Способ получения @ -метилсульфонил-1,2,8,8 @ -циклопроп(с)-бензо-(1,2- @ :4,3- @ )-дипиррол-4(5 @ )-она Советский патент 1987 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к получении нового соединения N-метилсульфонил- 1,258,8а-циклолрол(с)-бензо-(I,2-в; 4,3-в)-дипиррол-4(5Н)-она формулы

802СНз

обладающего антибактериальным действием.

Цепью изобретения является разработка способа получения нового соединения, обладающего ценным фармаколо- гическим свойством повышенного действия с

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример. Стадия 1. Получе- ние 2-арил-1,3-пропандиола(3) из арилдиэтилмалоната (2).

К 400 мл ТГФ в атмосфере азота с охлаждением на ледяной ба-не добавляют 100 г диизобутилалюмогидрида (0,70 моль) в 400 мл толуола. К перемешиваемому раствору добавляют 33,0 г (0,105 моль) арилмалоната (2) в 100 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура реакции не превьшала 5 . По завершении добавления удаляют ледяную баню. Через реакционный период всего 3 ч реакционную массу охлаждают, добавляя ее порциями с перемешиванием к раствору холодного 3 н. НС1 (около 1,, 5 л) . Смесь затем экстрагиг- руют 1 л Et ОАс и затем 1000 мл CHjClj. Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия и концентрируют в красно-коричневый, оста- ток (21,2 г). Хроматографией остатка с использованием 500 г силикагеля и 60% Et ОАс (гексан-100% Et ОАс в качестве растворителя) получают 11,7 г (49%-ный выход) диола (3) (U 62,598) в виде светло-красного масла (кото- рое затвердевает, если поставить его в холодильник).

ЯМР (CDCl): 7,5-7,0 (м,ЗН); 3,80 (с,ЗН); 4,0-3,3 (м,7Н включает 2 ОН) МС вычислено для C, 227,0794; найдено 227,0780.

Вычислено,%: С 51,86; Н 5,76; N 6,16.

fO

15

2025

30 40 45 50

: 55

652

Найдено,%: С 53,40; Н 5,77;N 5,99.

Стадия 2. Получение 2-арил-1,3- пропандиол-бисмезилата (4) из 2-арил- 1J3-пропандиола (3).

К 4,7 г (0,2 моль) диола (3) в 100 мл сухого пиридина в атмосфере азота при 0-5 С С перемешиванием добавляют 6,8 г (0,06 моль) метаисуль- фонилхлорида. После перемешивания в течение 30 мин при 5°С и в течение . 90 мин при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме, затем его растворяют в CHjCl /I-H.HC1.Органическую фазу отделяют и высуши- сульфатом натрия и концентрируют. Растиранием концентрата вместе с Et ОАс в порошок получают не совсем белое твердое вещество. Хроматографией маточньк жидкостей через „силикагель (с растворителем Et ОАс) получают общий выход 6,65 г (86%), т.пл. 122-123°С (после перекристаллизации из ацетона) соединения (4), бис-мезилата (U 62,597).

ЯМР (ацет-d ): 7,7-7,2 (м,ЗН); 4,62 (д,4Н, Гц) 4,11 (т.Ш, I 7 Гц); 3,92 (с,ЗН); 3,06 (с,.6Н).

ВьгчисленоД: С 37,59; Н 4,47; N 3,65.

С,Н„ЫО,8

Найдено,%: С 37,35; Н 4,44; N 3,59.

Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма. L 1210, причем получали следующие результаты:

LDgg (мкг/мл)6,0, (мкг/мл) 18..

Стадия 3. Получение 6-метоксиин- долмн-биспезилата (5) из 2-арил-1,3-. пропандиола-бисмезилата (4).

