Способ получения нуклеозида или его фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07H19/06 A61K31/7064 A61P31/12 C07H19/16 

Сл1

Изобретение относится к способу получения новых нуклеозидов общей

формулы

: НОН|; ОН

где R - основание одной из формул

О HN o Nгде R - водород, метил, фтор или

йод,

или их фармацевтически приемлемых солей, обладакщих противовирусной активностью.

Цель изобретения - получение новых куклеозидов, обладающих большей активностью, чем известный структурный аналог - видарабин (Ара-А).

Пример 1. 1-(5-Метш1г2,4- -диоксо-1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-1,2- -дезокси-2,2-дифторорибоза.

В атмосфере азота к 2,59 г 3,5- -бис(трет-бутилдиметилсилокси)-1-ме- тансульфонилокси-2-дезоксн-2,2-ди-. фторорибозы добавляют 1,60 г 5-ме- тил-2,4-бис-(триметилоксилилокси)пиримидина и 45 мл С37ХОГО 1., 2-дихпор- этана. Затем к этой смеси добавляют 1,45 г трифторметансульфонилоксиме-чр тилсилана и перемешивают чистый раствор при кипячении с обратным холодильником, в течение 2-3 ч. Затем продукты реакции охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,35 мл- метанола и перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин. Осадок фильтруют, а фильтрат восстанавливают до половины своего объема под вакуумом и разбавляют равным образом дихлорметана. Затем раствор промьша- ют водным раствором бикарбоната нат- и после этого насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом натриял Раствор фильтруют, а фильтрат насыща ют безводным бромводородом. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем сгутцают под вакуумом Остаток растворяют в метаноле и раст5

0

вор выпаривают до сухости под вакуумом. Полученньй остаток растворяют в воде и раствор дважды экстрагируют

диэтиловым эфиром. Водный слой выпаривают. Остаток поглощают в этаноле и повторно выпаривают до полного обезвоживания. Получают 1 г неочищенного продукта, который хроматографи0 руют на 30 г силикагеле Woelm (70- 150 меш), при элюировании этилацета- том с выходом 0,76 г требуемого продукта. Этот продукт дополнительно очищают пере кристаллизацией из этил5 , ацетата с по тучением 0,37 г белогй, кристаллического продукта.

NMRCCDjOD, 90 мГц), f : 1,93 (S, . ЗН), 3,5-4,67 (серии т, 4Н) 4,88 (bS, ЗН); 6,3 t, J 9 Гц, 1H)i 7,47

0 (m,1H)} масс-спектр; m/e 278 исходный .

Д р и м е р 2. 1-(4-Амино-2-ок- со-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2- -дифторорибоза.

В атмосфере азота к 5,0 г 3,5- -бис(трет-бутилдиметилсилокси)-1-метане ульфонилокси-2-деэокси-2,2-ди- фторорибозы в 1 мл сухого 1,2-дихлор- этана добавляют 4,68 г бис-триметил- силилацетилцитозина и затем 3,96 г трифторметансульфонилоксиметилсила- на. Раствор кипятят с обратным холодильником в интервале 3-15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнат5 ной температуры, вводят 2 мл метанола и полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин. Остаток фильтруют, а фильтрат сгущают в вакууме до полного обезвоживания. Оста:0 ток растворяют в метиленхлориде, насыщают безводным НВг и перемешивают при комнатной температуре в течение

45 мин. Полученную смесь сгущают до сухого состояния в вакууме, поглоща5 ют метанольным аммонием и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем раствор сгущают до полного обезвоживания в вакууме, трижды разбавляют водой и водную

0 растворимую порцию вводят в колонку на силикагеле с обратной фазой, получая 100 мг требуемого продукта при .элюировании водой.

5ШЕ(СВзОВ,90 мГЦ), с : 3,7-4,65

; (серии т, 4Н)-, 4,83 (bS, 4И); 5,97, (d, J 8 Гц, 1Н); 6,24 (t, J 8 Гц, 1H)i 7,88 (d, J 8 Гц, 1H)i масс- спектр: т/е 263 исходный.

