Изобретение относится к способу получения новых производных тианафтена или их .фармацевтически приемлемых солей, которые проявляют способность ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови и ингибировать биосинтез тромбоксана Л (ТХА2).
Целью изобретения является разработка способа полумения новых производных тианафтена, которые бы обладали большей активностью, чем известный аналог по действию дазоксибен (1-имидазолил)|этоксибензойной кислоты.
Пример 1. Метиловый эфир , 5 Дигидро-2(1-имидазолил)метилтиа- нафтен-6-карбоновой кислоты.
А. Добавляют О, Т г боргидрида натрия к раствору 0,75 г метилового эфира 2-формил-,5-ДИгидротианафтен- -6-карбоновой кислоты в смеси метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (Ь мл) при 3°С и перемешивают в течение 30 мин. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток экстрагируют водным этилаце- татом, и экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают насухо при пониженном давлении, получая 0,75 г метилового эфира ,5-ДИгидро-2-гидроксиме- тилтианафтен-6-карбоновой кислоты.
Б. 0,73 мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 2,98 г имидазола и 20 мг -диметиламинопиридина в 60 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 30 мин, В этот раствор по каплям добавляют рэ створ 0,75 г метилового эфира (,5-Дигидро-2.-гидрокси- метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (получен аналогично описанному) в 10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Затем реакци- онную смесь концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении. Остаток экстрагируют водным этилацетатом, экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия,фильтруют и выпаривают насухо при пониженном давлении, получая 0,75 г метилового эфира ,5-ДИгидро-2-гидрокси- метилтианафтен-6-карбоновой кислоты,
17
В. 0,73 мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 2,98 г имидааола и 20 мг -диметиламинопиридина в 60 мл метиленхлорида и перемешивают
а и .
а
15
20
в течение 30 мин. В этот раствор по каплям добавляют раствор 0,75 г метилового эфира ,5-дигидро-2-гидрокси- метил тианафтен-6-карбоновой кислоты (получен аналогично описанному) в 10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ре- JQ акционную смесь концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью. насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывают раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, Образовавшиеся сиропообразное вещество очищают путем хроматографирования на колонке с силикагелем, которую элю- ируют смесью 50:1:1 (по объему) этил- ацетата, этанола и триэтиламина, получая 0,21 г указанного соединения 25 в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе), S1 , м.д.: 3,80 (ЗН, синглет) ; 5,22 (2Н, синглет).
Пример 2. Натриевая соль k,5 дигидро-2-(1-имидазолил)метил- тианафтен-6-карбоновой кислоты и ее гидрат.
Метиловый эфир ,5 дигидро-2-(1- -имидазолил)метилтианафтен-6-кар- боновой кислоты (0,21 г, приготовлен аналогично по примеру 1) гидро- лизуют в растворе гидроксида натрия в водном этаноле. Этанол отгоняют при пониженном давлении. Образовав- шийся водный раствор промывают ди- этиловым эфиром и затем выпаривают досуха, Образовавшийся твердый остаток повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира, чтобы получить 0,12 г указанного в заголовке вещества в виде светло-желтого аморфного порошка. Спектр ИК- поглощения (в масле Нуджол, торговый знак Мулл), YMqKC .: 1650, 1550 .
50 Вычислено, %: С 51,99, Н 3,79, N 9,3, S 10,68.
С ,ЭН v,N2OzSNa
Найдено,.%: С 52,11, Н 3,78, N 9,43, S 10,25.
30
35
40
45
Аморфное твердое вещество, полученное как описано выше, подвергают перекристаллизации из 80 -ного (по объему) водного метанолацетона, получая соответствующим ангидрид в виде светло-желтых иголок (т, пл,
выше 300°С) .
Вычислено, %: С 55,31, Н 3,93, N 9,92, S 11,36.- ,
N2OzSNa
Найдено, %: С 55,53, Ы 3,96, N 10,08, S 11,24.
Пример 3. Метиловый эфир k, 5 -дигидро-2- альфа- (1 -имидазолил) -бензил тианафтен-6-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 2-6ензоил- гидротианафтен 6-карбоновой кислоты восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1А, затем вводят имида золильную группу по методу, описанному в примере 1Б, Реакционную смес концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении.. Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этил- ацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении. Образовавшееся сырое маслянистое вещество, полученное таким образом, подвергают хр,о- матографированию на колонке с сили- кагелём, используя этилацетат в кач стве элюента. Получают 0,21 г указанного в заголовке вещества.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), &, м,д..: 3,79 (ЗН, синглет), 6,65 (2Н, синглет) ,
Пример k. Натриевая соль k, 5 дигидро-2- альфа- (1 -имидазолил) бензил тианафтен-6-карбоновой кислоты, тригидрат.
Метиловый эфир 4,5 Дигидро-2- -Гаяьфа-(1-имидазолил)бензил тианаф тен-6-карбоновой кислоты (0,21 г, получен аналогично примеру 3) гид- ролизуют в растворе гидроксида натрия в водном этаноле. Этанол затем отгоняют при пониженном давлении. Образовавшийся водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха. Образовавшийся порошок повторно осаждают из смеси этанолдиэтиловый эфир, чтобы получить 70 мг указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка,
ИК-спектр поглощения (Нуджол- Мулл),}ма„0 : 1690, см-1.
Вычислено, I: С 55,33; Н 5,13, N 6,79; S 7,77.
20
398J+8б
CnH,N2OzSNa - ЗН20 Найдено, % С 55,23; Н 4,85; N 7,05; S 7,79,
Пример 5. Метиловый эфир 5 2- 2- (2-имидазолил),5-дигид- ротианафтен-6-карбоновой кислоты.
f
А. Метиловый эфир 2-Ј2-(1-имидазолил) -1-оксоэтил -Ц,5-ДигидротианафЮ тен-6-карбоновой кислоты.
Проводят реакцию Фриделя-Крафтса, используя 15,0 г метилового эфира 1, 5 Дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, 20,6 г хлорида алюминия и
15 8,3 мл бромацетилхлорида, Затем ре- . акционную смесь выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь экстрагируют метиленхло- ридом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем выпаривают досуха при пониженном давлении, получая неочищенное кристаллическое вещество, содер :жащее метиловый эфир 2-(2-бром-1- -оксоэтил)-k,5-дигидротианафтен-6- -карбоновой кислоты. Полученное таким образом неочищенное кристаллическое вещество растворяют в смеси 300 мл
30 метанола и 150 мл тетрагидрофурана. , К полученному раствору добавляют 18, г имидазола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, В конце этого периода реакционную
,, смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и образовавшийся раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором би4Q карбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Образо- вавЪийся остаток подвергают хроматоде графической очистке на колонке с си- ликагелем,используя в качестве элюента смесь А0:1:1 (по объему) этил- ацетата .-этанола: триэтиламина, чтобы получить 20,16 г указанного соеди5Q нения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 8, м.д.: 3,85 (ЗН, синглет); 5,20 (2Н, синглет) ,
Б, Метиловый эфир 2-Ј 0-имидазолил) -1-метилтио(тиокарбонил)окси- ,5-Дигидрот-ианафтен-6-карбоно вой кислоты.
Метиловый эфир (1 -имидазолил) -1 -оксоэткп -1, 5-ДИГидротианаф55
тен-6-карбоновой кислоты (2,01 г, приготовлен аналогично описанному) восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1А, получая 1,72 г спирта Этот спирт растворлют в тетрагидро- фуране, добавляют к образовавшемуся раствору при 3°С 0,30 г гидрида нат
1
рия,
и смесь перемешивают
1
ч при
50UC, Затем смесь охлаждают, давая ей выстояться при комнатной температуре. Добавляют в указанном порядке 1,7 мл дисульфида углерода и 1,76 мл метилиодида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, В конце этого периода реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и 0,39 мл ледяной уксусной кислоты и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматогра- фической очистке на колонке с сили- кагелем, используя смесь 8:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:триэтил- амин в качестве элюента; получают 1,03 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯИР (дейтерохлороформ),Ј , м.д.: 2,М) (ЗН, синглет), 3,79 (ЗН, синглет),
В, Метиловый эфир (1-имида- золил) -4,5 дигидротианафтен-6- -карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 2-р-(1-имидазо- лил)-1-метилтио(тиокарбонил)окси- этилЗ-4, 5 дигидротианафтен-6-карбо- новой кислоты (1,00 г приготовлен аналогично описанному на стадии Б) растворяют в смеси 15 мл тетрагидро- фурана и 10 мл толуола, К раствору добавляют 1,0 мл гидрида трибутил- олова в присутствии каталитического количества азобисизобутиронитрила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 сут под атмосферой азота, В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем отгонки растворителя при пониженном давлении, а раствор остатка в ацетонитриле промывают гексаном. Затем ацетонитрил удаляют перегонкой при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографической очист
ке
8
ь
5
10
5
20
25
на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 30:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:три- этиламин, чтобы получить 0,51 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), а, м.д,: 3,16 (2Н, триплет); 3,бО (2Н, синглет); 4,19 (2Н, триплет)1, 7,2 (1Н, синглет).
Пример 6, Натриевая соль (1-имидазолил),5 дигид- ротианафтен-6-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир (1-имидазолил) ,5-дигидротианафтен-6- -карбоново# кислоты (0,5 г, приготовлен по примеру 5) гидролизуют гид роксидом натрия по методике примера 2, получая твердое вещество, которое повторно осаждают из метанола и ди- этилового эфира. Получают 0,37 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка,
ИК-спектр поглощения (Нуджол- Мулл),)макс : 1630, 1560 см-1.
Вычислено, %: С 56,75; Н 4,42; N 9,45; S 10,82.
CuH(3NzOzSNa
Найдено, %: С 56,58; Н 4,70; N 9,44; S 10, 59.
Пример 7, Метиловый эфир k,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)- метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.
Используя методику по примеру 1, получают 0,20 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из- 0,3 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро- тианафтен-6-карбоксилата.
ЯМР-спек-тр (дейтерохлороформ) , 8 , 40м.д.: 3,77 (ЗН, синглет); 5,20 (2Н, синглет),
Пример 8, Натриевая соль , 5,6,7 тетрагидро-2- (1 -имидазолил) - -метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир ,5,6,7 тетрагид- ро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6- -карбоновой кислоты (0,30 г, приготовлен по примеру 7) гидролизуют гид- роксидом натрия по примеру 2, чтобы SO получить 0,19 г указанного соединения в виде бесцветного, аморфного порошка,
ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), MaMv 1560 .
С 54,92; Н 46,09;
30
35
45
55
Вычислено, %: N 9,85; S 11,28.
CviHrjNj-OzSNa
Найдено, %: С 54,68; Н 45,87; N 9,9Г, S 11,45.
Пример 9. Метиловый эфир 2- L 0 имиДазолил),5,6, рагидротианафтен-6-карбоновой кислоты ,
A.Метиловый эфир (1-имида- золил) -1 -оксоэтил -ч, 5,6,7 тетрагид- ротианафтен-6-карбоновой кислоты.
Используя методику по примеру 5А, получают 0,5ч г указанного соединени в виде маслянистого вещества из 0,80 г метилового эфира ч,5,6,7-тет- рагидротианафтен-б-карбоновой кислоты.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ),о , м.д: 3.71 (ЗН, синглет); 5,22 (2Н, синглет).
Б, Метиловый эфир (1-имидазо лил)-1-метилтио(тиокарбонил)окси- ,5,6,7-тетрагидротианафтен- -6-карбоновой кислоты.
Используя методику по примеру 5Б,получают 0,ч2г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0, 5 г ке тона, приготовленного, как описано выше на стадии А.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д.: 2,38 (ЗН, синглет); 3,77 (ЗН, синглет) ,
B.Метиловый эфир (1-имидазо лил) ,5,6 ,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты.
0,ч1 г сложного ксантанового эфира (приготовлен, как описано выше на стадии Б) подвергают свободно- радикальному восстановлению гидридом трибутилолова по примеру 5В, получая 0,28 г указанного соединения.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), Ј, м.д;: 3,18 (2Н, триплет); 3,79 (ЗН, синглет); ч,20 (2Н, триплет). Пример 10. (1-Имида- золил),5,6,7-тетрагидротианаф тен-6-карбоновая кислота, гидрохла- рид.
Раствор 0,25 г метилового эЛира (1 -имидазолил) эти ,5,6,7 -тетрагидротианафтен-С-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 9) в смеси 5 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворителя при пониженном давлении, и образовавшийся твердый остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получая
0
5
0
0
5
0,19 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.
ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл),
макс
1720 см
-
Вычислено, %: С 53,76; Н 5,48; N 8,96; S 10,25; С1 11,33.
Cl4H16N2OzS- НС1
Найдено, %: С 53,72; Н 5,73, N 9,01; S 9,95; С1 11,30.
П р.и мер 11. 4,5,6,7-Тетра- гидро-2-(1-имидазолил)метил-6-меток- сикарбонилметилидентианафтен.
Используя методику по примеру 1, получают 0,39 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,50 г 2-формил-ч,5,6,7 тетрагидро- -6-метоксикарбонилметилидентианафтен.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), Ј, м.д;: 3,68 (ЗН, синглет); 5,20 (2Н, синглет); 6,25 (1Н, синглет)| 6,73 (1Н, синглет).
Пример 12. Натриевая соль 4,5,6,7 тетрагидро-2-(1-имидазолил)- 5 метил-6-карбоксиметилидентианафтена.
0,29 г ч,5,6,7-тетрагидро-2-(1- -имидазолил)метил-6-метоксикарбонил- метилидентианафтена (приготовлен, как в примере 11) гидролизуют гидрокси- дом натрия по примеру 2, чтобы получить твердое вещество, которое повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,20 г указанного соединения в виде светло-желтого аморфного порошка.
ИК-спектр поглощения (Нуджол- Мулл),макс : 1580 .
Вычислено, %: С 56,75; Н 4,42; 9,45; S 10,82,
N
C,q.P13N202SNa
N
Найдено, И: С 57,03; Н 4,18; 9,40; S 11,08.
Пример 13. Метиловый эфир 4,5,6,7 тетрагидро-2- ХЗ-пиридил)ме- тил тианафтен-6-карбоновой кислоты.
А. Метиловый эфир Ч,5 Дигидро-2- Ј(гидрокси) (3-пиридил)мети/Г тианаф- тен-6-карбоновой кислоты.
Добавляют 12 мл 15%-ного (вес/ /объем) раствора бутиллития в гекса- не к раствору 2,17 мл 3 бромпиридина в 40 мл диэтилового эфира при -78°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют раствор 2,5 г метилового эфира 2-формил-ч,5-дигидротианафтен-6-кар- боновой кислоты в смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана (по 20 мл каждого). Затем смесь нагревают до
комнатной температуры в течение приблизительно 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт прмывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этилаце- тат. Получают 1,61 г указанного соединения в виде маслянистого вещества
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д:: 3,80 (ЗН, синглет); 5,9 (1Н, синглет), 6,65 (1Н, синглет).
Б, Метиловый эфир 4,5,6,7-тетра- гидро-2-Ј(3 пиридил)метил 1тианафтен- -6-карбоновой кислоты.