К 1,91 г (0,005 моль) соединения 4 в 30 мл ТГФ, 20 ivin Et ОАс и 150 мл абс.этанола добавляют 1,5 мл триэтиламина и 400 мг двуокиси платины. Получаемый раствор подвергают действию давления Н 0,4924-0,703кг/см встряхивая его в течение 30 мин. Затем раствор фильтруют сквозь Celite и концентрируют в вакууме. После неоднократного образования азеотропньгх смесей с метиленхлоридом в вакууме остаток наконец растворяют в 100 мл метиленхлорида и о шаждают в азотистой атмосфере в ледяной бане. Потом к перемешиваемому раствору добавляют 155 мл триэтиламина и по каплям добавляют еще 900 мкл метансульфонил31

хлорида. После перемешивания в течение 30 мин раствор охлаждается до комнатной температуры в течение 60 MHif. Потом раствор промывают 1 н, раствором хлористого водорода, высу- шивают сульфатом натрия и концентрируют. Получаемый остаток быстро хро- матографируют с помощью 150 г силика- геля , элюируя сначала 500 мл 60%-ного Et ОАс гексана и потом 1000 мл 80%-ного Et ОАс гексана. Получают 1,3 г (выход 78%) беловатого соединения 5,6-метоксииндолин-бисмезилата (и 62,586) с т.пл. 122-123°С (после перекристаллизации из этанола),

ЯМР (ДМФ - d): 7,36 (д,1Н, I 8,5 Гц); 7,00 (д,1Н, Гц); 6,69 (дц, 1Н, ,8,5 Гц); 4,47 (2Н, д, Гц ; 4,3-3,6 (м,ЗН); 3,80 (с,ЗН); 3,20 (с,ЗН); 3,07 (с,ЗН),

Вычислено,%: С 42,97; Н 5,11; N 4,18.

C,H,NSj,Og

Найдено,%: С 42,87; Н 5,27;N4,29,

Это соединение испытьшали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма L 1210, причем получали следующие результаты;

LDjp(мкг/мл)4,8;Ъ05д(мкг/мл)10.

Стадия 4, Получение 6-метоксиин- долинацетата (6) из 6-метоксииндолин- бисмезилата (5) ,

К .13,0 г (39 ммоль) 6-метокси-ин- долин-бисмезилата (5) в 30 мл ДМФ добавляют 800 мл абс,этанола, а затем 32 г ацетата натрия. -Получаемый гете- рогенный раствор нагревают с обратным холодильником в азотистой атмос- фере в течение 24 ч, после чего его охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают в течение 2 ч 100 мл ангидрида уксусной кислоты (с перемешиванием при комнатной темпе- ратуре) и концентрируют в вакууме. Остаток вносят в , отделяют органическую фазу, высушивают сульфатом натрия, фильтруют через древесный уголь и концентрируют с по- лучением масла, которое затвердевает выход 11,6 г соединения 6, 6-метокси- индолин-ацетата необходимости возможна дальнейшая очистка хроматографией с использованием силика- геля и 60%-ного Et ОАс (гексана в качестве растворителя).

ЯМР (CDClj) 7,17 (д,1Н,,5 Гц); 7,02 (д,1Н, Гц); 6,60 (дд, 1Н,

-5

0

5

Q

Q г -

5

654

, 8,5 Гц); 4,18 (д,2Н, Гц); 4,1-3,4-(м,ЗН); 3,78 (с,ЗН); 2,91 (с,ЗН); 2,05 (с,ЗН).

Вычислено,%: С 52,16; Н 5,76; N4,68,

C,,H,NO S

Найдено,%: С 52,13; Н 5,79; N 5,27,

МС вычислено 299,0827; найдено 299,0823.

Стадия 5. Получение 5-нитро-ме- токси-индоин-ацетата (7) из 6-меток- си-индолин-ацетата (6).