Пример 3. 1-(А-Амино-5-иод- -2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси- -2,2-дифторорибоза.

В атмосфере азота к 1,99 г 3,5- -бис(трет-бутилдиметилсилокси)-1-ме- тансульфонилокси-2-дезокси-2,2-дифтор- орибозы в 1,35 мл сухого 1,2-дихлор5.4 г 3,5-бис(трет-бутилдиметил- силилокси)-1-метансульфонилокси-2-дез окси-2,2-дифторорибозы и 45,4 г 5-меэтане добавляют 2,08 г трис-триметилсш1Ш1-5-йодцитозина и 1,11 г трифтор Ю тш1-2,4-бис(триметилсилш1окси)пиримиметансульфонилоксиметилсклана, Раст- дина соединяют и нагревают в атмосфе

вор кипятят с обратным холодильником

в интервале 3-15 ч. Реакционную смесь

охлавдают до комнатной температуры.

ре азота ири перемешивании, при в течение 1 ч и при 150 с в течение 1 ч. После этого смесь охлаждают до

(t, J 8 Гц, 1H)j 7,9Д (d, J 7 Гц, 1Н); масс-спектр: т/е 282 исходный. ;

Пример 5. 1-(5-1 етип-2,А- -диокси-1Н,ЗН-пир имцдин-1-ил)-2-дез- окси-2,2-дифторорибоза.

5.4 г 3,5-бис(трет-бутилдиметил- силилокси)-1-метансульфонилокси-2-дез окси-2,2-дифторорибозы и 45,4 г 5-мере азота ири перемешивании, при в течение 1 ч и при 150 с в течение 1 ч. После этого смесь охлаждают до

Изобретение относится к нуклео- зидам, в частности к получению нук- леозида формулы (HOH2C)CH-0-CH(R)-C(F)(OH)CH, где R - основание одной из формул -N-C(O)-NH-C(0)-C(R,) СН или -N-C(0)-N C(NHj)-CR, СН, где R, - водород, метил, фтор или йод, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений. Получение их ведут взаимодействием соединения формулы (J,OHjC)CH-0-Q-C(F)i-(JjO)CH, где Q - группа СНХ, где X - отщеПляе- мая группа, J, и J - независимо гвдроксизащитная группа, с защищен- , ным основанием описанных формул. Процесс ведут в среде инертного растворителя, такого как 1,2- дихлорэтан или хлористый метилен, при температуре кипения реакционной смеси с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 7 табл. § СО 4 IVD о О5

добавляют 5,0 мл метанола, полученную 15 комнатной температуры, разбавляют суспензию перемешивают приблизитель- 25 мл воды и 10 мл метанола. Суспен- но в течение 30 мин. Остаток фильтруют и фильтрат сгущают в вакууме до сухости. Остаток растворяют в метилензию фильтруют через фильтрат со слоем кизельгура и слой промьтают ацетоном. Соединенные фильтраты выпаривахлориде, насыщают безводным НВг и пе-20 ют под вакуумом и получают 5,3 г масремешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь сгущают до „tyxoro состояния в вакууме. Остаток трижды насыщают водой, нейтрализуют . НаНСОз и разделяют на колонне с си- лик are л ем с обратной фазой ( МеОН(9:1) с получением 26 мл требуемого продукта.

NMRXCDjOD, 90 МГц), f I ,73 (серии т, 4Н); 4,9 (bS, 4Н) 6,25 (t, J 8 ги, 1Н); 8,44 (S, 1Н),масс- спектр: т/е 389 исходный. , Пример 4. 1-(2,4-Диоксо-5лянистого остатка. Остаток растворя ют в 10 мл ацетона и вводят в 4,5 с колонку, набитую 80 г силикагеля.

Щ)оводят алюирование смесью дихлорм 25 тан:метанол:триэтиламин 15:1:1.