Восстанавливают 1,0 г метилового эфира 4,5-Дигидро-2- (гидрокси) ( ридил)метил тианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен, как описано на стадии А в)растворе этанола в присутствии мл 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты над 2,0 г катализатора - 10 весД палладия на угле - и в атмосфере водорода . Когда восстановление завершено, то реакционную смесь подщелачивают до значения рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия. Затем смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в этил ацетате, и раствор промывают водным раствором хлорида натрия. Затем раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют , путем выпаривания при пониженном давлении.
Образовавшийся остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:2 (по объему) гексана и этилацетата. Получают 0,15 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯНР (дейтерохлороформ), Ј, м.д;: 3,71 (ЗН, синглет); 4,08 (2Н, синглет), 6,44 (1Н синглет).
П р им е р 1, 4,5,6,7-Тетра- гидро-2- Г(3-пиридил)метил1тианафтен -6-карбоксилат, гидрохлорид.
г Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидрой- ((3-пиридил)метил) тианафтен-6- |карбоновой кислоты (приготовлен, как
5
0
5
0
5
0
5
0
5
описано в примере 13) (0,15 г) растворяют в смеси 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и образовавшийся остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфире. Получают 0,12 г указанного соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 205-208 С.
Вычислено, %: С 58715; Н 5,21; N 4,52; S 10,35; С1 11,48. Ci5H,sNtOiS НС1 Найдено, %: С 57,89; F 5,45; N 4,50; S 10,41, С1 11,55.
Пример 15. Метиловый эфир (1-имидазолил)винилен -Ц, гидротианафтен-6-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 2(2-(1-имидазолил)- -1 -оксоэтил -4, 5 ДигидротианаФтен-6- . -карбоновой кислоты (5,02 г, приготовлен по примеру 5А) восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1, чтобы получить 0,87 г соответствующего спирта. Раствор этого спирта в 100 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в присутствии 0,59 г моногидрата паратолу- олсульфокислоты, В конце этого периода реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом на-трия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 40:1:1 (по объему) этилацетат : этанол : триэтиламин. Получают 0,58 г указанного вещества в виде масла. Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д.: 3,79 (ЗН, синглет); 6,5- 7,3 (6Н, мультиплет);. 7,75 (1Н, синглет),
Пример 16. Натриевая соль (1-имидазолил)винилен -4, гидротианафтен-6-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир (1-имидазолил) винилен -1, 5-дигидротианафтен- -6-карбоновой кислоты (0,38 г, приготовлен по примеру 15) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру 2, и твердый продукт повторно осаждают
N
из смеси этанола и диэтилового эфира Получают 0,29 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка .
ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл кс: 1635, 1560 см
Вычислено, %: С 57,14; Н 3,77; N 9,52, S 10,89. С14Н MN202SNa
Найдено, %: С 56,89; Н 3,88; N 9,56; S 11,21.
Пример 17. Гидрохлорид 6- ,5,6,7 тетрагидро-2-(1-имидазолил) метилтианафтен 7карбоновой кислоты.
Раствор 2,90 г метилового эфира 4,5,6,7 тетрагидро-2-(1-имидазолил) метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (получен по примеру 7) в 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 30 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 м. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток обрабатывают, получая неочищенное кристаллическое вещество, которое затем кристаллизуют из смеси 95% (по объему) водного этанола и ацетона. Получают 22,55 г указанного соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 197 1980С,
ИК-спектр поглощения (KBr) , Ma)cC
Вычислено, %: С 52,26; Н 5,06; 9,38; S 10,73; С1 11,87,
C,,H-WN20,
,15, H 5,09; 11,77. Метиловый эфир
НС1
Найдено, %: С 52, N 9,31; S 1-0,63; С1
Пример 18.
6,7 Дигидро-2-(1-имидазолил)метил тианафтен-5-карбоновой кислоты,
Раствор 0,78 мл тионилхлорида в 4 мл метиленхлорида добавляют к раствору 2,91 г имидазола в метилен- хлориде, и смесь перемешивают в течение 30 мин. Раствор 0,96 г метилового эфира 6,7-Дигидро-2-(гидрокси- метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют после этого по каплям в первый раствор. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего растворитель , удаляют отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают последовательно водным раствором би- .карбоната натрия и водным раствором
o
5
0
хлорида натрия. Затем раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя смесь 20:1:1 (по объему) этилацетатгэтанол:три- этиламин в качестве элюента. Получают 0,76 г указанного соединения. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана, получая светло-желтые иголки, плавящиеся при 87-89°С.
Пример 19, Натриевая соль 5 б-дигидро-2- X1-имидазолил)ме- ; тил тианафтен1карбоновой кислоты, полугидрат.
Метиловый эфир 6,7 Дигидро-2-(1- -имидазолилметил)тианафтен-5 карбоновой кислбты (приготовлен по примеру 18) (0,13 г) гидролизуют гид- роксидом натрия в этаноле по традиционной методике. Этанол отгоняют 5 при пониженном давлении, а остаточную водную фазу промывают диэтило- вым эфиром и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола и ацетона, получая 0,10 г указанного соединения в виде светло-зеленых иго- лок, не плавящихся при 2бО°С,
Вычислено, %: С 53,60; Н 4,15J N 9,62J S 11,01.
СПНК NaPiSNaM/ZHjip
Найдено, %: С 53,77; Н 3,97; N 9,19; S 11,01.
Пример 20, Метиловый эфир 4,5.6,7-тетра гидро-2-Q1-имидазо- ® лил)метил тианафтен-5-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 6,7 Дигидро-2-Ј(1- -имидазолил)метилЗтианафтен-5 карбо- новой кислоты (0,30 г, приготовлен- 5 по примеру 18) подвергают каталитическому гидрированию в присутствии 1,0 г катализатора - 10 вес.% палладия на угле - и 1,15 мл 1 н. водной соляной кислоты в атмосфере водорода, В конце этого периода реакционную смесь подщелачивают до значения рН 8 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия, и затем смесь фильтруют. Фильтрат концент- 5 рируют путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток растворяют в этилацетате. Образовавшийся раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным
0
5
0
сульфатом натрия. Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, получая 0,12 г указанного соединения в виде маслянистого вещества,
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 0 м.д,: 3,70 (ЗН, синглет); 5,1 (2Н, синглет); 6,65 (1Н, синглет).
П р и MJS р 21. 5-,5,6,7-Тетin м -ъ n I J r-t I л. 1-1 I Л
to
30
рагидро-2-С(1-имидазолил)метил тиа нэфтенЯкарбоновая кислота, гидрохлорид, 1/1 гидрат.
Раствор 0,12 г метилового эфира k,5,6,7 тетрагидро-2-(1-имидазолил)- метил тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен . по примеру 20) в 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 3 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворителя при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,09 г указанного Соединения в виде бесцветных чешуйчатых крис таллов, плавящихся при С,
Вычислено, %: С 51,48; Н 5,15; N 9,23; S 10,57; С1 11,69.
Ct HwN2OzS-HCl
Найдено, %: С 51,17; Н 5,16; N 9,09, S 10,40| С1 11,82.
П р и м е р 22. Метиловый эфир р „,
6,7-Дигидро-2- альфа(1-имидазолил)бен-35 диэтилового эфира и 20 зил тианафтен-5-карбоновой кислоты.
Раствор 1,22 мл тионилхлорида в 10 мл метиленхлорида добавляют к раствору 4,92 г имидазола в 20 мл метиленхлорида и, спустя 30 мин, по каплям добавляют туда раствор 11,67 г метилового эфира 2- Ј(гидрокси)(фенил) метил тианафтен-А-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота. Через 10 мин реакционную смесь концентрируют и обрабатывают по примеру 18. Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этил- ацетат. Получают 1,26 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества,
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), о, м.д.: 3,77 (ЗН синглет); 6, и 6,70 (каждый 1Н, оба синглеты).
Пример 23. Натриевая соль 5-Гб, 7-Дигидро-2- {Тал ьфа (1 -имидазолил) бeнзилJ тианафтен1к лдты, дигидрат.
Используя методику п фолизуют 0,15 г метилов -дигидро-2- Ц1 -имидазо тианафтен-5-карбоновой готовлен по примеру 22 натрия, и продукт повт из смеси этанола и диэ ра, получая 0,09 г ука динения в виде бесцвет порошка.
ИК-спектр поглощени Умакс 1550 см
Вычислено, %: С 57, N 7,10; S 8,13.
C19H15N20-,
Найдено, %: С 57,49 20 N 6,89, S 8,01.
Пример 2k. Ме ,5,6,7-тетрагидро-2-Ј тил }тианафтен-5-карбон
А. Метиловый эфир 6 25 -2-(гидрокси)(3-пирид нафтен-5-карбоновой ки
Добавляют 12 мл 15% /объем) раствора бутил не к раствору 2,17 мл в 0 мл диэтилового эф в атмосфере азота и пе течение 30 мин. Туда ж добавляют раствор 2,5 эфира 2-формил-6, -5-карбоновой кислоты
фурана. Реакционную сме гревают до комнатной те течение 1 ч и выливают створ хлорида аммония. экстрагируют этилацетат промывают водным раство натрия, сушат над безво том натрия и концентрир выпаривания при понижен Остаток подвергают очис тографической колонке с используя в качестве эл тат. Получают 1,61 г ук динения в виде светло-к маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (дейтерох Ј, м.д;: 3, (ЗН, -синг (1Н, синглет); 6,67 (1H
Б. Метиловый эфир рагидро-2-и(3-пиридил)м тен-5-карбоновой кислот
Метиловый эфир 6, -Ј(гидрокси) (3-пиридил
40
45
50
0
р „,
5 диэтилового эфира и 20
лил) бeнзилJ тианафтен1карбоновой кис- лдты, дигидрат.
Используя методику по примеру 19,гид- фолизуют 0,15 г метилового 6,7- , -дигидро-2- Ц1 -имидазолил) бензил) тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 22) гидроксидом натрия, и продукт повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,09 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.
ИК-спектр поглощения (Куджол-Мулл). Умакс 1550 см
Вычислено, %: С 57,86; Н 4,86; N 7,10; S 8,13.
C19H15N20-,
Найдено, %: С 57,49; Н 4,11; N 6,89, S 8,01.
Пример 2k. Метиловый эфир ,5,6,7-тетрагидро-2-Ј(3-пиридил)ме- тил }тианафтен-5-карбоновой кислоты,
А. Метиловый эфир 6,7-дигидро- 5 -2-(гидрокси)(3-пиридил)метил тиа- нафтен-5-карбоновой кислоты.
Добавляют 12 мл 15%-ного (вес/ /объем) раствора бутиллития в гекса- не к раствору 2,17 мл 3-бромпиридина в 0 мл диэтилового эфира при -78°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Туда же по каплям добавляют раствор 2,5 г метилового эфира 2-формил-6,7 дигидротианафтен- -5-карбоновой кислоты в смеси 20 мл
мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммония. Затем его экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. ( Остаток подвергают очистке на хрома- тографической колонке с силикагалем используя в качестве элюента этилаце- тат. Получают 1,61 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), Ј, м.д;: 3, (ЗН, -синглет); 5,95 (1Н, синглет); 6,67 (1H, синглет).
Б. Метиловый эфир ,5,6,7-тет- рагидро-2-и(3-пиридил)метил тионаф- тен-5-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 6,7 Дигидро-2- -Ј(гидрокси) (3-пиридил)метил тианаф0
5
0
тен 5 карбоновой кислоты (1,0 г,приготовлен аналогично описанному на стадии Л) восстанавливают каталитически в присутствии 2 г палладия (10 вес Л) на угле и 3,8 мл 1 н. раствора соляной кислоты в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем обрабатывают по примеру 20. Продукт подвергают хроматографичес- кой очистке на колонке с силикаге- лем, используя в качестве элюента смесь 1:2 (по объему) гексан-этил- ацетат. Получают 0,12 г Указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), О, м.д.: 3,71 (ЗН, синглет); k,Q3 (2Н, синглет); 6,7 Он, синглет).
Пример 25. 5-{2-(3-Пири- дил) метил -,5,6,7-тетра гидротианаф- тенЧкарбоновая кислота, гидрохлорид, /k гидрат.
Раствор 0,12 г метилового эфира Ц,5,6,7-тетрагидро-2- (З-пиридил)ме- нафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру ) в смеси 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха. Полученный остаток подвергают перекристаллизаци из смеси этанола и диэтилового эфира .получая 0,10 г указанного соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 227L229°C,
Вычислено, %: С 57,32; Н 5,29; N 4,46; S 10,20; С1 11,28,
HC1 1/4HZ0
Найдено, %: С 57,70; Н 5,38;
N 4,23; s ю,оз; ci 11,50.
Пример 26. Метиловый эфир (1-имидазолил),7-Дигид- ротианафтен-5-карбоновой кислоты,
Раствор 200 мг имидазола в k мл диметилформамида по каплям добавляют к суспензии 70 мг гидрида натрия (в виде 55%-ной (по весу) суспензии в минеральном масле) в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 15 мин, (Туда же по каплям доЬавляют раствор 0,19 г метилового эфира 2-(1-метан- сульфонилоксиэтил) -6,7-дигидроти.анафтен-5-карбоновой кислоты в k мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную
5
5
0
5
5
смесь выливают в воду со льдом и пере чешивают в течение 1 У Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт хорошо промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают очистке на хрома- тографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 10:1:1 этилацетат : этанол:: три- этиламин. Получают 90 мг указанного соединения в виде светло-коричневого вещества.
маслянистого
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8 , м„ д.: 3,80 (ЗН, синглет); 6,56 (1Н, синглет),
Пример 27 Натриевая соль 5 { 2-Ј2- (1 имидазолил) этил -6, гидротианафтен карбоновой кислоты.
Используя методику по примеру 19, гидролизуют 30 мг метилового эфира (1-имидазолил),7 Дигидро тианафтен-5 карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 26) гидроксидом натрия, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтило- Получают 20 мг указанного в виде бесцветных иголок, при 180-183°С (с
вого эфира, соединения плавящихся нием),
Прим
рэзложее р 28. ,5,6,7-Тетрагид- (1 -имидазоил)метил }-5-метокси- карбонилметилидентианафтен.
Используя методику по примеру 18, получают 0,29 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,2 г 4,5,6, « рагидро-2-гидроксиметил 5 метоксикар- бонилметилидентианафтена,
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), , м.д.: 3,71 (ЗН, синглет); 5,16 (2Н, синглет); 6, (1Н, синглет), 6,70 (1Н, синглет) .
Пример 29. Натриевая соль (1 -имидазолил)метилТ 5 карСокси- метилидентианафтена.
Используя методику по примеру 19,гид- 0 ролируют 0,29 г 4,5,6,7-тетрагидро-2- -р1-имида зоил) метил./-5-метоксикарбо- нилметилидентианафтена (приготовлен по примеру 28) гидроксидом натрия, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира. Получают 0,20 г указанного соединения в виде светло-желтого порошка, плавящегося при С (с разложением).