К 500 мг (1,67 ммоль) 6-метокси- индолин-ацетата (6) в 20 мл нитроме- тана добавляют 90 мкл 90%-ной азотной кислоты. Затем охлажденньй до 0-5°С раствор перемешивают 30 мин, а затем нагревают до комнатной температуры еще в течение 30 минут. Раствор разбавляют метиленхлоридом и водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу вьщеляют, высушивают сульфатЬм натрия и концентрируют. Остаток хро- матографируют с помощью 50 г силика- геля (злюент 60%-ный Et ОАс) гексан- 100%-ный Et ОАс, Таким образом, получают 440 мг желтого твердого вещества (выход 76%), т.пл. 175-177(после перекристаллизации из этанола) представляющего собой соединение (7), 5- нитро-6-метокси-индолин-ацетат (U 62,696),

ЯМР (ДМФ - d): 7,91 (с,1Н); 7,20 (с.Н); 4,27 (д,2Н, Гц); 4,3- 3,7 (м,ЗН); 3,98 (с,ЗН); 3,17 (с,ЗН);, 2,07 (с,ЗН).

Вычислено, %: С 45,34; Н 4,68; N 8,14.

C,,H,,

Найдено,%: С 44,81; Н 4,77; N 8,16..

Данное соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мьшхи штамма L 1210, причем получали следующие результаты:

(мкг/мл) 50, ЬЬ,„(мкг/мл)50.

Стадия 6. Получение 5-амино-6-ме- токси-индолин-ацетата (8) из 5-нит- ро-6-метокси-индолин-ацетата (7),

К 4,5 г (13 ммоль) 5-нитро-6-ме- токси-индолин-ацетата (7) в 50 мл ТГФ и 150 мл абс.этанола добавляют 500 мг двуокиси платины и встряхивают под давлением водорода 0,703 кг/см до завершения поглощения водорода

51

(приблизительно через 60 мин). Затем фильтруют и концентрируют в вакууме. После концентрирования выпадает 3,0 г продукта. Последний фильтруют и маточные растворы быстро хроматографи- руют на 100 г силикагеля с Et ОАс в качестве элюента, чем получают ещё 0,6 г продукта. Общий выход составляет 3,6 г (88%); точка плавления соединения 8,5-амино-6-метоксииндолин- ацетата (и 62,697) 134-135 после к перекристаллизации из ацетона, цик- логексана}.

-ЯМР (CDClj): 7,02 (с,1Н); 6,65 (с,Н); 4,16 (д, Гц); 4,1-3,5 (м,ЗН); 3,83 (с,ЗН); 3,6 (ш,с,2Н); 2,83 (с,ЗН), .

Вычислено,%: С 49,67; И 5,77; N8,91,

С,, H,8N.,05S

Найдено,%: С 49,74; Н 5,72, N 8,94,

Соединение испытьюали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши Штамма L 1210, при этом получали следующие результаты:

(мкг/мл) 50,и}до (мкг/мл) 50

Стадия 7, Получение 4,5-пирроло-6 метокси-индолина (9) из 5-амино-6-ме токси-индолин-ацетата (8),

К 14 мл сухого в азотистой атмосфере при -75 добавляют 6,0 мл раствора , 20 , К получаемому перемешиваемому раствору добавляют 370 мкл (2,5 ммоль) CH,(CH,S), (по лу енного из CHj)Br/CHCO.jC2H5- и ме- тилкеркаптида, по методу анТгоров Wick Е,Н,, Jamanishi Т,, Warthei- mer Н,С,, Hoff I,E,, Proctor B,F, и Goldblith S,A, I.Arg.Food chem,, 9,289/1961/. Через 5 мин по каплям в течение 15 мин добавляют раствор 470 мг (2,2 моль) I,8-бисдиметилами- нонафталена и 628 мг (2,0 ммоль) ани линоиндолина (8) в 3,0 мл сухого , Красный раствор перемешивают 2 ч, при -75°, затем в течение нескольких минут по каплям добавляют 350 мкл триэтиламина в 650 мкл . Удаляют охлаждающую баню. Когда температура реакционной массы достигает комнатной температуры, массу кратковременно концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 5 мл Et ОАс, 25 мл эфира и 6 мл 2н.НС1 и интенсивно перемешивают в течение