Первые 100 мл элюента отбрасываю а следующие 300 мл выпаривают под вакуумом и получают 4,1 г сиропообр ; ного сьфого продукта, который раств 30 ряют в 40 мл ацетона. Через раствор в течение 1 ч барботируют хлористый водород, а затем в течение еще 1 ч барботируют бромистый водород. После этого раствор выпаривают при 62 и

-фтор-1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2-дифторорибоза.35 получают 4,4 г маслянистого темного

В атмосфере азота к 1,1 г 3,5-бис- , продукта. (трет-бутилдиметш1силокси)-1-метан- сульфонилокси-2-дезокси-2,2-дифтор- орибозы в 20 мл сухого дихлорэтана

Указанньй продукт растворяют в 10 мл теплой смеси дихлорметан:уксус ная кислота 3:1 и вводят в колонку

добавляют 2,88 г бис-триметилсилил-5-40 4,5 см, набитую 45 г силикагеля. Для

-фторурацила и 0,66 г трифторметан- сульфонилокситриметилсилана. Раствор охлаящают до комнатной температуры, добавляют 1,0 мл метанола и полученную суспензию перемешивают примерно в течение 30 мин. Остаток фильтруют и фильтрат сгуща1от в вакууме до сухого состояния. Остаток растворяют в метиленхлориде, насыщают безводным

первых 1000 мл в качестве элюента используют смесь дихлорметан:уксусная кислота 3:1, после чего в качестве элюента используют только уксусную 45 кислоту. Большая часть целевого продукта находится в фракциях мезкду 1000 и 1400 мл, выходящих из колонки, как показывает тонкослойная хроматография на силикагеле с использоваНВг и перемешивают при комнатной тем- 50 «ием смеси дихлорметан:метанол 15:1.

пературе приблизительно в течение 45 мин. Смесь сгущают до сухого состояния в вакууме. Остаток тризвды насыщают HjO, нейтрализуют ЫаНСОз и разделяют на колонке с силикагелем с обратной фазой при элюировании во-г дои с получением требуемого продукта,

NMR(CD,OD, 90 МГц), tf i 3,5-4,5 (серии m, 4Н); 4,65. (bS-, ЗН) 5,89

комнатной температуры, разбавляют 25 мл воды и 10 мл метанола. Суспен-

зию фильтруют через фильтрат со слоем кизельгура и слой промьтают ацетоном. Соединенные фильтраты выпаривалянистого остатка. Остаток растворяют в 10 мл ацетона и вводят в 4,5 см колонку, набитую 80 г силикагеля.

Щ)оводят алюирование смесью дихлорме- 25 тан:метанол:триэтиламин 15:1:1.

Первые 100 мл элюента отбрасывают, а следующие 300 мл выпаривают под вакуумом и получают 4,1 г сиропообраз- ; ного сьфого продукта, который раствог 30 ряют в 40 мл ацетона. Через раствор в течение 1 ч барботируют хлористый водород, а затем в течение еще 1 ч барботируют бромистый водород. После этого раствор выпаривают при 62 и

продукта.

Указанньй продукт растворяют в 10 мл теплой смеси дихлорметан:уксусная кислота 3:1 и вводят в колонку

первых 1000 мл в качестве элюента используют смесь дихлорметан:уксусная кислота 3:1, после чего в качестве элюента используют только уксусную 45 кислоту. Большая часть целевого продукта находится в фракциях мезкду 1000 и 1400 мл, выходящих из колонки, как показывает тонкослойная хроматография на силикагеле с использоваЭти фракции объединяют и выпаривают под вакуумом, а остаток растворяют в 15 мл холодного ацетона и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом и получают масло, которое растворяют в 5 мл ацетона и хроматографирует на 20 г силикагеля с использованием смеси дихлорметансметаНОЛ 15:1. Содержащие продукт фракции объединяют.

выпаривают под вакуумйм : и получают 300 мг полужидкого соединения. Этот продукт растворяют в 5 мл ацетона и фильтруют, фильтрат выпаривают под вакуумом и получают 230 мг светло- коричневого полутвердого соединения. Его растворяют в 10 мл насьпценного водного раствора бикарбоната натрия и раствор экстрагируют дваяэды порциями по 15 мл диэтилового эфира. После этого водную фазу выпаривают под вакуумом, остаток суспендируют в ацетоне и фильтруют,фильтрат выпаривают под вакуумом и получают 1 АО мг целевого продукта в виде рыжевато-коричневого вязкого масла.