5
19
Пример 30. Метиловый эфир 2-Ј1 -(1-имидазолил)-2,2-диметилпро- пил1-6,7 дигидротианафтен-5 карбоно вой кислоты,
Используя методику по примеру 22, получают 0,95 г указанного соединени в виде светло-коричневого маслянис- того вещества из 1,05 г метилового эфира 2-(2,2-диметил-1-гидроксипро- пил)-6,7 дигидротианафтен-5-карбо- новой кислоты.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), Ј, м.д«: 1,06 (9Н, синглет); 3,80 (ЗН, синглет); 6,91 (1Н, синглет).
Пример 31. Натриевая соль ,7 Дигидро-2- Ј1 -(1-имидазолил)- -2,2-диметилпропилЗтианафтен|карбо- новой кислоты, 3/2 гидрат.
Используя методику по примеру 19, гидролизуют 0,95 г метилового эфира 2- П - (1-имидазолил)-2,2-диметилпро- пил1-6,7 дигидротианафтен-5 карбо- новой кислоты, и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэти- лового эфира. Получают 0,71 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.
ИК-спектр поглощения (Нуджол Мулл }MQ1CO: 1620, 1560 .
Вычислено, %: С 55,88; Н 6,07; N 7,67; S 8,77.
C,7Ht,,N202SNa. 3/2H20
Найдено, %: С 55,56; Н 5,76; N 7,24; S 8,62.
Пример 32 Метиловый эфир 6,7 дигидро-2-Ј(циклогексил)(1-имидазолил )метил тианафтен-5-карбоно- вой кислоты.
Используя методику по примеру 22, получают 0,1 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,2 г метилового эфира 6,7 ДИГидро-2- Ј(циклогек- сил) (гидрокси)метил ианафтен-5 кар боновой кислоты (приготовлена по примеру 25),
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), о, м.д,:-3,77 (ЗН, синглет),
Пример 33. Натриевая соль ,7 дигидро 2- (циклогексил)(1 - -имидазолил) метил | тианафтен карбоно- вой кислоты, 3/2 гидрат.
Используя методику по примеру 19, гидролизуют 0,1 г метилового эфира 6,7-дигидро-2-Ј(циклогексил)(1-имидазолил) метил тианафтен-5 карбоновой кислоты (получена по примеру 32), и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира, Полу
/ i
,
,
чают 0,25 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.
ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), , мачо 1625, 1560 см 1.
Вычислено, %: С 58,30; Н 6,18; N 7,16; S 8,19.
C)H2(Nz02SNa 3/2Н20 Найдено, %-. С 58,39; Н 6,19; ,0 N 6,92; S 8,31,
Пример 3. Метиловый эфир ,5,6,7 тетрагидро-2-(циклогексил) (1-имидазолил)метил7тианафтен-5 кар- боновой кислоты,
( Используя методику по примеру 22,получают 0,39 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 0,52 г метилового эфира , 5, б,7 тетрагидро-2- (Чциклогексил)(гид- 20 poкcи)мeтилJ тианафтенкарбоновой кислоты (получен по примеру , но при использовании в качестве исходного материала метилового эфира 2-формид- -6,7 дигидротианафтен 5 карбоновой 25 кислоты).
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), $, м.д,: 3,70 (ЗН, синглет); 6,63 (1Н, синглет).
Пример 35. 5-{,5,6,7-Тет- рагидро-2-(циклогексил)(1-имидазолил )метилЗтиёнафтен|карбоновая кислота, гидрохлорид, гидрат.
. Используя методику по примеру 21, гидролизуют 0,38 г метилового эфира ,5,6,7 тетрагидро-2-(циклогексил) 35 (1 -имидазолил) метил |тианафтен-5-кар- боновой кислоты, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола и диэтилового эфира. Получают 0,19 г указанного вещества , в виде ® бесцветных иголок, плавящихся при 202-20 °С.
Вычислено, %: С 57,20; Н 6,82;,
N 7,02; S 8,05; С1 8,89. 45 CnH2,N2OzS-HCbHzO
Найдено, %: С 56,77; Н 6,69; N 7,45; S 8,25; С1 9,10.
Пример 36, Метиловый эфир 5- (1 -имидазолил) метил- ,5,6, 50 рагидротианафтен-2-карбоксилат,
Раствор 0,35 г имидазола в 10 мл диметилформамида добавляют по каплям при комнатной .температуре к суспензии 0,12 г гидрида натрия (в ви- tc де суспензии в минеральном масле, 55 весД) в 10 мл диметилформамидэ в атмосфере азота. Спустя 30 мин туда же по каплям добавляют раствор 0,78 г метилового эфира
21
тансульфонилоксиметил-, 5,6, рагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по препаративному примеру 6) в 20 мл диметилформами- да, и смеси дают провзаимодейство- вать в течение 2 ч при нагревании
|0
до 50 С. В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду со льдом, содержащую 0,17 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь после этого подщелачивают до значения рН 8 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с си- ликагелем, элюируемой смесью 20:1:1 (по объему) этилацетата, этанола и триэтиламина. Получают 0,9 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д;: 3,85 (ЗН, синглет); 3,95 (2Н, дублет, J 0,6 Гц); 6,85-7,6 (4Н, мультиплет),
Пример 37. Гидрохлорид 2- 5(1-имидазолил)метил-А,5,6, рагидротианафтен карбоновой кислоты.
17398 8 п .
виде маслянистого вещества изО,63 г метилового эфира 5 метансульфонилокси- метил-6,7 дигидротианафтен-2-карбо- г новой кислоты (приготовлен по препаративному примеру .
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), &, м.д.: 3,88 (ЗН, синглет); 4,63 (2Н, синглет), 6,5-7,6 (5Н, мульти- 10 плет) .
Пример 39. (1-Имидазо- лил)метил-6,7-ДИгидротианафтен карбо- новая кислота, гидрохлорид.
Используя методику по примеру 37, 15 получают 0,27 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,31 г метилового эфира 5( дазолил)метил-6,7 Дигидротианафтен- -2-карбоновой кислоты (приготовлен 20 по примеру 38),
ИК-спектр поглощения (КВг) ,. : 1690 см- .
Вычислено, %: С 52,61; Н 4,42; N 9,44; S 10,80; С1 11,95. С„Н,о N,0,S-HC1
25
30
оп гмгигй
Найдено, %: С 52,77; Н 4,44;
N 9,20; s и,оз; ci 12,01.
Пример 0. Метиловый эфир 6-(1-имидазолил) метил-, 5,6,7-тетра- гидротианафтен-2-карбоновой кислоты.
Используя методику по примеру 36, получают 0,87 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка
Растворяют 0,(7 г метилового эфира Ј5 (1 -имидазолил) метил -Ь, 5,6,7 тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты 35 из метилового эфира 6-метансуль- (приготовлен по примеру 36) в смеси 5 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и образовавшийся остаток повторно осаждают из смеси изопропилового спирта и диэтилового эфира. Получают
0, г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка.
ИК-спектр поглощения (КВг) , дддце 1680 см- .
Вычислено, % . С 52,26; Н 5,06; N 9,38; S 10,73; С1 11,87.
(Ј,NZ0ZS- HC1
Найдено, %: С 52,38; Н 5,13; N 9,16; S 10,55; С1 12,01.
Пример 38. Метиловый эфир 5(t-имидазолил)метил-6,7-дигидротиа- нафтен-2-карбоновой кислоты.
Используя методику по примеру 36,получают 0,39 г указанного соединения в
фонилоксиметил-,5,6,7-тетрагидро- тианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по примеру 38),
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), Ј, м.д.: 3,83 (ЗН, синглет); 3,96 (2Н, дублет, J 6,0 Гц); 6,9-7,6 (Н, мультиплет).
Пример П. 2-Јб- (1 -Имидазолил) метил-4,5,6,7-тетрагидротианаф- 45 тен карбоновая кислота, гидрохлорид,
40
Используя методику по примеру 37, получают 0,51 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,7 г метилового эфира 6-(1- 50 -имидазолил)метил- ,5,6,7 тетрагид- ротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 0).
ИК-спектр поглощения (КВг),у/иокс 1685 .
Вычислено, %: С 52,26; Н 5,06; N 9,38, S 10,73; С1 11,87.
ci3Hiq-Nz°2.s HC1
Найдено, %: С 52,03; Н 4,99;
N 9,53; S 10,71J Cl 11,72.
55
7398 8 п .
виде маслянистого вещества изО,63 г метилового эфира 5 метансульфонилокси- метил-6,7 дигидротианафтен-2-карбо- г новой кислоты (приготовлен по препаративному примеру .
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), &, м.д.: 3,88 (ЗН, синглет); 4,63 (2Н, синглет), 6,5-7,6 (5Н, мульти- 10 плет) .
Пример 39. (1-Имидазо- лил)метил-6,7-ДИгидротианафтен карбо- новая кислота, гидрохлорид.
Используя методику по примеру 37, 15 получают 0,27 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,31 г метилового эфира 5( дазолил)метил-6,7 Дигидротианафтен- -2-карбоновой кислоты (приготовлен 20 по примеру 38),
ИК-спектр поглощения (КВг) ,. : 1690 см- .
Вычислено, %: С 52,61; Н 4,42; N 9,44; S 10,80; С1 11,95. С„Н,о N,0,S-HC1
25
30
оп гмгигй
Найдено, %: С 52,77; Н 4,44;
N 9,20; s и,оз; ci 12,01.
Пример 0. Метиловый эфир 6-(1-имидазолил) метил-, 5,6,7-тетра- гидротианафтен-2-карбоновой кислоты.
Используя методику по примеру 36, получают 0,87 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка
из метилового эфира 6-метансуль-
фонилоксиметил-,5,6,7-тетрагидро- тианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по примеру 38),
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), Ј, м.д.: 3,83 (ЗН, синглет); 3,96 (2Н, дублет, J 6,0 Гц); 6,9-7,6 (Н, мультиплет).
Пример П. 2-Јб- (1 -Имидазолил) метил-4,5,6,7-тетрагидротианаф- тен карбоновая кислота, гидрохлорид,
Используя методику по примеру 37, получают 0,51 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,7 г метилового эфира 6-(1- -имидазолил)метил- ,5,6,7 тетрагид- ротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 0).
ИК-спектр поглощения (КВг),у/иокс 1685 .
Вычислено, %: С 52,26; Н 5,06; N 9,38, S 10,73; С1 11,87.
ci3Hiq-Nz°2.s HC1
Найдено, %: С 52,03; Н 4,99;
N 9,53; S 10,71J Cl 11,72.
N
N
из
тансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетра гидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру 30).
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), Ј, м.д.: 3,90 (ЗН, синглет); 4,05 (2Н, триплет, J 6,5 Гц); 6,9-7,6 (4Н, мультиплет).
Пример 45. 2-{5- 2-(1-Имидазолил) этил -4,5,6 р 7-тетрагидротиа нафтен1карбоновая кислота, гидрохлорид.
Используя методику по примеру 37 получают 0,27 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка из 1,00 г метилового эфира 5- 2-(t-имидазолил) ,5,6,7-тет рагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 44),
23
Пример 42. Метиловый эфир 6-(1-имидазолил)метил-4,5-дигидроти нафтен-2-карбоновой кислоты.
Используя методику по примеру 36 получают 0,29 г указанного соединения в виде.бесцветного аморфного порошка из 0,35г метилового эфира 6-метансульфонилоксиметил-4,5-Дигид ротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по препаративному примеру 42) .
Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д.: 3,8 (ЗН, синглет), 4,68. (2Н, синглет); 6,,6 (4Н, мультиплет) ,
Пример 43. Гидрохлорид 2- - (1 -имидазолил) метил-, 5-ДИгидротиа нафтен карбоновой кислоты.
Используя методику по примеру 37 получают 0,23 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного поро,ш- ка из 0,29 г метилового эфира 6-(1- -имидазолил) метил-, 5 дигидротианаф тен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 42) .
ИК-спектр поглощения (KBr),vMat 1690 см-1.
Вычислено, %: С 52,61; Н 4,42| 9,44. S 10,80; С1 11,95.
C,3H,2.N2OiS HC1 Найдено, %: С 52,40; Н 4,32; 9,60; S 10,59, С1 11,88.
Пример 44. Метиловый эфир (1-имидазолил),5,6,7- -тетрагидротианафтен-2-карбоновой
кислоты.
Используя методику по примеру 36 получают 1,28 г указанного-соединения в виде маслянистого вещества 1,50 г метилового эфира
5
0
5
0
5
5
N
N
48
24
ИК-спектр поглощения (KBr),MaKC 1690 см 1.
Вычислено, %: С 53,76; Н 5,48; 8,96, S 10,25; С1 11,33, CUH 6N202.S HC1
Найдено, %: С 53,70; Н 5,5Г,
9,13; S 10,39; С1 11,27. Пример 46, Натрий-2- 1-(1-имидазолил)(2,4-дихлорфенил)метилЗ- -4,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат. К раствору 20,0 г метил-2-(2,4- -дихлорфенил)(окси)метил -4,5-дигид- ротианафтен-6-карбоксилата, раство- ренного в смеси 200 мл дихлорметана и 4,3 мл пиридина, добавляют по каплям раствор 11,6 мл тионилхлорида в 60 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в водный охлажденный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водным раствором, насыщенным карбонатом натрия, и соляной раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 21,2 г желаемого эфира.
Неочищенный сироп, полученный аналогично описанному, растворяли в 60 мл диметилформамида. Раствор добавляли , по каплям к имидазолу натрия, который готовили из 2,38 г гидрида натрия (суспензия в масле) и 4,42 г имида- зола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение -, 30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель. Получающийся остаток очищагм на хроматографической колонке через си-, ликагель (элюировали смесью 50:1:1. этилацетата, этанола и триэтиламина), получая 14,0 мг метил-2-Ј(1-имидазо- лил) (2,4-дихлорфенил) метил -4, гидротианафтен-6-карбоксилата.
Эфир (14 г), полученный аналогично описанному, гидролизовали гидрок- сидом натрия в водном этаноле. После того, как этанол был удален под пони5 женным давлением, водный с-лой промывали эфиром и концентрировали до получения твердого материала, который растворяли в этаноле и переосаждали добавлением эфира до получения
251
6,5 г названного соединения как бесцветного аморфного вещества.
Пример 47. Натрий-2- Ј(1-имидазолил) (4-метоксифенил)метил Т-4,5 -дигидронафтен-6-карбоксилат.
К раствору 18,5 г метил-2-(4-ме- токсифенил) (окси) метил -4,5-дигидро- тианафтен-6-карбоксилату, растворенному в смеси 200 мл дихлорметана и 4,2 мл пиридина, добавляли по каплям раствор 11,5 мл тионилхлорида в 60 м .дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в охлажденный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно водным раствором, насыщенным карбонатом нат
рия, и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до получения 16,5 г сиропа.
Неочищенный сироп, приготовленный как указано выше, растворяли в 60 мл диметилформамида. Раствор добавляли по каплям к раствору натрий имидазо- ла, который получали из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и имидазола 4,42 г в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Получающийся осадок очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и три- этиламина) до получения 11,8 г ме- тил-2-jj( 1 -имидазолил) (4-метоксифе- нил)метил -4,5 дигидротианафтен-6- -карбоксилата.