656

2 ч. Отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют смесью Et ОАс и (1:1), собирают органические слои, высушивают сульфатом

натрия и концентрируют. Остаток затем вносят Б 10 мл ТГФ и обрабатывают 3,0 мл 2 Mj BHjSMe в течение ночи при комнатной температуре в азотистой атмосфере. По другому варианту диастереомерные оксииндолы (В), полученные в результате обработки кислотой можно вьщелить на этой стадии хроматографией с помощью силикагеля (50 г; элюент 60-90% Et ОАс, гексан),

ГХ-МС: ме (15%); 227 (100%); -2 1% SE-30,,

ЯМР (CDClj): 8,4(ш,с,1Н); 7,И (с, Ш); 4,5-3,7 (м,5Н); 3,90 (с,ЗН); 2,95 (с,ЗН); 2,0 (с,ЗН);1,92(с,ЗН);

.1 ,82(с,ЗН) - больший диастореомер;меньший диастореомер показывает следующие различия: 1,99 (с,ЗН); 1,76 (с,ЗН), для SCHj я СН, группа NH обнаружена при 7,7 область группы СН

составляет 4,3-3,6 ч/млн. Водную фазу, полученную в результате обработ- си кислотой нейтрализуют и экстрагируют метиленхлоРИДОМ, Метиленхлорид- - ный раствор высзтпивают, концентрируют и хроматографируют на силикагеле 50% ацетона (циклогексана), чем получают обратно 40% исходного материала (анилининдолина) и 20% диацилирован- ного исходного материала,

Восстановительное отщепления (ок- сииндола В) борандиметилсульфидом осуществляют путем охлаждения 1 н. соляной кислотой до завершения выделения газа, и растворением в метиленхлориде, воде. Выделенную органичес- кую фазу высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (50%) ацето- на (циклогексан) , чем получают 155 мг

продукта (9), 4,5-пирроло-6-метокси- индолин (и 62,233); выход составляет 25% (85% в пересчете на полученньй обратно исходный материал), т,пл, 182-183 (после перекристаллизации из

хлороформа,, темп:ература фазового перехода 160 с),

ЯМР (CDCij) 8,3 (ш,с,,1Н); 6,96 (с,2Н); 4,2-3,5 (м,5Н+ОН); 3,92 (с,ЗН); 2,87 (с,ЗН); 2,41 (с,ЗН), Вычислено, %: С 54,17; Н 5,84; N 9,03,

C,,H,,.S

71

Найдено,%: С 53,49; Н 5,96; N,9,42.

ГХ-МС: 0-ацетата - м(еМ 352 (13% 213(100%)-2-l%SE-30; температура 150-260°) 10° (мин) , один пик, Это сое-

динение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма L -1210, причем получали следующие результаты:

LDjQ (мкг/мл)4;ЬВ (мкг/мл)4.

Стадия 8. Получение 4,5-пирроло- 6-оксииндолина (IQ) из 4,5-пирроло- 6-метокси-индолина (9).

К 10 мл сухого, обезгаженного. три амида гексаметилфосфорной кислоты в азотистой атмосфере при комнатной температуре добавляют 350 мкл бутил- меркаптана. Раствор охлаждают на бане с ледяной водой и по каплям добав ляют 2,0 мл 1,5 М. н-бутиллития в гексане. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры с перемешиванием добавляют 100 мг (0,3ммоль) индола (9). Раствор наг- ревают до 100 С в течение 2,5 ч. Реакцию проверяют с помощью тонкослойной хроматографии (с помощью 50% ацетона) (циклогексана) и когда превращение завершено примерно в 75% (с помощью напрыскивания ванилина) фосфорной кислоты, прекращают нагревание. Охлажденный раствор выливают в 1 и. НС1 (100 мл) и экстрагируют 20 мЛ Et ОАс. Отделенную органичес- кую фазу промывают дополнительно 50 мл воды. Водные фазы собирают и экстрагируют обратно 20 мл Et ОАс. Затем собирают органические фазы, высушивают сульфатом натрия, концент рируют в вакууме и вносят в колонку с 100 г силикагеля элюируя раствором 50%-ного ацетона (циклогексана). Получают 25 мг исходного материала и 45 мг продукта 10,4,5-пирроло-6-окси индолина (и 62,370) (выход 44% изолированного продукта и 69% в пересчете на полученный обратно исходный материал) .