Пример 6. 1-(5-Метил-2,4- -д иоксо:-1Н J ЗН-пиримидин-1-ил )-2-де 3- окси-2,2-дифтор;орибоза.

К 80,0 г 3}5-бис(трет-бутилдиме- тИЛСШ1ИЛОКСИ)-1-метансульфонилокси-2 -дезокси-2,2-дифторбрибозы -в. атмосфере азота :прибавляют 1,4 л свежеперегнанного хлористого метилена и 49,5 г 5-метил-2,4--бис(триметш1СИлил окси)пиримидина. К этой смеси прибавляют 44,8 г трифторметансульфонил- окситриме тилсилана и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником приблизительно в течение 3,25 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и к ней гюибавляют 41,6 мл метанола. Результиру 01цую смесь перемешивают приблизительно в течение 30 мин,оса- дивщееся твердое соединение собирают фильтрованием. Фильтрат концентрирую под вакуумом при 45° С с полученпеы темного масла, которое растворяют в 500 мл хлорист-ого метилена, насыщенного безводным бромистым водородом. Результирующую суспензт-по перемешивают Приблизительно в течение 3ч, после чего летучие соединения удаля- ют под вакуумом при 45. Остаток растворяют в 100 мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия и 100 мл диэтилового эфира. Водньй слой отделяют и концентрируют под вакуумом при 50 с и получают остаток, который трижды растворяют с порциями по 1DO мл горячего этилацетата. ческие слои объединяют, выпаривают под вакуумом при 45 и получают остаток, который растворяют в 50 мл воды. Этот раствор хроматографируют порциями по 10 мл на обращенно-фазовой колонке Waters Prep 500 С

19

использованием смеси вода/метанол (объем/объем, 9:1) в качестве элюен- та, получают 2,21 г 1-(5-метил-2,4-диоксо-1Н,ЗН-пиримндин-1-ил)-2-дез- окси-2,2 дифторорибозы. ЯМР (, 90 МГц), / : 1,9 (синглет, ЗН); 3,65- 4,65 (мультиплет, 4Н); 34-83 (синглет, 3H)j 6,12 (двойной дублет, J

7 Гц, 12 Гц, 1Н); 7,70 (синглет, 1Н); масс-спектроскопия т/е . Пример 7. 1-(2-Оксо-4-амино- -1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2--ДИ- фторксилоза.

В атмосфере азота в 23 г 3,5-бис- (трет-бутшщиметилсилилокси)-2-метан- сульфонилокси-2-дезокси-2,2-дифтор- ксилозы прибавляют 23 г трис(триме- тилсилил)цитозина и 300 мл хлористого метилена. К этой смеси прибавляют 10,84 г трифторметансульфонилокси-: триметилсипана и смесь кипя гят с обратным холодильником приблизительно в течение 16ч. Смесь охлаждают до

комнатной температуры и 20 мл метанола прибавляют к смеси. Раствор энергично перемешивают приблизительно в течение 1 ч при комнатной температуре, и выпавшее в осадок твердое

соединение собирают фильтрованием. К органическому слою прибавляют 100 мл в;оды и сусттанзию энергично перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют и выпаривают

до сухого остатка при пониженном

давлении, получают 11,2 г коричневого масла. Остаток растворяют в 97 мл метанола, к раствору прибавляют 33 г катионообменной смолы BiO Rad A.G.

50X8. Суспензию перемешивают приблизительно в течение 16 ч при комнатной температуре и смолу собирают фильтрованием. Смолу промьшают 50 мл метанола и энергично перемешивают в растворе 100 мл метанола и 100 мл гидроокиси аммония. Эту операцию повторяют два раза, объединенные фильтры кон- : центрируют под вакуз ом при 5О и 2,09 г желтого остатка. 0статок суспендируют в 25 мл воды и энергично перемешивают в течение 15 мин. Нерастворимый осадок собира ют фильтрованием и получают 0,25 г соединения А. Фильтрат концентрируют

под вакуумом при 50° и получают 0,86 соединения В. Соединение А растворяют в 20 мл метанола и перемешивают в течение 3 дней с Bio Rad AG 50WX8 при комнатной температуре.

