСО-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфоНИЛ/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-азетидинил/-of-/ме- токсиимино/-4-тиазолацетамида.

0,8 г калиевой соли фенилметило- вого сложного эфира /S/1-//.////2-ок- со-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- -азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 70 мл сухого диметил- формамида, используя 0,5 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,38 г (г)-2-амино-о(- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 27 мг N-оксибензотриазола и 0,78 г дициклог1 ксилкарбодиимида.

5

Полученный раствор перемешивают 14 ч при комнатной температуре и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на смоле ПР-20 до получения 200 мг целевого соединения, т. пл. (разл.).

Пример 45. Калиевая соль

0 /ЗБ/7,//-2-амино-К-/1-/////3-/метил- сульфонил/2-оксо-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-а зетидинил/-о/-/меток сиимино/-4-тиазолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /8/-/1-//////3-/метил- сульфонил/-2-оксо-1-имидазолидинил/ карбоНИЛ/амино/сульфонил/амино/кар- бонил/2-оксо-З-азетидинил/карбамино0 вой кислоты.

3,0 г (s)-3 f(фенилметокси)карбо- нил амино -2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70°С. 2,1 г хлорсуль-

5 фонилкзоциалата растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают к смеси при перемешивании. Температуре дают повыситься до 0°С и поддерживают ее в течение 10 мин, л затем

0 понижают до -40°С. Добавляют 1,7 г триэтиламина и 2,3 г 1-карбамоил-З- -(метилсульфонил)-2-оксоимидазолиди- на. По примеру 32А получают 2,8 г целевого соединения.

Б. Калиевая соль /3S/Z//-2-aMHHO- -N-/1-/////3-/метилсульфонил/-2-ок- со-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3- - азетидинил/-о -/ме токсиимино/тиа зол- ацетамида.

1,8 г калиевой соли фенилметило- вого сложного эфира /S/-/1-//////3- -/метилсульфонил/-2-оксо-1-имидазолидинил /карбонил /амино /сульфонил /амино/

5 карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карб- аминовой кислоты гидрируют в 300 мл сухого диметилформамида, используя 2,0 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 30 мин катализатор отфильтровывают и к маточному .раствору добавляют 1,1 г (Z)- -2-амино-о/-(метоксиимино )-4-тиазол- уксусной кислоты, 70 мг N-оксибензо- триазола и 2,0 г дициклогексилкарбо- диимида. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на смоле ИГ-20, элюируя смесью вода/ацетон

5

0

0

5

371

(9:1) до получения 200 мг целевого соединения, т. пл. 204 С (разл.).

Пример 46. Дикалиевая сол /35/г//-2-///2-//1-//////3-/метил- сульфонил/ 2-оксо-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбо нил/-2 оксо-3 азетидинил/амине//-1 -/2-амино 4-тиазолил/-2-oкcoэтили дeн/aминo/oкcи/-2-метиЛпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /8/-/1 //////3-/ме- тилсульфонил/-2-оксо-1-имидазолиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2 оксо-азетидинил/карбами- новой кислоты (1,5 г, пример 45А) гидрируют в 15 мл сухого диметилформ амида, используя 0,9 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин катализатор от- фильтровьтают и к маточному раствору добавляют 1,23 г (г)-2-амино-) -(дифенилметокси)- ,1-диметил-2-оксо зтокси имино}-4-тиазолуксусной кислоты, 40 мг N-оксибензотриазола и 1,1 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 180 мг целевого соединения, т. пл. 296°С (разл.).

Пример 47, Калиевая соль /33/г//-2-амино-Н-/1-//////3-нзопро- пил-2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбо- нил/амино/сульфонил/амино/карбонил/- -2-оксо-3-азетидинил/-/метоксиимино -4-тиазолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /5/-/1-//////3-изопро пил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбоиил амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- -оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты.

3,0 г (S.)-3- Ц(фенилметокси)кар- бонилМаминоJ-2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофура- на и охлаждают до , 2,1 г хлор- сульфонилизоцианата растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании к сус- пензии. Температуре дают повыситься до и поддерживают ее в .течение 10 мин, а затем понижают до -40°С. Добавляют 1,7 г триэтиламина и 2,74 г 1-карбамошг-3-изопр011Ш1-2- -оксоимидазолидина. По примеру 32А получают 5,9 г целевого соединения.

Б. Калиевая соль /35/2//2-амино- -N-/1-//////З-изопропшг-2-OKCO-l- -имидазолидинил/карбонил/амино/суль

0

5

0

5

96

38

фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азе- тидинил/-(/-/метоксиимино/-4-тиазол- ацетамида.

1,5 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /5/1-//////3-изо- пропил-2-ОКСО-1-имидазолидинил/кар- бонил/амино/сульфонил/амине/карбо- нил/2-оксо-З-азетидинил/карбамино- вой кислоты гидрируют в 150 мл сухого диметилформамида, используя 0,8 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин катализатор отфильтровьшают и к маточному раствору добавляют 0,6 г (Z)- -о(-2-амино-(метоксиимино)-4-тиазол- уксусной кислоты, 40 мг N-оксибензотриазола и 1,2 г дициклогексилкарбо- диимида. Полученньй раствор перемешивают 14 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на смоле НР-20, элюируя смесью вода/ацетон (9,25:0,75) до получения 300 мг целевого соединения. Т. пл. (разл.).