Эфир (11,8 г), приготовленный как указано выше, гидролизуют раствором гидроксида натрия в водном этаноле. После завершения реакции из ре-1- акционной смеси удаляли этанол, водный слой промывали эфиром и концент-; рировали до получения твердого вещества, которое растворяли в этаноле | и переосаждали, добавляя эфир до получения 4,8 г названного соединения как бесцветного аморфного вещества.
26
5
5
Пример 48. Натрий-2- Ј( 1-имидазолил) (2, ,6-триметилфенил) метил - 5 ди гид ротианафтен-6- карбоксила т . К раствору 19,5 г метил-2-(окси) (2,4,6-триметилфенил)метил }-4,5-дигид ротианафтен-6-карбоксилата, растворенного в смеси 300 мл дихлорметана и 4,2 мл пиридина, добавляли по каплям раствор 11,5 мл тионилхлорида в 60 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливали в холодный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно водным раствором, насыщенным карбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до получения 18,0 г хлоропроизводного в виде сиропа.
Получающийся в результате неочищенный сироп, приготовленный как указано выше, растворяют в 40 мл диметилформамида. Раствор добавляют nb каплям к раствору натрия имидазола, который получают из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и 4,42 г имидазола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) с последующей рекрис- 5 таллизацией из смеси эфира и гексана до получения 12,9 г метил-2-Ql-имидазолил ) (2,4,6-триметилфенил) метил - -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата.
Получающийся эфир (12,9 г), приготовленный как указано выше, гидро- лизовали гидроксидом натрия в водном этаноле. После завершения реакции из реакционной смеси удаляли этанол и водный слой промывали эфиром и концентрировали до образования твердого вещества, которое растворяли в этаноле и переосаждали добавлением эфира до получения 9.1 г названного веще0
5
0
I
0
5
27
ства в виде аморфного твердого вещества,,
Пример 49. метил-2-П.О имиДа золил) (о(Нафтил)метил -, 5 дигидро- тианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 2,0 г метил-2-Ј(о(,-наф- тил) (окси)метил -4,5 дигидротианаф- тен-6-карбоксилата, растворенного в смеси 30 мл дихлорметана и 0,5 мл пиридина, добавляли по каплям раствор 1,2 мл тионилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции выливали в холодный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно водным раствором, насыщенным карбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,1 г хлоропроизводного соединения в виде сиропа.
Неочищенный сироп, приготовленный как описано выше, растворяли в 10 мл диметилформамида. Этот раствор добавляли по каплям к раствору натриевой соли имидазола, которую получают из 0,25 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и 0,45 г имидазола в 20 мл диметилформамида в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и водный слой экстрагируют этил- ацетатом. Экстракты промывают последовательно насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Получающийся в результате остаток очищали на хро- матографической колонке через силика- гель (элюировали смесью 50:1:1 этил- ацетата, этанола и триэтиламина) с последующей рекристаллизацией из смеси эфир,а и гексана до получения 1,5 г метил-2-Ј(-1-имидазолил-оЈ-наф- тил)метигГ|- |5-Дигидронафтен-6-карбок силата.
173
Эфир (1,3 г), приготовленный как указано, выше, гидролизовали гидрокси- дом в водном этаноле. После из реакционной смеси удаляли этанол, водный слой промывали эфиром и удаляли растворитель до получения твердого вещества, которое растворяли в этаноле
-
15
20
984828
и гтереосаждали, добавляя эфир, до по лучения 0,8 г названного соединения. Пример 50. Натрий-2-f(1-ими- , дазолил) (2-фторфенил)метил -4,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 18,5 г метил-2-Ј(хлор) (2-фторфенил)метил -4,5,6,7ттетрагид- ротианафтен-6-карбоксилата в 40 мл ди- Ю метилформамида добавляли по каплям раствору натриевой соли имидазола, кото0ый получали из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле,
и 4,42 г имидазола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты последовательно промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Получившийся остаток очища25 ли на хроматографической колонке через силикагель (элюировали 50:1:1 смесью этилацетата,,этанола и триэтиламина) с последующей рекрис- . таллизацией из смеси эфира и гекса- на до получения 11,8 г метил-2-Ј(1- -имидазолил)(2-фторфенил)метил 4,5,6, 7-тетрагидронафтен-6-карбоксилата. Эфир (11 г), -приготовленный как указано выше, гидролизовали гидрокси- дом натрия в водном спирте. После
35 реакционную смесь освобождали от этанола, водный слой промывали эфиром и удаляли растворитель до получения твердого вещества, которое растворяли в метаноле и переосажда40 ли добавлением эфира до получения 7i5 г названного соединения в виде аморфного твердого вещества.
Пример 51. Натрий-2-Ј(1-имидазолил) (2-метилфенил)метил -4,545 6,7-тетрагидротианафтен-6-карбокси- лат.
К раствору 19,0 г метил-2-f(хлор) (2-метилфенил)меткп -4,5 ,6,7-тетрагид ротианафтен-6-карбоксилата, раство50 ренному в 40 мл диметилформамида, добавляют по каплям раствор натриевой соли имидазола, который получают из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и 4,42 г имида55 зола-в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной тем- (пературе. После завершения реакции реакционная смесь выливается в ледяную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты последовательно промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полу ценный остаток очищали на хроматографической колонке через силикагелг (элюировали 50:1:1 смесью этилацета та, этанола и триэтиламина) с последующей рекристаллизацией из смеси эфира и гексана до получения 17,3 г метил-2- Ч1-имидазолил)(2-метилфе- нил)метил -4,5,6,7-тетрагидротианаф- тен-6-карбоксилата.
Эфир, приготовленный как указано выше, гидролизовали гидроксидом натрия в водном этаноле. Затем реакционную смесь освобождали от этанола под пониженным давлением, водный сло промывали эфиром и концентрировали до получения твердого вещества, которое растворяли в метаноле и переосаждали добавлением эфира до образования 12,3 г названного соединения в виде аморфного твердого вещества.
Пример 52. Метил-2-(1-оксо- этил)-4,5-дигидротианэфтен-6-карбок- силат.
К суспензии 17,0 г хлористого алюминия в 80 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 12,4 г метил- 5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в 50 мл дихлорметана при - 10°С в атмосфере азота. После десяти минут раствор 6,8 мл ацетилхлорида в 30мл дихлорметана добавляют по каплям к .этой смеси на протяжении 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 10 мл концентрированной соляной кислоты, с последующим перемешиванием в течение З О мин. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракт концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют смесью гексана и этилацетата) до образования 14,1 г названного соединения в виде масла.
Пример 53. Метил-2-(1-окси- этил)-4,5 Дигидротианафтен-6-карбок- силат.
К раствору 14,1 г метил-2-(оксо- эгил)-4(5-дигидротианафтен-6-карбок- силата, приготовленного по примеру 52, растворенного в смеси 150 мл метанола и 150 мл тетрагидрофурана, добавляли 2,26 г боргидрида натрия при 3°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции добавляли избыток сухого льда к реакционной смеси с последующим концентрированием. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате и экстракты сушили насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрироваQ ли до получения 14,2 г названного вещества в виде масла.
Пример 54. Метил 2-jj-(l-. -имидазолил),5-дигидротианаф- тен-6-карбоксилат,
К раствору 13,1г имидазола и 90 мг 4-диметиламинопиридина, растворенных в 250 мл дихлорметана, добавляют по каплям раствор 3,25 мл тионилхло- рида в 40 мл дихлорметана при комнат0 ной температуре. атем смесь встряхивают в течение 30 мин, раствор 3,54 г спирта, приготовленного в примере 53, растворяют в 40 мл дихлорметана, добавляют по каплям к ней с
5 последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и образующийся остаток растворяют в этилацетате. Раствор последовательно промывают водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют 50:1:1 смесью
5 этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3,08 г названного соединения в виде масла.
Пример 55, Метил-2-(2-хлор- -1-оксобутил)-4,5 дигидротианафтен0 -6-карбоксилат,
К суспензии 4,09 г хлористого алюминия в 20 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 2,98 г 4,5-ДИгидро- тианафтен-6-карбоксилата в 20 мл ди5 хлорметана при -10°С в атмосфере
азота. Через 10 мин раствор ; 3,24 г 2-хлорбутирилхлорида в 20 мл дихлорметана добавляют по каплям к этой смеси на протяжении 1 ч,
0 После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду, содержащую 5 мл концентрированной соляной кислоты, с последующим пере мешиванием в течение 30 мин. После
5 экстракции дихлорметаном экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Получающийся в результате остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель
0
31
(элюировали смесью гексана и этил- ацетата) до получения 4,27 г названного соединения в виде масла.
Пример 56. Метил-2- - |- -имидазолил) -1 -оксобутил -4, 5-дигид- ротианафтен-6-карбоксилат.
К суспензии 0,66 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) в 10 мл диметилформамида добавляют по каплям раствор 1,0/ г имидазола в 5 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 30 мин раствор 4,08 г хлорного соединения, приготовленного по примеру 55, в 5 мл диметилформамида добавляют по каплям к вышеуказанной смеси с последующим перемешиванием при 400С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилаце- татом. Экстракты промывают тщательно насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют Остаток очищают на хроматографичес- кой колонке через силикагель (элюи- руют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения г названного соединения в виде масла.
Пример 57. Метил-2- 1-окси- -2-(1-имидазолил)бутил -4,5 дигидро- тианафтен-6-карбоксилат
К раствору 2,94 г кетона, приготовленного по примерам 8-2, растворенного в 30 мл 90%-ного водного тет рагидрофурана, добавляют 0,34 г бор- гидрида натрия при 3 С, Смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершения реакции добавляют.избыток сухого льда к реакционной смеси с последующим концентрированием. Получающийся в результате остаток растворяю в этилацетате и раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 2,94 г названного соединения в виде масла.
П р И мер 58. Метил-2- 2-(1-им дазолил)бутилЗ-4,5-Дигидронафтен-6-карбо.ксилат, I
К раствору 1,03 г спирта, приготовленного по примеру 57, растворенного в тетрагидрофуране, добавляют 0,14 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле). Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавляют к смеси 0,37 сероуглерода и 0,39 мл йодистого ме17
л3984832
тила с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 1,29 г метил- 10 (1 -имидазолил) -1 -метилтиотиокарбонилоксибутил -4,5-Лигилротиа- нафтен-6-карбоксилата в виде масла. Затем 1,29 г ксантогената, приготовленного аналогично описанному, раст15 воряют в смеси толуола и тетрагидро- фурана по 20 мл каждого, к этому раствору добавляют 1,64 мл трибутилоло- ва гидрида в присутствии каталитических количеств {xSo -азобисизобу20 тиронитрила. Смесь кипятили в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в аце25 тонитриле. Раствор тщательно промыва-, ли н-гептаном с последующим концентрированием. Остаток очищали на хрома- тографической колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата,
зд этанола и триэтиламина) до получения 0,82 г желаемого продукта в виде масла,
Пример 59. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил) бутил -4,5-ДИгидротианаф- тен-6-карбоксилат,
35 к раствору 0,75 г эфира, приготовленного по примеру 58, растворенного в 15 мл метанола, добавляли 4,8 мл 0,5 R. NaOH раствора, Смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Реак ® ционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде и промывкой эфиром. Водный слой концентрировали под пониженным давлением и добавляли
$$ к остатку метанол и ацетон до осаж- - дения 0,61 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твер- д ого вещества.
Пример 60. Метил-2-Ј(2-(150 -имидазолил-1-бутени.,5-ди гидро- тианафтен-6-карбоксилат,
Раствор 1,80 г спирта, приготовленного по примеру 8-3,и 1,18 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, ра55 створенной в 200 мл толуола, кипятили с обратным холодильником при азео- тропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным
33
давлением и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хромато- графировали через силикагель (элюиро вали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,07 г названного соединения в виде масла.
Пример 61. Натрий-2- 2-(1 - -имидазолил-1-бутенил)-- , 5-ДИгидро- тианафтен-6-карбоксилат.
Смесь 1,00 г эфира, приготовленного по примеру 60, 20 мл этанола и 3 мл 1 н. NaOH водного раствора перемешивали при 40 С в течение 5 ч, После реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и растворяли в воде с последующей сушкой эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и метанол и эфир добавляли к этому остатку до осаждения 0,81 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 62, Метил-2-j/l-p- -окси-1-(1-имидазолил)метил бутилj- ,5 дигидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 5,30 г метил-2- 2-(1- -имидазолил-1 -оксоэтилУ - (,5-Дигид- ротианафтен-6-карбоксилата в тетра- гидрофуране (150 мл) добавляют по каплям 20 мл 1 М тетрагидрофурано- вого раствора н-пропилмагниябромида -при -20° С на протяжении 30 мин в атмосфере азота. После перемешивания смеси при 0°С в течение 1 ч к ней добавляют водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, чтобы остановить реакцию. Затем нерастворимый материал отфильтровывают, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в этил- ацетате. Раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 4,39 г названного соединения в виде масла.
Пример 63. Метил-2-(1-(1- -имидазолил)метил бутил1-4,5 Дигидро нафтен-6-карбоксилат,
К раствору 2,00 г спирта, приготовленного по примеру 62, растворенному в 20 мл тетрагидрофурана до-
ю
20
бавляют 0,30 г гидрида натрия (55% ная суспензия в масле) при 3°С, Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч, Ратем охлаждают до комнатной температуры, добавляют последовательно / 0,69 мл сероуглерода и 0,72 мл йодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду с последующей экстракцией этил- ацетатом. Экстракты промывают насы- 15 щенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 2,48 г (1 имидазолил) метил-1-метилтиокарбоксилокси -бутил- -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,48 г
5
5
0
указано выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляют 3,1 мл трибутил- оловогидрида в присутствии каталитического количества о(.,о -азобисизобу- тиронитрила в атмосфере азота. атем смесь кипятят в течение 5 ч, концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно сушат н-гексаном, Ацетонитрильный слой концентрируют под уменьшенным давлением и остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата,
5 этанола и триэтиламина) до получе- ч ния 1,13 г названного соединения в виде масла.
Пример 6k, Натрий-2- Г1-(1 -имидазолил)метил бутилЛ-4,5-дигидро0 тианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 0,94 г эфира, приготовленного по примеру 63, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2f80 мл 1 н, NaOH водного раствора. Смесь
5 перемешивают при 40°С в течение 5 ч. После концентрирования ее под уменьшенным давлением остаток растворяют в воде с последующей промывкой ди- . этиловым эфиром. Водный слой концент0 рируют под уменьшенным давлением и добавляют этанол и эфир, чтобы осадить 0,77 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества,
Пример 65, Метил-2- 1-этил- -1 -окси-3- (1 -имидазолил) пропил -4,5 -дигидротианафтен-6-карбоксилат,,
К раствору ,1б г метил-2-Јз(1- -имидазолил) -1 -оксопропил -, 5-ДИ35173984836 ,
гидротианафтен-6-карбоксилата, раст- давлением. Остаток хромато- воренного в тетрагидрофуране (150 мл), Графировали на колонке через сили- добавляют по каплям 16 мл 1 М тетра- кагель (элюировали смесью Этилацетата, г«дрофуРанового.раствора этилмагнии- этанола и триэтиламина) до получения
бромида при -20°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, добавляют к ней насыщенный водный раствор хлористого алюминия для того, чтобы остановить реакцию. Затем нерастворимые материалы отфильтровывают, фильтрат концентрируют под., уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промы- . вают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3,62 г названного соединения в виде масла.