Смолу фильтруют и суспендируют в 30 мл 1:1 (объем/объем) раствора метанол/гидроокись аммония. Смолу снова фильтруют под вакуумом при 50°С и получают 0,14 г 1-(2-дезокси-2,2- -дифтор-р-В-ксилофуранозил)-цитози- на. ЯМР (CDgOD, 90 МГц), f : 3,72- 4,34 (мультиплет, 4Н)} 4,78 (синглет 4Н)-, 5,86 (дублет, J В Гц, 1Н); 6,17 (дублет, J 15 Гц, 1Н); 7,78 (дублет, J 8 Гц, 1Н); масс-спектро метрия: .

Соединение В хроматографируют на обращенно-фазовой препаративной колонке (50 см)Whatman ODS-3 с использованием смеси вода/метанол (объем/ объем, 1:1) в качестве элюента, получают 0,06 г 1-(2-дезокси-2,2-ди П ч фтop-в/-d-кcилoфypaнoзил )цитозина. ЯМР (CDjOD, 90 МГц), f : 3,53-3,9 (мультиплет, 2H)j 4,1-4,57 (гуатьти- плет, 2Н); 4,83 (синглет, 4H)j 5,9 (дублет, J 8 Гц, 1Н); 6,3 (двойной дyблeтi J 7 Гц, 12Гц, 1Н), 7,55 (дублет, J 8 rUf 1H)i масс-спектро метрия: m/e 263 p.

Пример 8. 1-(5-Метил-2-оксо -4-амино-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезок- си-2,2-дифторорибоза,

В.атмосфере азота раствор 1,86 г., 3,5-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)- -2-метансульфонилокси-2-дезокси-2,2- -дифторорибозы, 1,87 г трис-.триме- тилсилил-цитозина и 1,34 г трифтор- метансульфонилокситриметилсилана в 37 мл сухого хлористого метилена кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее прибавляют 1 мл метанола, Выпав шее в осадок твердое соединение собирают фильтрованием и фильтрат выпаривают под вакуумом при 45°. Остаток растворяют приблизительно в 20 мл воды и этот раствор концентрируют приблизительно до половины его первоначального объема выпариванием под вакуумом при 50°, Остаток не- - сколько раз растирают с порциями по 10 мл теплого ацетона. Органические экстракты объединяют, выпаривают под вакуумом при 45°):и получают „1,67 г желтого масла. Это соединение раство ряют в 15 мл смеси метанол/вода (объем/объем, 2:1) и перемешивают в течение ночи с 5 г BiO Rad AG 50WX8, Суспензию насьпцают безводным аммиаком и перемешивают приблизительно в

420768

течение 10 мин. Смолу собирают вакуумным фильтрованием и суспендируют в 30 мл смеси метанол/аммиак (1:1

g по объему). Суспензию перемешивают приблизительно в течение 10 мин. Смолу собирают фильтрованием, основные фильтраты объединяют, концентрируют под вакуумом при 50 и получают

10 1,5 г, оранжевого масла. Масло растворяют в 10 МП воды, этот раствор хрома то пяфир уют порциями по 2 мл препаративной (50 см) колонке с обращенной фазой Whatman partisil ODS-3

15 с использованием воды в качестве

элюента и получают 0,07 г 1-(5-метш1- -2-оксо-4-амино-1Н-пиримидин-1-ил)- -2-дезокси-2,2-дифторорибозы. ЯМР (CDgOD, 90 МГц), / : 1,94 (синглет,

20 ЗН), 3,53-4,62 (мультиплет, 4Н); 4,75

(синглет, 4Н); 6,17 (триплет, J

8 Гц, 1H)i 7,67 (синглет, 1Н); к

масс-спектрометрия; m/e 277 р.

Противовирусная активность сое25 динений в соответствии с изобретением показана проводимыми испытаниями in vitro, которые выполнялись по следующей методике.