ЯМР (ацет - dg): 7,8 (ш,с,1Н); 7,03 (с,1Н); 6,83 (с,1Н); 4,25-3,25 (м,5Н); 2,86 (с,ЗН); 2,36 (с,ЗН). Этот продукт обрабатьгоают ангидридом уксусной кислоты (1,0 ш) и 20 мг NaOAc в течение ночи, после чего его вносят в смесь метиленхлорида и воды Органическую фазу отделяют, высушивают сульфатом натрия и концентрируют.

658

ЯМР (CDClj): 7,8 (ш,с.1Н); 7, 16 (с,1Н); 6,97 (с,1Н); 4,42, 4,20 (дд,2Н); 4,2-3,7 (м,ЗН); 2,86 (с,ЗН) 2,40 -(с,ЗН); 2,35 (с,ЗН); 2,06(с,ЗН

ГХ-МС: м/е М 380 (25%); 199 (200%)-2-1%; SE-30. Это соединение испытьгоали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток к лейкемии мьшзи штамма L 1210 и получали следующие резуль- та ты:

(мкг/мл) 5 ,, (мкг/мл)5.

Стадия 9. Получение 4,5-пирроло- 6-оксииндолинбромида (11) из 4,5-пир- роло-6-оксииндолинового спирта (10).

К 25 мг (65 мкмоль) спирта 10 в 1,0 мл сухого ацетонитрила в азотистой атмосфере при комнатной температуре добавляют 33 мг (100 мкмоль) СВГд и 26 мг (100 мкмоль) трифенил- фосфина. После перемешивания в течение 30 мин добавляют еще 11 мг СВг и 8 мг . Потом реакционную массу растворяют в метиленхлориде (воде) всего за 60 мин. Затем органическую фазу вьщеляют, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Получаемьш остаток помещают на три пластинки каждая из 250 мк силикагеля размером 20x2Q fM и элюируют 50% ацетона (циклогексана) . В результате получают ок 8 мг продукта с более высоким значением Rf (0,64; значение Rf спирта 0,45), представляющего собой соединение 11,4,5-пирроло-6-оксииндолин-бро- мид (и 62,694). 1

ЯМР (CDClj): 8,5 (ш,с,1Н); 7,1

(c.lH); 6,9 (с,Н); 4,23 (д,2Н, I 6 Гц); 4,0-3,5 (м,ЗН); 2,89 (с,ЗН); 2,38 (с,ЗН).

Проба Бейльштейна положительная.

МС вычислено для С, Hj, N,; 05 BrSSi 430.0382, найдено 430,0375 (моно- ТМС); м/е М 430/432 (14%), 271 (90% 147 (100%).

Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мьш1и штамма L 1210, причем получали следующие результаты: LD50 (мкг/мл)0,12, LD,o (мкг/мл)0,37 или получение 4,5-пирроло-6-оксииндо линмезилата (11) из 4,5-пирроло-6- оксииндолинового спирта (10).