Пример ,66, Метил-2-Ј1-этил- 3(1-имидазолил)пропил -4,5-Дигидро- тианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 65, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,27 г гидрида натрия (55%- ная суспензия в масле), Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, последовательно добавляли 0,67 мл сероуглерода и 0,35 мл йодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,39 г 2-Ј1-этил-3(1-имидазолил) 1-метилтиотиокарбонилоксипро10
15
20
15
30
35
1,63 г названного соединения в виде масла.
Пример 67. Натрий-2-Ј1-этил 3-(1-имидазолил)пропил}-4,5 дигидротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 1,45 г эфира, приготовленного по примеру 66, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 4,25 мл 1 н. NaOH водного раствора, Смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и раствор промывают ди- этиловым эфиром. Водный слой концентрируют при пониженном давлении и добавляют к остатку этанол и эфир для того, чтобы переосадить 1,03 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 68, Метил-2-р-(1- -имидазолил)-1-пропилвинилен -4,5- -дигидротианафтен-6-карбоксилат.
Раствор 2,10 г спирта, приготовленного по примеру 62, и 1,22 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятили с обратным холодильником при азе отропных условиях при перемешивании в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в этилацетате и раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили. над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хро- матографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацепил }-4,5 дигидротианафтен-6-карбокси- -. тата, этанола и триэтиламина) до поJtf... п
лата в виде масла, К раствору 2,39 г ксантогената, приготовленного как указано выше, растворенному в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляли раствор 2,95 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества сЈ , бисизобутиронитрила -в атмосфере азота. атем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном с последующей концентрацией под пони55
лучения 1,03 г названного соединения в виде масла.
Пример 69. Натрий-2-Ql-имидазолил)-1-пропилвинилен -4,5-дигид- ротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 0,83 г эфира, приготовленного по примеру 68, добавляли 10 мл метанола и 2-,49 мл 1 н, NaOH водного раствора и перемешивали при 40°С в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде. Водный раствор промывали эфиром и концентрировали под
5
0
5
0
5
1,63 г названного соединения в виде масла.
Пример 67. Натрий-2-Ј1-этил 3-(1-имидазолил)пропил}-4,5 дигидротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 1,45 г эфира, приготовленного по примеру 66, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 4,25 мл 1 н. NaOH водного раствора, Смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и раствор промывают ди- этиловым эфиром. Водный слой концентрируют при пониженном давлении и добавляют к остатку этанол и эфир для того, чтобы переосадить 1,03 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 68, Метил-2-р-(1- -имидазолил)-1-пропилвинилен -4,5- -дигидротианафтен-6-карбоксилат.
Раствор 2,10 г спирта, приготовленного по примеру 62, и 1,22 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятили с обратным холодильником при азе отропных условиях при перемешивании в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в этилацетате и раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили. над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хро- матографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилаце. тата, этанола и триэтиламина) до п
5
лучения 1,03 г названного соединения в виде масла.
Пример 69. Натрий-2-Ql-имидазолил)-1-пропилвинилен -4,5-дигид- ротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 0,83 г эфира, приготовленного по примеру 68, добавляли 10 мл метанола и 2-,49 мл 1 н, NaOH водного раствора и перемешивали при 40°С в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде. Водный раствор промывали эфиром и концентрировали под
уменьшенным давлением. К остатку добавляли метанол и эфир, чтобы переосадить 0,59 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Пример 70, Метил-2-Ј1-окси- -2-(1 -имидазолил)-1-фенилэтил -,5 -дигидротианафтен-6 карбоксилат.
К раствору 5,90 г метил-2- 2-(1- -имидазолил) -1 -оксоэтил -, идро- тианафтен-6-карбоксилата в тетрагид- рофуране (180 мл) по каплям добавляли 23 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора фенилмагнийхлорида при -20 С в течение 30 мин в атмосфере азота. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлористого алюминия, для того чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимые материалы отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтил- амина) до получения 5,56 г названного соединения в виде масла,
Пример 71, Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -k,5-дигид- ротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 2,03 г спиота, приготовленного по примеру 70, растворен- .ного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,26 г гидрида натрия (55% ная суспензия в масле) при 3°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры в смесь последовательно добавляли 0,6 мл сероуглерода и .. 0,33 мл йодистого метила, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,3 г 2-Ј2-(1-имидазолил)-1-ме- тил-тиакарбонилокси-1 -фенилэтил - , 5 пдигидротианафтен-6-карбоксилата в
вору в присутствии каталитического количества оЈ,о -азобисизобутиронитр ла в атмосфере азота. Затем смесь кипятили в течение 6 ч, концентриро вали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в ацетонитриле и р створ тщательно промывали н-гексано Ацетонитрильный слой концентрировал
10 П°Д уменьшенным давлением до получе ния остатка, который, хроматографи- ровали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, эта нола и триэтиламина) до образования
15 г названного соединения в виде масла,
Пример 72, Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -4,5 дигид ротианафтен-6-карбоксилат.
20 К раствору 0,9 г эфира, приготовленного по примеру 71, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2,50 мл 1 н, NaOH водного раствора и перемешивают при 45°С в течение
25 5ч, Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток растворяли в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром. Во ный слей концентрировали под уменьзд шенным давлением. Этанол и эфир добавляли к остатку, чтобы переосадит 0,79 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Пример 73. Метил-2- 2-(1- -имидазолил) -1 -фенилвинилен -, 5
3$ -дигидротианафтен-6-карбоксилат.
Раствор 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 70, и 1,06 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, ра створенные в 200 мл толуола, кипятя ® при азеотропных условиях в течение 2 ч5 После завершения реакции ционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получения остатка, который растворяют в этил § ацетате. Раствор промывают последовательно водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором. Органичес кий слой сушат над сульфатом натрия
$® и концентрируют. Остаток хромато- графируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени
., 1.00 г названного соединения в вивиде масла. Затем 2,чЗ г ксантогената, ее
де масла,
приготовленного как указано выше, ра- Пример 74в Натрий-2-Г2-(1- створяют в смеси толуола и тетрагид--
рофурана по 25 мл каждого, добавляют .2,78 мл трибутилоловогидрида к раст-имидазолил) -1 -фенилвинилен - , гидротианафтен-6-карбоксилат,
вору в присутствии каталитического количества оЈ,о -азобисизобутиронитри ла в атмосфере азота. Затем смесь кипятили в течение 6 ч, концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном. Ацетонитрильный слой концентрировали
0 П°Д уменьшенным давлением до получения остатка, который, хроматографи- ровали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до образования
5 г названного соединения в виде масла,
Пример 72, Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -4,5 дигид- ротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 0,9 г эфира, приготовленного по примеру 71, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2,50 мл 1 н, NaOH водного раствора и перемешивают при 45°С в течение
5 5ч, Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток растворяли в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром. Водный слей концентрировали под уменьд шенным давлением. Этанол и эфир добавляли к остатку, чтобы переосадить 0,79 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Пример 73. Метил-2- 2-(1- -имидазолил) -1 -фенилвинилен -, 5
$ -дигидротианафтен-6-карбоксилат.
Раствор 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 70, и 1,06 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятят ® при азеотропных условиях в течение 2 ч5 После завершения реакции ционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получения остатка, который растворяют в этил§ ацетате. Раствор промывают последовательно водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия
® и концентрируют. Остаток хромато- графируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения
Пример 74в Натрий-2-Г2-(1- -
-имидазолил) -1 -фенилвинилен - , гидротианафтен-6-карбоксилат,
3917398 8
К 0,89 г эфира, приготовлен- Рия ого по примеру 73, добавляют 10 мл етанола и ,35 мл 1н. NaOH водно2,3 тил фен -ка вор тов си 25 бут тал бис та. кон ние рил н-г аце
го раствора. ,чатем смесь перемеши- . вают при 0°С в течение 5 ч с последующей концентрацией, остаток растворяли в воде и раствор промывали эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и к остатку добавляли метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,51 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Пример 75. Метил-2- 1-окси-2- - (1 -имидазолил) -1 - (3-хлорфенил) -Ц,5-дигидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 3,51 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-оксоэтил -,5-Дигидро- тианафтен-6-карбоксилата в тетрагидро- jg руют на колонке через силикагель фуране (100 мл) добавляют по каплям (элюируют смесью этилацетата, этано15
и концентрируют до получения 2,38 г метил-2- 2-(1 -имидазолил) -Mt- тилтиотиокарбонилокси-1-(3 хлор- фенил),5 дигидротианзфтен-6- -карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в сме си толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляли 2,65 мл три бутилоловогидрида в присутствии каталитического количества оЈ, бисизобутиронитрила в атмосфере азота. Смесь кипятят в течение 5 ч и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в ацетонит- риле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонитрила. Остаток хроматографила и триэтиламина) до получения 1,72 названного соединения в виде масла.
мл и 1 М тетрагидрофуранового раствора 3 хлорфенилмагнийбромида при -20°С на протяжении 30 мин в атмосфере азота. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляют насы щенный водный раствор хлористого алюминия к реакционной смеси, для toro чтобы остановить реакцию. Нерастворимые материалы отфильтровывают, и фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в этилацетате и раствор про- мывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюи- ровали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения ,53 г названного соединения в виде масла. Пример 76, Метил-2-Ј2-(1- -имидазолил) at- (З-хлорфенил) с 5 дигидротианафтен-6-карбоксилат К раствору 2,04 г спирта, приготовленного по примеру 75, растворенному в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,2 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) при 3°С, Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавляют 0,59 г сероуглерода и 0,61 мл йодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом нат40
Рия
руют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этано
и концентрируют до получения 2,38 г метил-2- 2-(1 -имидазолил) -Mt- тилтиотиокарбонилокси-1-(3 хлор- фенил),5 дигидротианзфтен-6- -карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляли 2,65 мл три- бутилоловогидрида в присутствии каталитического количества оЈ, бисизобутиронитрила в атмосфере азота. Смесь кипятят в течение 5 ч и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в ацетонит- риле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонитрила. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,72 г названного соединения в виде масла.
Пример 77. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1 -(3-хлорфенил) b 15 дигидротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 1,65 г эфира, приготовленного по примеру 76, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 1 н.
NaOH водного, раствора в количестве
,00 мл. Смесь перемешивают при АО С в течение 26 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали снова под уменьшенным давлением и добавляли этанол и эфир к остатку ,для того чтобы переосадить 1,01 г наз- ванноЛо соединения в виде бесцветного
аморфного вещества.
Пример 78. Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-(3 хлорфенил)винилен -Ь,5 дигидротианафтен-6-карбоксилат, Раствор 2,00 г спирта, приготчвленного по примеру 75, и 1,01 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции
реакционную смесь концентрировали при уменьшенном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью
этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла.
Пример 79. Натрий-2- 2-(1 - -имидазолил)-1-(3 хлорфенил)винилен - 4,5-дигидротианафтен-6 карбоксилат,
К раствору 0,80 г эфира, приготовленного по примеру 78, растворенного в 8 мл метанола, добавляют 1,98 мл V н. NaOH водного раствора и перемешивают при 40 С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавляют метанол, для того чтобы переосадить 0,43 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Пример 80,Метил-2-Ј2-(1-ими- дазол)-1-оксо-2-фенилэтил -4,5 дигид- ротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 8,93 г метил-2-(2-хл ор- -1-оксо-2-фенилэтил)-4,5 Дигидротиа- нафтен-6-карбоксилата и 3,51 г ими- дазола, растворенных в 10 мл метанола, добавляют 4,33 гбикарбоната натрия и эту смесь кипятят в течение 5 ч. После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате. Раствор тщательно промывают насыщенным соляным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 8,03 г названного соединения в виде масла.
Пример 81. Метил .-гидрок- си-2-(1 -имидазолил) -2- фенилэтил -4,5- -дигидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 7,58 г кетона, полученного в препаративном примере 17, растворенному в 50 мл 90%-ного водного тетрагидрофурана, прибавляют 0,76 г борогидрида натрия при температуре 3°С, И смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершения реакции избыток сухого льда прибавляют в реакционную смесь с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 7,60 г ука- занного соединения в виде масла.
0
5
0
5
Пример 82. Метил-2- 2-(1- -имидазол)-2 фенилэтил |-4,5-Дигид- ротизнафтен-6-карбоксилат.
К раствору 2,43 г спирта, приготовленного по примеру 81, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,31 г гидрида нгтрия (55%-ная суспензия в масле) при 3°С. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждений до комнатной температуры 0,77 г сероуглерода и 0,79 г йодистого метила последовательно добавляли к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этил- ацетатом. Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,91 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-метилтиотиокарбокси- -2-фенилэтил -4,5 дигидротианафтен- -6-карбоксилата. Затем 2,91 г ксан- тогената, приготовленного как указано выше, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, 3,33 мл трибутилоловогидрида добавляли к раствору в присутствии каталитического количества ,(Х -азобисизобу- тиронитрила в атмосфере азота. Смесь кипятили в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в ацето- нитриле. Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,83 г названного соединения в виде масла.
Пример 83, Натрий-2-Ј2-(1- -имидазолил) -2-фенилэтил | -Ц, 5 дигидро5 тианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 1,50 г эфира, приготовленного по примеру 82, растворенного в 30 мл метанола, добавляли 4,05 мл 1 н, NaOH водного раствора
о и смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в воде с последующей промывкой
, эфиром, Водный слой концентрировали снова под уменьшенным давлением и добавляли метанол и эфир к осадку, для того чтобы переосадить 1„12 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
0
5
0
3 Пример 8Д. Метил-2- 2-(117398 8
Пример
М
87.
Метил-2- 2-(1
имидазолил)-2-фенилвинилен -А,5-Ди- -имидазолил)-2-(-метоксифенил) этил идротианафтен-6-карбоксилат,
Раствор 3|03 г спирта, приготов1енного как в примере 81, и 1,67 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенного в 300 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в лтилацетате. Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором С икэрбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографи- ровали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетатэ, этанола и триэтиламина) до получения
1.19г названного соединения в виде масла.
Пример 85. Натрий-2- 2-(1- -имидазслил}-2-фенилвинилен -ч,5- -дигидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 1,19 г эфира, приготовленного по примеру 8А, растворенному в 10 мл метанола, добавляли
3.20мл 1 н. NaOH водного раствора и эту смесь перемешивали при 40°С
в течение 5 ч. После концентрирования под уменьшенным давлением остаток растворяли в воде и раствор промывали эфиром. Водный слой сконцентрировали снова под уменьшенным давлением и к остатку добавляли метанол и эфир, для того, чтобы переосадить 0,81 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Пример 86. Метил-2- 1-окси- -2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)- этил -Ц, 5-дигидротианафтен-6-карбок- силат.