Пример 48. Дикалиевая соль /ЗБ/г//-2-///2-1-//////3-изопропш1- -2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- -оксо-3-aзeтидинил/aминo/-l-aминo- -4-тиазолил/-2-оксиэтилиден/амино/ок- си/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /3/-/1-//////-3-ме- тил-2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбо- НИЛ/амино/сульфонил/амино/карбонил/- -2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 г, пример 41А) гидрируют в 150 мл сухого диметилформамида, используя 0,8 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добав- с ляют 1,3 г (г)-2-амино-о/ 2-(дифе- нилметокси)-,1-диметил-2-оксоэток- ей имино|)-4-тиа зол уксусной кислоты, 40 мг N-оксибензотриазола и 1,2 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 0,4 г целевого соединения, т. пл. 234°С (разл.).

Изучена антибактериальная активность соединений (l). Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяют способом разбавления на

0

5

0

0

5

агаре, в котором водный раствор тестового соединения после серии последовательных разбавлений выливают

в тестовые чашки Петри, куда добавляют триптикозный соевый агар, все перемешивают. Затем агарные пластины засевают бактериальный суспензией тестового организма. После инкубирования наименьшую концентрацию тестового соединения, которая приводит к полному ингибированию роста тестовог организма, принимают за МИК.

Данные испытаний представлены в таблице (.агар разбавления Ю CFU - колониеобразующих, единиц).

Соединения (1) не проявляют признаков токсичности в активных дозах.

Таким образом, азетидиноны общей формулы (l) проявляют высокую антибактериальную активность и нетоксичны.

Формула изобретения

Способ получения азетидинонов общей формулы

QJ--N-c--mso2N-0-1 2 о о

где R - Iводород или низший алкил;

R - низший алкил, хлорметил, метоксиметил, фенил, аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, 4-метил -2,3-диоксопиперазинил-1,2- -оксопирролидинил-1,2-оксо- оксазолидинил-1, 2-оксоими- дазолидинил-1, незамещенный или замещенньй в положении 3 на низший алкил, 2-окси- этил,2-аминоэтил, амино- группу, 1-метилэтилиден- вминогруппу или мезил; R. - группа

О

СбН5-СН-С

NH-CO-Nr N-CjHs

W

О о

ТМ Н- S

г

j- Ь

N-0-R/t

где R4 - низший алкил или 1-карбоксиизопропнл,

отличающийся тем, что 3-бензилоксикарбониламиноазетидинон- -2 формулы

C HsCHjOCONH-j-I

1SH

подвергают взаимодействию с хлорсуль- фонилизоцианатом, образующийся -хлор 1-хлорсульфониламинокарбонил-3-бен- зилоксикарбониламиноазетидинон-2 формулыQ

CeHgCH oco JH-r-i { i- -c HS02C1

s

0

0 5 о

5

5

0

5

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

,-C-R, 2 II 2

О

где R - аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, 4-метил- -2,3-диоксипиперазинил-1, 2-оксоок- сазолидинил-1, 2-оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолидинил-1, 2-оксоимида- золидинил-1, незамещенный или замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-аминоэтил, аминогруппу, I-метил- этилиденаминогруппу или мезил или с соединением общей формулы

(CHjUSi-N-C-R.,

I II с.

RI О

при R,- указан выше;

R -низший алкил, хлорметил или

метоксиметил,

или с гексаметилдисилазаном с последующим ацилированием образующегося продукта ацетилхлоридом или бензоил- хлоридом и образующийся азетидинон общей формулы

СсН5СН,ОС-Ъ1Н-г-111

О о о

где R, и RQ указаны выше, подвергают восстановлению в присутствии палладия на угле в диметил- формамиде или бромистым водородом в уксусной кислоте и образующийся азетидинон общей формулы

О RI о

, . II I II

Q N-C-NH-S02-N-C -R.,

где R, и R yKa3aHbi вьш1е,

подвергают взаимодействию с кислотой

общей формулы

РЗ - соон

где R указано выше,

в диметилформамиде в присутствии

ди1Ц1клогексилкарбодиимида и }-гидр

оксибензотриазола.

Н2 -г41

Приоритет по признакам: 04,01.82 при RJ - низший алкил, хлорметил, метоксиметил, фенил, 4-ме тил-2,З-диоксопиперазинил-1,2-оксо139

Pret.vulgirli I«t. cloeol г. orceieent P.Mru( PI. Mrueinota .SCH - екшЛв

/0,050,20,1 0,05 0,,050,,,05 0,051,6

0,10,40,,05 0,2 0,0,050,,05 0,053,1

0,40,0,40,2 0,4 0,80,20,2 0,10,,5

3,16,33,10,4 3,1 3,11,61,6 1,61,6t7,i

12,5 12.5 1,6 0,4 50I2,J 2,5 3,1

кгштуу, конкретный BTtHM м |сроорганняма

0,8

6,3

100

е

139149642

пирролидинкп-1, 2-оксооксазолиди нил-1.

0,8

6,3

100