К 20 мг (65 мкмоль) спирта (10) в 1,0 мл пиридина в ледяной бане с перемешиванием в азотистой атмосфере- добавляют 8 мкл метансульфонил91

хлорида (70 мкмоль). Чрез 30 мин добавляют еще 2 мкл . Реакционную массу растворяют в 2 н.соляной кислоте (метиленхлориде) за 60 мин. Потом выделяют органическую фазу, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. По данным ТСХ в большем количестве получают продукт с более низким значением Rf (0,28 в 50% ацетона) циклогексана, значение Rf спирта, 0,46) и в меньшем количест не продукт с более высоким значением Rf (0,66). Препаративным ТСХ (3 пластинки каждая из 250 мк силикагеля размером 20x20 см) получают 2 мг материала с более высоким значением Rf (данные ЯМР спектра указывают на присутствие лишь одной группы ,, которая возможно представляет собой хлорид) и 9 мг материала с более низ КИМ значением Rf, т.е. соединения (11) (и 62,695).

ЯМР (ацет. dg): 8,6 (ш,с,1Н); 6,97 (с.,1Н); 6,74 (с,1Н); 4,3(м,2Н) 4,1-3,6 (м,ЗН); 2,96 (с,ЗН); 2,79 (с,ЗН); 2,26 (с,ЗН).

Это соединение испытывали в стандартном Тесте по методу диффузии в, пробирке против культуры клеток лейкемии мьш1И штамма L 1210, причем получали следующие результаты:

(мкг/мл) 1 ,0; 1.Вс,о(мкг/мл; 353

Стадия 10. Получение 1,2,8,8а-цик лопропан (с)бензо-(1,2 Ь:4,3 - b )- дипиррол-4-(5Н)-она (12, N-метилсуль фонил).

Если использовать прием для получения 4,5-пирроло-6-оксииндолинбро- мида (стадии 10) и концентрировать в вакууме и нанести реакционную массу до ее окончательной обработки непосредственно на пластинки с толстым слоем силикагеля вместо выделения бромидного продукта с более высоким значением Rf (0,64), обнаруживают про дукт с более низким значением Rf (0,32), который получают как соединение 12.

ЯМР (CDCl): 9,5 (га,с,1Н): 6,83

(дц,На); 6,34 (с,НЬ); 4,10 (д,Нс); 3,93 (дд,Н6); 3,04 (с,ЗН); 2,93 (м,Не); 2,00 (д,ЗН); 1,97 (дд,Hf), 1,37 (дд,Kg).

с помощью BSTFA 1% TMC-Cl) дает м/е

318:

10

jg (мкг/мл) 0, 13, LDqp (мкг/мл)

t5

2025

30

35

40

45

50

55

6510

386(388)- 22,12% соответствует продукту 1+ Me.SiCl.

УФ: (метанол) Д 224,272,338.

Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мьши штамма L 1210, при этом получали следующие результаты:

LD, 0,42.

Полученное со единение оказалось активным против определенных бактерий, например. Bacillus subtilis, Klebsiella pneumonia, Sarcina lutea, Staphylococcus aureus, Myco bacterium avium. Следовательно его можно использовать для дезинфекции промытой и штабелированной посуды для пищевых продуктов, зараженной Saureus. Предлагаемое соединение можно исполв- зовать для бактериостатического прополаскивания выстиранной одежды, для пропитки бумаг и тканей; Кроме того, оно пригодно для подавления роста чувствительных микроорганизмов в тестах по методу диффузии в чашке и других микробиологических средах, ,его можно применить для тех же целей, что и антибиотик СС-1065. Назначение подобных соединений хорошо известно в области антибиотиков.Для применения этих соединений можно пользоваться обычными, известными бактериологическими приемами.

Полученное соединение (12) показы- .вает меньше токсичности, чем противоопухолевое вещество СС-1065,. например, при внутривенном одноразовом введении мышам, значение LD через 60 дней составляет приблизительно 0,009 мг/кг, а при внутрибрюшинном через 120 дней - приблизительно 0,001 мг/кг. В противоположности этому одноразовая внутрибрюшинная дача 100 мг/кг соединения (12) вызывает только 2/6 летальности во второй день, а через 66 дней летальности вообще не наблюдается. При даче отдельных доз в количестве менее 100 мг/кг летальности вообще не наблюдается, через 66 дней.