К раствору ,93 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-оксо-2-(4-метоксифе- нил),5-Дигидротианафтен-6- -карбокоилата, растворенного в 25 мл 90%-ного водного тетрагидрофу- рана, добавляли 0,5 г боргидрида натрия при 3°С смесь перемешивали в течение 30 мин, После завершения реакции избыток сухого льда добавляли к реакционной смеси с последующим концентрированием. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и кон- центрировали до получения 4,93 г названного соединения в виде масла.
10
15
30
-4,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат. К раствору 3,05 г спирта, приготовленного по примеру 85, растворен ного в 60 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,35 г гидрида натрия (55% ная успенаия в масле), смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры последовательно добавляли 0,89 мл сероуглерода и 0,92 мл йодистого метила к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилаце- татом. Экстракты промывали насыщен2о |ным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 3,69 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-метилтиотиокарбонил- окси-2- (4-метоксифенил) этил -Ь f 5
25 -Дигидротианафтен-6-карбоксилата. Затем 3,69 г ксантогената, приготовленного как выше указано, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофу- рана по 35 мл каждого и смешивали с 4,0 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества 0,(/ -азобисизобутиронитрила. Смесь кипятили в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под
35 уменьшенным давлением и остаток растворяли в ацетонитриле. Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали, Остаток хроматографи- ровали на колонке через силикагель
48 (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,91 г названного соединения в виде масла,
Пример 88. Натрий-2- 2-(43 -имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил -. Ъ,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 1,73 г эфира, приготовленного по примеру 87, растворенного в 15 мл метанола, добавляли ,30 мл
SS 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч, После завершения реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в
55 воде, Затем водный слой промывали эфиром, снова концентрировали под уменьшенным давлением и к осадку добавляли метанол и ацетон, для переосаждения 1,05 г названного соедиПример
М
87.
Метил-2- 2-(1
идазолил)-2-(-метоксифенил) этил
-имидазолил)-2-(-метоксифенил) этил
5
0
-4,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат. К раствору 3,05 г спирта, приготовленного по примеру 85, растворен ного в 60 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,35 г гидрида натрия (55% ная успенаия в масле), смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры последовательно добавляли 0,89 мл сероуглерода и 0,92 мл йодистого метила к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилаце- татом. Экстракты промывали насыщено |ным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 3,69 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-метилтиотиокарбонил- окси-2- (4-метоксифенил) этил -Ь f 5
5 -Дигидротианафтен-6-карбоксилата. Затем 3,69 г ксантогената, приготовленного как выше указано, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофу- рана по 35 мл каждого и смешивали с 4,0 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества 0,(/ -азобисизобутиронитрила. Смесь кипятили в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под
5 уменьшенным давлением и остаток растворяли в ацетонитриле. Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали, Остаток хроматографи- ровали на колонке через силикагель
8 (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,91 г названного соединения в виде масла,
Пример 88. Натрий-2- 2-(3 -имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил -. Ъ,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 1,73 г эфира, приготовленного по примеру 87, растворенного в 15 мл метанола, добавляли ,30 мл
S 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч, После завершения реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в
5 воде, Затем водный слой промывали эфиром, снова концентрировали под уменьшенным давлением и к осадку добавляли метанол и ацетон, для переосаждения 1,05 г названного соедиА5
нения в виде бесцветного аморфного вещества.
Пример 89. Метил-2-Ј2-(1- -имидазолил)-2-(А-метоксифенил)ви- нилен -2,А-дигидротианэфтен-6-кар- боксилат,
Раствор 1,63 г спирта,, приготов-- ленного как в примере 86, и 0,89 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этил- ацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла.
Пример 90. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-2- Ci-метоксифенил) вини- лей -А,5 дигидротианафтен-6-карбок- силат,
К раствору 0,92 г эфира, приготовленного по примеру 89, растворенного в 10 мл метанола, добавляли 2,35 мл 1 н. NaOH водного раствора и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. После концентрирования под уменьшенным давлением остаток растворяли в воде и раствор промывали эфиром. Водный слой снова концентрировали под уменьшенным давлением и к остатку добавляли метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,55 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Пример 91. Метил-2- Ј(1-ими- дазолил)(2-тиенил)метил -k,5-Дигид- ротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 1,6 г имидазола и 0,10 г А-диметиламинопиридина, растворенных в 250 мл дихлорметана, по каплям добавляли раствор 3,60 мл тионилхлорида в 40 мл дихлорметана при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 ми К этой суспензии добавляют раствор 5,Об г метил-2- Ј(2-тиенил)оксиметил -А,5 дигидротианафтен-6-карбоксилата который приготавливают восстановлением метил-2- Ј( 2-тиенил)оксометил -А,5739М846
-дигидротианафтен-6-карбоксилата в 0 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в тече- ние ночи. Реакционную смесь концепт- I рировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате, Раствор промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоJQ ната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетэта,
15 этанола и триэтиламина) до получения г названного соединения в г де масла.
Пример 92, Натрий-2-(1- -имидазолил)(2-тиенил)метил -А, гидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 2,19 г эфира, приготовленного по примеру 91, растворенному в 20 мл метанола, добавляют 6,05 мл 1 н. NaOH водного раствора и смесь перемешивают при АО°С в течение 25 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давле20
25
0
5
0
нием, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавляют смесь метанола и эфира, для того чтобы переосадить 1,13 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 93. Метил-2-(1-оксо- этил)-А,5,6,7 тетрагидротианафтен-6- -карбоксилат.
К суспензии 26,6 г хлористого алюминия в 125 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 19,А г метил- -,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилата в 50 мл дихлорметана при 10°С в атмосфере азота. Через 10 мин раствор 10,6 мл ацетилхлорида в 50мл 5 дихлорметана добавляют по каплям к смеси на протяжении часа. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 20 мл концентрированной соляной кислоты, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракты концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают хромато- графированием на колонке через силикагель (элюируют смесью гексана и этилацетата) до получения 22,0 г названного соединения в виде масла.
0
5
Пример Метил-2-(1-окси- этил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6- -карбоксилат.
К раствору 13,9 г метил-2-(1-оксо этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6- -карбоксилата, приготовленного по примеру 93, растворенного в смеси 150 мл метанола и 150 мл тетрагидро- фурана, добавляли 2,22 г боргидрида натрия при 3°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли избыток сухого льда с последующим концентрированием. Получающийся в результате остаток растворяли в этил- ацетате и экстракты промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и
концентрировали до получения 14,0 г названного соединения в виде масла.
Пример 95. Метил-2- 1-(1- -имидазолил),5,6,7-тетрагидро- тианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 7,46 г имидазолила и 50 мг -диметиламинопиридина, растворенных в 150 мл дихлорметана, добавляют по каплям раствор 1,85 мл . тионилхлорида в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют к ней по каплям раствор 2,02 г спирта, приготовленного по примеру 22-2, растворенного в 20 мл дихлорметана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и результирующий остаток растворяют в этилацетате. Раствор последовательно промывают водным насыщенным раствором натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, Остаток очищают хроматографированием через силикагель (элюируют смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и три- этиламина) до получения 1,76 г названного соединения в виде масла.
Пример 96. Натрий-2- 1-(1- -имидазолилЭэтил б -тетрагидро нафтен-6-карбоксилат.
К раствору 1,68 г эфира, приготовленного по примеру 95, растворенному в 15 мл метанола, добавляют 5,75 мл 1 н, NaOH водного раствора, Смесь перемешивают при 40°С в течение 5ч, После концентрирования реакционной смеси остаток растворяют в воде и
5
0
раствор промывают эфиром. Водный слой, концентрируют под уменьшенным дав- лением и к остатку добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 1,28 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 97. Метил-2-(2-хлор- -Т-оксобутил)- , 5,6,7-тетрагидротиа- нафтен-6-карбоксилат ,
К суспензии 4,95 г хлористого алюминия в 25 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 3,61 г 4,5, 6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксила- та в 25 мл дихлорметана при -10аС в атмосфере азота. Через 10 мин раст- втэр 3,92 г 2-хлорбутирилхлорида в 25 мл дихлорметана добавляют по каплям к смеси на протяжении 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 6 мл концентрированной соляной кислоты с последующим перемешиванием в течение 30 мин. После 5 экстракции дихлорметаном экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Получающийся в резуль- , тате остаток очищают на хромэтогра- фической колонке через силикагель (элюировали смесью гексана и этил- ацетата) до получения 5,17 г названного соединения в виде масла.
Пример 98, Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-оксобутил -,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.
К суспензии 0,68 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) в 10 мл диметилформамида добавляют по каплям раствор 1,09 г имидазола в 5 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере. Через 30 мин раствор 4,17 г хлорного соединения, приготовленного по примеру 23-1, в 5 мл диметилформамида добавляют по каплям к упомянутой смеси с последующим перемешиванием при 0°С в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты тщательно промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографированием на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три- 5 этиламина) до получения 3,22 г названного соединения в виде масла.
Пример 99, Метил-2-р-окси- -2-(1-имидазолил)бутил -4,5,6,7-тет- рагидротианафтен-6-карбоксилат,
0
5
0
5
0
9 1
К раствору 2,91 г кетона, приготовленного по примеру 98, растворенного в 30 мл 90%-ного водного тет- рагидрофурана, добавляют 0,34гбор- гидрида натрия при 3°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершения реакции избыток сухого льда добавляют к реакционной смеси с последующим концентрированием. Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 2,91 г названного соединения в виде масла,
Пример 100. Метил-2- 2-(1- -имидазолил)бутил -4,5,6г 7-тетрагид- ротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 1,03 г спирта, приготовленного по примеру 99, растворенного в тетрэгидрофуране, добавляют 0,14 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле). Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавляют к смеси 0,37 мл сероуглерода и 0,39 мл йодистого метила с последующим перемешиванием пр комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 1,29 г метил 2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтио тиокарбонилоксибутил)-4,5,6,7-тетра- гидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла. Затем 1,29 г ксантогената, . приготовленного выше, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 20 мл каждого и добавляли к раствору 1,64 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества {, о -азобисизобутиронитрила. Смесь кипятят в течение но.чи в атмосфере азота,
После завершения реакции реакцион ную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в ацетонитриле. Раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим концентрированием. Остаток очищают хроматографированием на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,82 г желаемого продукта в виде масла.
50
0
5
Пример 101. Натрий 2-Ј2-(1- имидазолил)бутил -4,5,6,7-тетрагид- ротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 0,75 г эфира, приготовленного по примеру 100, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 4,8 мл 0,5 н. NaOH раствора. Смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде и промывкой эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и добавляют метанол и ацетон к осадку, для того чтобы осадить 0,61 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 102, Метил-2- 2-(10 имидазолил)-1-бутенил -4,5,6, рагидротианафтен-6-карбоксилат.
Раствор 1,67 г спирта, приготовленного как в примере 99, и 1,09 г моногидрата п-толуолсульфокислоты,
5 растворенные в 200 Мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток
Q растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Ос5 таток хроматографировали через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,99 г названного соединения в виде масла.
0 Пример 103. Натрий-2-С2-(1- -имидазолил)-1-бутенил -4,5,6, рагидротианафтен-6-карбоксилат.
Смесь 0,80 г эфира, приготовленного по примеру 102, в 20 мл этано5 ла и 2,4 мл. 1 н. NaOH водного раствора перемешивали при 40°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением, остаток растворяли в воде с
последующим промыванием эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и добавляли метанол и эфир к осадку, для того чтобы осадить 0,65 г названного соединения
5 в виде аморфного бесцветного твер- , дого тела.
Пример 104. Метил-2-Ј1-Ј(ок- си)-(1-имидазолил)метил бутил -4,5,
511739848
6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 6,19 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-оксоэтил -4,5,6,7-
-тетрагидротианафтен-6-карбоксила- та в тетрагидрофуране (150 мл) по .ч каплям добавляют 23 мл 1 М тетрагид- рофуранового раствора н-пропилмагний бромида при - 20е С на протяжении 30 мин в атмосфере азота. Затем смес перемешивали при О С в течение 1 ч, к ней, чтобы остановить реакцию, добавляли водный насыщенный раствор хлористого алюминия. Затем нерастЁо- римый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюирова- ли смесью этилацетата, этанола и три этиламина) до получения 5,13 г названного соединения в виде масла.
Пример 105. Метил-2-{1-(1- -имидазолил)метил бутил}-4,5,°,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилэт,
К раствору 2,00 г спирта, приготовленного по примеру 104, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,30 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) при 3°С, Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры 0,69 мл сероуглерода и 0,72 мл йодистого метила последовательно добавляют к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду с последующей экстракцией этил- ацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили на сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,48 г (1-имидазолил)метил-1-метилтиокарбоксилокси бутил-4, 5,6 г7-тетрагидротианафтен-6- -карбоксилата в виде масла, К раствору 2,48 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляли 3,1 мл трибутил- оловогидрида в присутствии каталитического количества ,о азобисизобу- ткронитрила в атмосфере азота. Затем смесь кипятили в течение 5 ч, кон52
5
5
центрировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в ацетонит- риле и раствор тщательно промывали
н-гексаном. Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным давлением и остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюиро- вали смесью этилацетата, этанола и
триэтиламина) до получения 1,13 г названного соединения в виде масла,
Пример 106. Натрий-2-fl-Ql- -имидазолил)-метил бутил|-4, 5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксила г,
К раствору 0,9 г эфира,приготовленного по примеру 105, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2,80 мл 1 н, NaOH водного раствора, Смесь перемешивают при 40°С в течед ние 5 ч. После концентрирования ее под уменьшенным давлением остаток растворяют в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и добавляют к остатку этанол и эфир, для того чтобы осадить 0,77 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела,
П р .и м е р 107. Метил-2-)-этил- -1 -окси-3-(2-имидазолил) пропил -4,5,
0 6,7-тетрагидротианафтеи-6-карбокси- лат,
К раствору 4,45 г метил-2-Q-(1- -имидазолил) -1 -оксопропил -4,5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилата,
5 растворенного в тетрагидрофуране (150 мл), по каплям добавляют 16 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора этилмагнийбромида при - 20°С на протяжении 30 мин в атмосфере азота, За0 тем реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, добавляют водный растаор, насыщенный хлористым алюминием, для того чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимые
5 материалы отфильтровывают, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растЁоряют в этил- ацетате. Раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над
0 сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения :3|87 г названного соединения в виде
5 масла.
Пример 108. Метил-2- 1-этил- -3-(1-имидазолил)пропил}-4,5,6,7-тет- рагидротианафтен-6-карбоксилат.