Почечные клетки африканской зеле30 ной обезьяны (BSC-1) или клетки Не ; выращивают в 25 см флаконе производства фирмы Falcon при 37°С в среде 199, содержащей 5% инактивированной сыворотки (й 1чьего эмбриона (BSC-1),

35 пенициллин (150 МЕ/мл) и стрептоми- :цин (150 мкг/мл). Когда образовались сливакщиеся монослои, ростовую куль- ;турную среду сливают и 0,3 мл соот- ветствующего разбавления указанного

40 вируса.добавляют в каждую чашку. После адсорбции в течение 1 ч при комнатной температуре вирус, который внедрялся в клеточный слой, бьш покрыт культуральной средой, содержащей

45 1 ч ионагра № 2 и 1 ч среды 199 с удвоенной концентрацией, включающей сьшоротку телячьего эмбриона FS1, пенициллин, стрептомицин, а также исследуемое соединение при указанных

50 концентрациях, выраженных в микрограммах на миллилитр (мкг/мл). Флакон, в котором не было испытуемых соединений, служил как контрольный. Основные растворы испытуемого соеди25 нения выполнены в диметилсульфоксиде при концентрации 10 мкг/мл. Флаконы инкубируют в течение 72 ч при 37 С, Бляшки видны в тех участках, где вирус заражал и проникал в клетки, i.

Некоторые из описываемых соединений оцениваются при анализе тканевой культуры in vitro. Этот анализ включает рост слоя клеток на дне чашки с тканевой культурой. Клетки заражены Штаммом вируса и покрыты сплошным слоем питательного агара. Диски фильтровальной бумаги, пропитанные отмеренным количеством испытуемого соединения, затем наносят на поверхность агара. Чашки инкубированы при 37 С, и клетки затем фиксируют формалином и окрашивают красителем на основе тетрахрома. Зоны противовирусной активности, присущие испытуемому соединению, затем считаются в миллиметрах. Морфология защитных клеток оценивается по шкале от О до 4; О - полностью разрушенные клетки, 4 - нормальные клетки.

В табл. 6 представлены результаты этого анализа. Соединения анализировались при указанных концентрациях. Номера в скобках, соответствуюNHz

где R, - водород, метил, фтор, или

йод

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

/%

4-I-F

УгО F

55

где Q - группа СНХ, где X - отщепляемая группа}

J| и

J - независимо гидроксизащитная группа,

подвергают взаимодействию с защищен-пения реакционной смеси с последуюным основанием формул, описанных вы- щим удалением защитных групп и вьще- ше, в среде инертного растворителя,лением целевого продукта, в свободтакого как 1,2-дихлорэтан или хло- ном виде или в виде фармацевтичес- ристый метилен, при температуре ки-ки приемлемой соли.

72 53

35

99

too

X

98 100

Ааометри1 екм смесь (i/и | ) Конфигурация аномра голько.

Сеедиве- пие примера.

Подавление бляпкообразоваяня, Z, пря определенплх концептрацкях соедияеюи, икг/мя,е. яспользовавием клеток В С-1, покрываемых слоем агара, вирус ясеадобеоенстА (Paeudorabie viru)

100 502520

231815

1(Х

Аяометфическая смесь (/и | ковфягурации).

Соединение примера

Подавление бляппкообразования, %, при определенных концентрациях соединения, мкг/мл, с использованием клетсж BSC-1, покрываемых

слоем агара

100

20

Герпес простой, вид II

- 100 100 83 .28 Вирус : полиомиелита, вид I (Polio virus)

Конфигурация аномера только,

т и б я « ц t

12

21

too

8

31 - 100 100

ТвСляаа 2

12

JO

12-65--...

too--1001001009Т

Т а б Л И Ц а 3

100

100

too

/3 - конфигзфация аномера. с( - конфигурация анонера.

/з - аномер только. - возможно токсичный .

Таблица 5

Таблица 6

19(4) 17(4) U(4)

15

1442076

16 Продолжение табл.6

17

1442076

1Су, 720

Идок- сури- дин

250

78

7,8 100 31,2 10,0

3она ингибирования при скрипировании культуры ткани описана

в табл.. табл. 1 - ингйбирование относится к способности ингиби- ровать образование бляшек

18 Продолжение табл.7

33(3)

lOOZe ингибироваыйя 59% ингибирования 76Z имгибирования 30% ингибирования 20% ингибирования