Формула изобретения

Способ получения N-метилсульфо- нип-1,2,8,8а-циклопроп(с)-бензо- (1,2-в : 4,3-в)-дипиррол-4(5Н)-она формулы

N S02CH3

отличающийся тем, что на 2-фенил-1, 3-пропандиол формулы

ШзО

действуют метансульфонилхлоРИДОМ в присутствии пиридина в атмосфере инертного газа, полученное нитросое- динение формулы

..

восстанавливают водородом в присутствии двуокиси платины и триэтиламина с дополнительным добавлением метан- сульфохлорида и последующей обработкой основанием до образования соединения формулы

OS02CHO,

СНзО

которое подвергают взаимодействию с ацетатом натрия в среде диметилформ- амида и эталона и затем с ангидридом уксусной кислоты, полученное при этом соединение формулы

СНяО

OolSl

ОСОСН-з

S02CH-J

восстанавливают водородом в присутствии двуокиси платины, на полученное соединение формулы

HpN г-ОСОСН

снзо- иу

Г

действуют CH(CH,S)CHCOOC,jH. в инертной атмосфере в сухом хлористом метилене при -75 С и 1,8-бисдиметиламино- нафталеном, образовавшуюся таким образом in situ азасульфониевую соль подвергают перегруппировке по Соммле Гаузеру в присутствии основания с получением соответствующего оксиндо- ла, который далее восстанавливают бо- рандиметилсульфидом в атмосфере инертного газа до соединения формулы

35 на последний действуют алкилмеркап- таном в гексаметилфосфотриамиде, получая соединение формулы

45

которое обрабатывают метансульфонил- хлоридом в присутствии акцептора кислоты, такого, как пиридина, с пос- ледующим нанесением образовавшегося 50 соединения формулы

CH-j

OS02CH

обрабатьшают 90%-ной азотной кислотой в присутствии нитрометана, образовавшееся соединение формулы

зодаз

на толстослойную силикагельную пластину.

Изобретение касается поликон- денсированных азотогетероциклических соединений, в частности получения N-мeтшlcyльфoнил-1,2,8,8а-цикло- проп(с)-бензо-(1,2-в:4,3-в)-дипир- рол-4(5Н)-она (БП) ,который проявляет а21тибактериальное действие.Цель - создание новых активных соединений указанного класса. Получение БП включает следующие стадии: обработку 2-фе- нил-1,3-пропандиола метансульфохло- ридом в присутствии пиридина в инертной атмосфере; восстановление группы водородом в присутствии двуокиси платины и триэтиламина с последующей обработкой оснрванием; пере- этерификацию сначала с помощью CHjCOONa в среде диметилформамида и этанола, а затем ()О; нитрование 90%-ной HNOj в присутствии нитро- метана; восстановление N0 -группы до NH водородом в присутствии двуокиси платины; обработку полученого амина сначала (CH,) (CH3S)CHC(0)OCJIj: в инертной атмосфере в сухом при 75 С, а затем 1,8-бис-диметиламино- нафталеном; перегруппировку образованной азасульфониевой соли по методу Соммле-Гаузера в присутствии основания; восстановление оксииндола борандиметилсульфидом в инертной атмосфере; обработку алкилмеркаптаном в среде гексаметилфосфотриамида; обработку метансульфонилхлоридом в присутствии пиридина; нанесение полученного продукта на толстослойную сили- кагелевую пластинку. Испытания БП показывают, что они практически не токсичны и активны против ряда бактерий и поэтому могут быть использованы для дизенфекции посуды для пищевых продуктов, зараженной Staphylococcus aureus, для бактериостатического прополаскивания выстиранной одежды, для пропитки бумаг и тканей. I СО со эо Од СП СМ