531
К раствору 2,25 г спирта, приготовленного по примеру 107, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,31 г гидрида натрия ( суспензия в масле). Смесь перемешивают при 60еС в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры 0,78 мл сероуглерода и 0,41 м йодистого метила последовательно добавляют к реакционной смеси с .последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,39 г 2-Гэтил-3-0 имидазолил)-1
-метилтиокарбонилоксипропил -4 ,5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,39 г ксан тогената, приготовленного выше, раст воренного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добав- /1яли 3,50 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества о О -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота, После того как реакционную смесь кипятят в течение 6 ч, ее концентрируют. Остаток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим концентрированием под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируго смесью этилацетата, этанола и три- этиламина) до получения 1,90 г названного соединения в виде масла,
Пример 109, Натрий-2-tl-этил-3 (1 -имидазолил )пропил -4,5,6, тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.
i К раствору 1,45 г эфира, приготовленного по примеру 108, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 4,25 мл 1 н, NaOH водного раствора. Смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч с последующим концентрированием под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в воде и раствор промывали диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и добавляли к осадку этанол и эфир, для того чтобы переосадить 1,03 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела,
54
5
Пример 110. Метил-2-Ј2-(1- -имидазолил) -2-пропилвинилен -4, 5,6,7 тетрагидротианафтен-6-карбоксилат. Раствор 2,01 г спирта, приготовленного как в примере 104, и 1,22 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в течение 2 ч при перемешивании. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в этил- ацетате и раствор последовательно . промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографировали на колон0 ке через силикагель (элюиругот смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,99 г названного соединения в виде масла.
Пример 111, Натрий-2- 2-(15 имидазолил)-1 -пропилвинилен }-4,5,6,7 тетрагидротианафтен-6-карбоксилат, К 0,83 г эфира, приготовленного по примеру 110, добавляют 10 мл метанола и 2,49 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40°С в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде. Водный раствор промывают эфиром и концентрируют под уменьшенным дав5 лением. Метанол и эфир добавляют к осадку, для того чтобы переосадить 0,59 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела. Пример 112, Метил-2- (1-окси0 -2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил -4,5, 6,7-тетрагидротианафтен -6-карбокси- лат.
К раствору 5,90 г метил-2-Ј2-(1- -имидазолил)-1-оксоэтил -4,5,6,7
S -тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (150 мл) по каплям добавляют 23 мл 1 М тетрагидро- фуранового раствора фенилмагнийхло- рида при 20°С на протяжении 30 мин
0 в атмосфере азота. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, добавляли к реакционной смеси, для того чтобы остановить
5 реакцию. Затем нерастворимые материалы отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этил- ацетате. Раствор промывали насыщен0
10
20
25
55
ным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три- этиламина)-до получения г названного соединения в виде масла.
Пример 113. Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -Ц,5,6,7 -тетрагидротиэнафтен-6-карбоксилат.
К раствору 2,63 г спирта, приготовленного по примеру 112, растворенного в 25 мл тетрагиррофурана, добавляли 0, г гидрида натрия (55% ная суспензия в масле) при 3°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к ней добавляли последовательно 0,83 мл сероуглерода и 0,3 мл йодистого метила. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,3 г 2-{2-(1-имидазолил)-1-метил- -тиокарбонилокси-1 -фенилэтил -А, 5,6 7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилзта в виде масла. Затем 3,15 г ксанто- гената, приготовленного выше, растворяли в смеси толуола и тетрагид- рофурана по 30 мл каждого, добавляли 3,60 мл трибутилоловогидрида к раствору в присутствии каталитического количества 0 ,ьЈ-азобисизобутиронит- рила в атмосфере азота. После того как смесь кипятили в течение 6 ч, ее концентрировали под уменьшенным дав лением. Остаток растворяли в ацето- нитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном. Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным давлением до получения остатка, который хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этил- ацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,52 г названного соединения в виде масла.
Пример 1Н. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -Ц,5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 0,94 г эфира, приготовленного по примеру 113, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2,50 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 5°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концент17398 8 56
рируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в воде с последующим промыванием диэтиловым эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением. Этанол и эфир до- - бавляют к остатку, для того чтобы переосадить 0,78 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 115. Метил-2-LO-ими- дазолил)-1-фенилвиниленЗ-k,5,6,J- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.
Раствор 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 112, и 1,06 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, растворенный в 200 мл толуола, киплтят при азеотропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получения остатка, который растворяют в 3fил- ацетате. Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографи- руют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,00 г названного соединения в виде масла,
Пример 116. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилвинилен -,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат,
К 0,61 г эфира, приготовленного по примеру 115, добавляют 10 мл метанола и 1,62 мл 1 н, NaOH водного раствора. Затем смесь перемешивают при 0°С в течение 5 ч с последующей концентрацией, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и к остатку добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,35 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 117. Метил-2- j-окси- -2-(1-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)- 50 этил ,5 6,7-тетрагидротианафтенш-6- -карбоксилат,
К раствору 3,59 г (1-имидазолил) -1-оксоэтилЛ-,5,6,7-тетра гидро- тйанафтен-6-карбоксилата в тетрагид- 55 рофуране (100 мл) по каплям добавляют 1 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора 3 хлорфенилмагнийбромида при -20 С на протяжении 30 мин в атмосфере азота, После перемешивания
30
35
45
10
15
20
5717398 8
прРГОТ в течение 1 ч к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлористого алюминия, для того чтобы остановить реакцию. Нерастворимые материалы отфильтровывают и фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения А,53 г названного соединения в виде масла,
Пример 118, Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1 -(З-хлорфенил) -Ц,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат,
К раствору 2,13 г спирта, приготовленного по примеру 117, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,25 г гидрила натрия (55% ная суспензия в масле) при 3°С, Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры 0,62 мл сероуглерода и 0,63 мл йодистого метила последова- телцно добавляют к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют до получения 2,38 г метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метил- тиотиокарбонилокси-1-(3-хлорфенил) этил -1,5,6,7-тетра гид ротианафтен-6- -карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленному выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл
58
Пример 119. Натрий-2-р-О- -имидазолил)-1 -(3-хлорфенил)этил - 5,6,7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат.,
К раствору 1,60 г эфира, приготовленного по примеру 118, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 3,80 мл 1 н. NaOH водного раствора. Смесь перемешивают при 0°С в течение 26 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и добавляют к остатку этанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,91 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 120. Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1 -(3-хлорфенил)винилен - -, 5,6, 7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат.
Раствор 2,00 г спирта, приготовленного как в примере 117, и 1,01 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч.
После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колон- № ке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три- этиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла.
Пример 121. Натрий-2- 2-(125
30
35
каждого, добавляют 2,65 мл трибутил- .45 -имидазолил)-1-(3 хлорфенил)винилен - оловогидрида в присутствии катали- -,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-кар- тического количества оЈ,о -азобисизо- боксилат.
бутиронитрила в атмосфере азота. Смесь К раствору 0,89 г эфира, приготов- кипятят в течение 5 ч и концентриру- ленного по примеру 120, растворенного
50 в 8 мл метанола, добавляют 2,15 мл 1 н. NaOH водного раствора, смесь перемешивают при 0°С в течение 5 ч, После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, осют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонит- рйла. Остаток хроматографируют на колонке силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,62 г названного соединения в виде масла.
58
0
5
0
Пример 119. Натрий-2-р-О- -имидазолил)-1 -(3-хлорфенил)этил - 5,6,7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат.,
К раствору 1,60 г эфира, приготовленного по примеру 118, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 3,80 мл 1 н. NaOH водного раствора. Смесь перемешивают при 0°С в течение 26 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и добавляют к остатку этанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,91 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 120. Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1 -(3-хлорфенил)винилен - -, 5,6, 7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат.
Раствор 2,00 г спирта, приготовленного как в примере 117, и 1,01 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч.
После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колон- ке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три- этиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла.
Пример 121. Натрий-2- 2-(15
0
5
5 -имидазолил)-1-(3 хлорфенил)винилен - -,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-кар- боксилат.
К раствору 0,89 г эфира, приготов ленного по примеру 120, растворенног
в 8 мл метанола, добавляют 2,15 мл 1 н. NaOH водного раствора, смесь перемешивают при 0°С в течение 5 ч, После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку добавляют ме
591
танол и эфир, для того чтобы переосадить 0,43 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 122. Метил-2- 2-(1- -имидазоли л) -1-оксо-2-фенилэтил2- ,6,7 тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат,
К раствору 8,93 г метил-2-(2-хлор -1-оксо-2-фенил)-4,5,6,7 тетрагид- ротианафтен-6-карбоксилата и 3,51 г имидазола, растворенного в 100 мл метанола, добавляют 4,33 г бикарбоната натрия и смесь кипятят в течение 5 ч. После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате. Раствор тщательно промывают насыщенным соляным раствором. Органический слой сушат над сульфато натрия и остаток очищают хроматограф рованием на колонке над силикагелем (элюируют смесью этилацетата, этанола, триэтиламина) до получения 8,03 г названного соединения в виде масла.
Пример 123. Метил-2-р-окси -2- (1 -имидазолил) -2-фенилэтил -4,5 6,7 тетрагидротианафтен-6-карбоксила
К раствору 7,68 г кетона, приготовленного по примеру 122, растворенного в 50 мл 90%-ного водного тетра- гидрофурана, добавляют 0,76 г бор
гидрида натрия при 3 С и смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют избыток сухого льда с последующей концентрацией под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 7,68 г названного соединения в виде масла.
Пример 124, Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-2-фенилэтил -4,5,6,7- -тетрагидротиэнафтен-6-карбоксйлат.
К раствору 2,43 г спирта, приготовленного по примеру 123, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана,
К раствору 1,50 г эфира, пригот ленного по примеру 124, растворенн го в 30 мл метанола, добавляют 4,0 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40°С в течение 6 После завершения реакции реакционн 35 смесь концентрируют под уменьшенн давлением и остаток растворяют в в с последующей промывкой эфиром. Во ный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку 40 добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 1,02 г названног соединения как бесцветное аморфное вещество.
Пример 126. Метил-2-Ј2-(1 45 -имидазолил) -2-фенилвинилен |-4,5,6 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат
Раствор 3,03 г спирта, приготов ленного как в примере 123, и 167 г моногидрата п-толуолсульфокислоты,
добавляют 0,31 г гидрида натрия (55%- 50 растворенные в 300 мл толуола, ки- ная суспензия в масле) при 3°С. Смесь
перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры 0,77 мл сероуглерода и 0,79мл йодистого метила добавляют последовательно к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают
пятят при азеотропных условиях в т чение 2 ч. После завершения реакци смесь концентрируют под уменьшенны даолением и остаток растворяют в 55 этилацетате. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным сол ным раствором. Органический слой су шат над сульфатом натрия и концент
48
60
в ледяную воду и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получени/1 2,91 г метил-2-Ј2- (1 -имидазолил) -1-метилтиотиокарбонилокси-2фенилэтил -4,5,6,7-тетрагидротианаф- тен 6-карбоксилата. После 2,91 г
5
5
ксантогената, приготовленного выше, растворяют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, добавляют к раствору 3,33 мл трибутилоло- вогидрида в присутствии каталитического количества еЈ ,о -азобисизобутиро- нитрила в атмосфере азота. Смесь кипятят в течение ночи, После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением 0 и остаток растворяют в ацетонитриле. Раствор тщательно промывают н-гекса- ном и концентрируют. Остаток хромато- графируют на колонке силикагелем (элюируют смесью этилацетата, этанола и триметиламинаУ до получения 1,80 г названного соединения в виде масла,
Пример 125, Натрий-2-С2-(1- -имидазолил)-2-фенилэтил -4,5,6,7 тетрагидротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 1,50 г эфира, приготовленного по примеру 124, растворенного в 30 мл метанола, добавляют 4,05мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную 5 смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в воде с последующей промывкой эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку 0 добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 1,02 г названного соединения как бесцветное аморфное вещество.
Пример 126. Метил-2-Ј2-(1- 5 -имидазолил) -2-фенилвинилен |-4,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.
Раствор 3,03 г спирта, приготовленного как в примере 123, и 167 г моногидрата п-толуолсульфокислоты,
0
0 растворенные в 300 мл толуола, ки-
растворенные в 300 мл толуола, ки-
пятят при азеотропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным даолением и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и три- этиламина) до получения 1,29 г названного соединения в виде масла.
Пример 127. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил) -2-фенилвинилен -4, 5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.
К раствору 1,19 г эфира, приготовленного по примеру 8, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40°С в течение 5 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,81 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 128. Метил-2- l-окси -2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифе- нил),5,6,7-тетрагидротианаф- тен-6-карбоксилат.
К раствору 3,93 г метил-2-Ј2-(1- -имидазолил)-1-оксо-2-(4-метоксифе- нил) этил -4, 5,6, 7-тетрагидротианаф- тен-6-карбоксилата, растворенного в 25 мл 90%-ного водного тетрагидро- фурана, добавляют 0,35 г боргидрида натрия при 3°С и смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют избыток сухого льда с последующим концентрированием. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 3,93 г названного соединения в виде масла.
Пример 129. Метил-2- 2-(1- -имидазолил) -2-(4-метоксифенил)этил 5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксила т,
К раствору 1,05 г спирта, приготовленного по примеру 128, растворенного в 60 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,12 г гидрида натрия ( ная суспензия в масле) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуре 0,31 мл сероуглерода и 0,32 мл йодистого метилена последовательно добавляют к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции смесь выливают в ледяную вод
и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и
концентрируют до получения 1,27 г метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтио- тиокарбонилокси-2-(4-метоксифенил) этил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен- -6-карбоксилата. После 1,27 г ксанто0 гената, приготовленного выше, раство- ряют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 35 мл каждого, 1,3Ј мл три- бутилоловогидрида добавляют к раствору в присутствии каталитического
5 количества с ,0 -азобисизобутиронит- рила. Смесь кипятят в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и
0 остаток растворяют в ацетонитриле. Раствор тщательно промывают н-гекса- ном и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата,
5 этанола и триэтиламина) до получения 0,61 г названного соединения в виде масла.
Пример 130, Натрий-2-С2-(1- -имидаэолил) -2- (4-метоксифенил) этил} 0 6 7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат,
К раствору 0,61 г эфира, приготовленного по примеру 129, растворенного в 5 мл метанола, добавляют 1,50 мл 1 н, NaOH водного раствора
5 и смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде. После водный
0 слой промывают эфиром, концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавляют метанол и ацетон, для того чтобы переосадить 0,43 г названного соединения в виде
5 бесцветного аморфного твердого тела, П р и м е р 13U Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-2-(4-метоксифенил)вини- ,5,6,7-тетрагидротианафтен-6- -карбоксилат.
0 Раствор 1,63 г спирта, приготовленного по примеру 126, и 0,83 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в те5 чение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате. Раствор последовательно промывают насыщенным водным раст
63173
вором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Остаток хро матографируют на колонке под силика- гелем (элюируют смесь этилацетата, этанола и триэтиламина) до лолуче-. ния 0,92 г названного соединения в виде масла.
Пример 132. Натрий-2-Г2-(1- -имидазолил)-2- Ci-метоксифенил)вини- , 5,6,7 тетрагидротианафтен- -6-карбоксилат.
К раствору 0,92 г эфира, приготовленного по примеру 131, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2,20 мл 1 н. NaOH водного раствора и смесь перемешивают при в течение 5 ч. После концентрирования под уменьшенным давлением.остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и метанол и эфир добавляют к осадку, для того чтобы переосадить 0,55 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 133. Метил-2 С(1-ими- дазолил) - (2-тиенил)метил)- «, -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат,
К раствору 1,6 г имидазола и 0,10 г -диметиламинопиридина, растворенных в 250 мл дихлорметана, добавляют по каплям раствор мл тионилхлорида в 0 мл дихлорметана при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К суспензии добавляют раствор 5,06 г метил-2- Ј(2-тиенил) оксиметил) ,5,6, 7 тетрагидротианафтен 6-карбоксилата, который приготавливают восстановлением метил-2- Ј(2-тиенил)-оксо- -метил -, 5,6,7-тетрагидротианафтен- -6-карбоксилата, в +0 мл дихлорметана Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом на колонке через сили- кагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения ,29 г названного соединения в виде масла о
I
Пример . Натрий-2-(1т
-имидазолил)-(2-тиенил)метил -,5,6, -тетрагидротианафтен-6-карбоксил т,
5
48
0 ,
5 0 S §0
0
64
К раствору 2,19 г эфи ра, приготовленного в примере 133, растворенного в 20 мл метанола, добавляют 6,05 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 0°С в течение 25 ч. После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и смесь метанола и эфира добавляют к остатку, для того чтобы переосадить 1,33 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.
Пример 1 (препаративный),
Метиловый эфир 4,5-Дигидротианаф- тен-6-карбоновой кислоты.
Раствор 20 г k,5,6,7-тетрагидро- 7 кетотианафтена в диметилформамиде добавляют по каплям к суспензии 6,31 г гидрида натрия.(в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле) в 100 мл диметилформамида при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем по каплям при 5 С в реакционную смесь добавляют 33 мл диметилкарбоната и реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин. Затем ее выливают в смесь воды со льдом и 8,7 мл ледяной уксусной кислоты и фильтруют. Собирают осадок, получая 31,6 г неочищенного продукта, содержащего метиловый эфир , 5,6,7 тетрагидро- -оксотианафтен- -6-карбоновой кислоты. Раствор этого неочищенного продукта в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл метанола охлаждают до -15°С и туда же добавляют 4,96 г боргидрида натрия в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата, Экстракт промывают раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийся осадок растворяют в 500 мл бензола, к раствору добавляют 2,5 г моногидрата паратолуолсульфокислоты, и смесь подвергают азеотропной перегонке посредством нагревания в течение 30 мин, для того чтобы удалить образовавшуюся водуе В конце этого периода реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоу
65 ната натрия и экстрагируют этилаце- татом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, фильтруют и концентрируют вывариванием при пониженном давлении, Продукт подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:1 (по объему гексана и этилацетата, получают . 20,1 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, м.д.: 3,80 (ЗН, синглет); 6,86 и 7,29 (каждый 1Н, оба дублеты,,J 5,0 Гц); 7,5 (1Н, синглет).
Пример 2 (препаративный)
Метиловый эфир 2-формил-, гидротианафтен-6-карбоновой кислоты
Раствор (30 мл) 7,5 г ,5-дигидр тианафтен-6-карбоновой кислоты по каплям добавляют к суспензии 10,3 г хлорида алюминия в 50 мл метилен- хлорида при температуре - 10°С в атмосфере азота. Спустя 10 мин туда же по каплям добавляют раствор 5,2 простого дихлорметилметилового эфир в 30 мл метиленхлорида в течение 1 и реакционную смесь концентрируют впариванием при пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате, и образовавшийся раствор после этого последовательно промывают насыщенны водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентри р уют выпариванием при пониженном далении. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата, получают 8,21 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), S, м.д;: 3,83 (ЗН, синглет); 7,50 и 7,57 (каждый 1Н, оба синглеты)J 9,86 (1Н, синглет).
Пример 3-(препаративный).
Метиловый эфир 2-бензоил-4,5-ДИ- гидротианафтенкарбоновой кислоты.
Используя методику по препаративному примеру 2, получают 1,65 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,78 г хлорида алюминия, 1,17 мл бензоилхлорида и 1,30 г метилового эфира , 5-Дигидро тианафтен-6-карбоновой кислоты.
66
48
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), Ь, м.д.: 3,81 (ЗН, синглет).
Пример Ц (препаративный). Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагид- ротианафтен-6-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 4,5-дигидротианаф- тен-6-карбоновой кислоты (1,63 г) подвергают каталитическому восстанов- лению в присутствии 1,6 г катализатора - 10 мас.% палладия на угле в атмосфере водорода при встряхивании раствора в течение А ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 10:1 (по объему) гексана и этилацетата. Получают 1,31 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, м.д;: 3,73 (ЗН, синглет); 6,75 и 7,08 (каждый 2Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).
Пример 5 (препаративный), Метиловый эфир 2-формил-,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты,
Используя методику по препаративному примеру 2, получают 0,3 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,50 г метилового эфира ,5,6,7-тетрагидротианафтен- 6-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру ),
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), О, м.д;: 3,73 (ЗН, синглет); 7,5 (1Н, синглет); 9,83 (1H, синглет), Пример 6 (препаративный)
, 5,6,7-Тетрагидро-6-метоксикар- бонилметилидентианафтен.
Раствор 9,57 г 4,5,6,7-тетрагид- ро-7-кетотианафтена в 30 мл диметил- формамида добавляют по каплям к суспензии 3,29 г гидрида натрия (в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле) в 30 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 5 С, по каплям к ней добавляют 16 мл диметилкарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 6,6 мл метилового эфира бромуксусной кислоты в 10 мл диметилформамида и смесь перемеривают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяют в этил- ацетате, и образовавшийся раствор последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем промытый раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси 200 мл концентрированной соляной кислоты и ледяной уксусной кислоты, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч Затем реакционную смесь выпаривают досуха, остаток растворяют в 500 мл метанола и 2 мл концентрированной серной кислоты, и смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. В конце этого периода продукт концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этил- ацетата. Экстракт промывают раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата. Получают 10,13 г k,5,6,7-тетрагидро-7-кето- -6-метоксикарбонилметилтианафтена в виде маслянистого вещества.
К раствору полученного таким образом кетона (10,13 г) в 200 мл метанола добавляют 2,0 г боргидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, В конце этого периода реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этил- ацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийся остаток ацетилируют 20 мл уксусного ангидрида в 0 мл пиридина. Добавляют 0,7 г моногидрата паратолуолсульфокислоты к раствору ацетилированного продукта в 250 мл толуола, и смесь нагревают г обратным холодильником в течение
30 мин. В конце этого периода продукт выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 5:1 (по объему) гексана и этилацетата. Получают 5,50 г указанного соединения в виде маслянистого вещества. r ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, м.д;: 3,65 (ЗН, синглет); 6,3 (1Н, синглет),
Пример 7 (препаративный), 2-Формил-А,,7 тетрагидро-6-меток- 0 сикарбонилметилидентианафтен.
Используя методику по препаративному примеру 2, получают 1,50 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,50 г ,5,6,7- 5 -тетрагидро-6-метоксикарбонилметили- дентианафтена (приготовлен по препа- , ративному примеру 6),
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), У, м.д,: 3,72 (ЗН, синглет); 6,33 (1Н, синглет)| 9,81 (1Н, синглет). Пример 8 (препаративный). Этил-6- (1, 5-Дигидротианафтен) кар- боксилат,
А, Растворяют 57 мл тетрахлорида олова в 600 мл метиленхлорида охлаж- 5 дают при -35 С, а затем по каплям - добавляют раствор 60 г этил-4-(3- -тиенил)бутирата в 600 мл метилен- хлорида в атмосфере азота за 1 ч. Спустя 20 мин после завершения до- 0 бавления к полученной смеси добавляют по каплям раствор 35 мл дихлор- метилметилового простого эфира а 600 мл метиленхлорида за промежуток времени 1 ч,поддерживая при этом тем- 5 пературу смеси при -35°С и продолжая перемешивание еще в течение 1 ч, К концу этого времени реакционную смесь обрабатывают обычным способом до получения неочищенного сиропооб- 0 разного вещества, содержащего этил- (2-формил) тиенилбутират.
Б, 18,5 мл этанола добавляют по каплям к суспензии 13,86 г гидрида натрия (в виде суспензии в 5 минеральном масле) в 500 мл толуола в атмосфере азота при комнатной температуре, затем полученную смесь нагревают до 80 С, Раствор сиропообразного вещества (полученного на
69 I стадии А) в 250 мл толуола добавляют сразу и полученной смеси дают остыть до комнатной температуры.
Когда реакционная смесь охладится ее обрабатывают обычным способом до получения сиропообразного вещества, которое затем перегоняют при пониженном давлении до получения 32,80 г указанного соединения с температурой кипения 125-128° С (2 мм рт.ст., 266 Па).
Спектр ЯМР (CDC13), 8, м.д.: 1,31 (триплет, 7 Гц); А,2 (7 Гц, квартет); 6,98 и 7,29 (каждый дублет, 5 Гц); 7,5 (синглет).
Пример 9 (препаративный). Метил-6,7-дигидротианафтен-5 карбок- силат.
Раствор 20 г 1,5,6,7-тетрагидро- - -кетотианафтена в диметилформа- миде добавляют по каплям при комнатной температуре к суспензии 6,31 г гидрида натрия (в виде 55%-ной-суспензии в минеральном масле) в 100 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. К указанной реакционной смеси добавляют 33 мл диметилкарбоната по каплям при 5°С, а затем полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. Затем реакционную смесь выливают в смесь ледяной воды и 8,7 мл ледяной уксусной кислоты, и полученную смесь отфильтровывают до получения 31,6 г неочищеного продукта, содержашего метил-,5 6,7-тетрагидро-А-кетотианафтен-5- -карбоксилата. Раствор неочищенного родукта в смеси 100 мл тетрагид- рофурана и 100 мл метанола охлаждают до -15°С и к этому добавляют ,98 г боргидрида натрия за 1 ч. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в 500 мл бензола. Затем к этому добавляют 2,5 г моногидрата паратолуолсульфокислоты, и полученную смесь подвергают азеотропной перегонке, нагревая в течение 30 мин для удаления образующейся воды, В конце этого промежутка времени реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Получен
70
0
5
0
5
0
5
0
5
ныи экстракт промывают водным раствором хлористого натрия,сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматогра- фической колонке с силикагелем, используя смесь 1:1 (по объему) гек- сана и этилацетата в качестве элюен- та, до получения 20,1 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (СВСЦ),Ј, м,д.: 3,78 (ЗН, синглет), 6,93 и 7,08 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц);7,52 (1Н, синглет).
Пример 10 (препаративный),
Метил-2-формил-6,7 дигидротианаф- тен-5-карбоксилат.
Раствор 7,5 г метил-6,7 дигидро- тианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9) в 30 мл метиленхлорида добавляют по каплям при -10°С к суспензии 10,3 г алюминийхлорида в 50 мл метиленхлорида в атмосфере азота. Спустя 10 мин раствор мл дихлорметилметилово- го эфира в 30 мл метиленхлорида по каплям добавляют за 1 ч и реакционную смесь выливают в ледяную воду и перемешивают в течение 1 ч. Затем полученную смесь экстрагируют мети- ленхлоридом. Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении . Полученный остаток перекрис- таллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получения 8,21 г указанного соединения в виде бледно- красных иглообразных кристаллов с температурой плавления 125-127°С.
Пример 11 (препаративный).
Метил-2-ацетил-6,7-Дигидротианаф- тен-5 карбоксилат.
Раствор 2,0 г метил-6,7-Дигид- ротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9) 0 в 30 мл метиленхлорида по каплям добавляют при -10°С к суспензии 2,75 г алюминийхлорида в 30 мл ме- . тиленхлорида. Спустя 10 мин к этому
добавляют раствор 1,10 мл ацетил- 5 хлорида в 10 мл метиленхлорида за 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь обрабатывают по препаративному примеру 10 от выливания в ледяную воду до концентрирования, и полученный остаток обрабатывают на хроматограФической колонке, используя смесь 3:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента; Полученный продукт затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получения 2,25 г указанного соединения в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов с т. пл, 11б-118°С,
Пример 12 (препаративный).
Метил-2-бензоил-6,7-дигидротиа- нафтен-5-карбоксилат,
Используя способ по препаративному примеру 11, 1,78 г алюминий- хлорида , 1,17 мл бензоилхлбрида и 1,30 г метил-6,7-дигидротианафтен- 5 карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 9) подвергают взаимодействию. Реакционную смесь обрабатывают по препаративному примеру 10 от выливания в ледяную воду до концентрирования, и полученный остаток обрабатывают на хромато- графической колонке, используя смесь :1 (по объему) гексана и этилацетат в качестве элюента. Затем полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетатз и гексана до получения 1,65 f указанного соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов.с г, пл. 99-Ю1°С.
Пример 13 (препаративный).
Метил-6,7 дигидро-2-(2-метокси- винил)тианафтен-5 карбоксилат.
Раствор г метил-2-формил-6,7 -дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 10) в 30 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к эфирному раствору илида, полученного из 13,2 г метокс метилтрифенилфорсфориденхлорида и 19,0 мл 15%-ного раствора в гексане бутиллития в атмосфере азота, В конц этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду и экст рагирую Р диэтиловым эфиром. Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток обрабатываю на хроматографической колонке, используя смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 1,0 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (CDClj),8 , м.д,: 3,60 и 3,73 (бН, каждый синглет),
Пример 1) (препаративный), 2-(5 Метоксикарбонил-6,7-дигидротиа- нафтенил)-ацетальдегид.
Раствор 1,0 г метил-6,7 дигидро- -2-(2-метоксивинил)тианафтен-5-карбок- силата (полученного по препаративному примеру 13) в смеси 30 мл 1%-ной соляной кислоты и 60 мл ацетона нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 9 ч. Затем растворитель удаляют из реакционной сме-ч си при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и полу ченный раствор промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната, натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем это сушат над безводным сульфатом
натрия, а растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата в
5 качестве элюента, до получения 0,24 г указанного соединения маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (СВС13)Д, м,д.: 9,90 (1Н),
Пример 15 (препаративный). Метил-6,7 Дигидро-2-(2-оксиэтил)тиа- нафтен-5-карбоксилат,
k2 мг боргидрида натрия добавляют в раствор 0,2 г 2-(5 метоксикарбо- нил-6,7-Дигидротианафтенил)ацеталь5 дегида (полученного по препаративному примеру 1) в смеси 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпари0 вая при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют,
5 а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:2 (по объему) гексана и
0 этилацетата в качестве элюента, до получения 0,17 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (ГЛ)СЦ),Ј-, м.д.: 3,80 (ЗН, синглет); 6,73 (1Н, синглет), 7Л5 (1Н, синглет).
Пример 16 (препаративный). Метил-2-(2-метансульфонилоксиэтил)- -6,7 Дигидротианафтен-5-карбоксилат.
73
Раствор 0,08 мл метансульфонил- хлорида в 3 мл диэтилового эфира добавляют к раствору 0,17 г метил-6,7- -дигидро-2-(2-оксиэтил)тианафтен- i -5-карбоксилата (полученного по пре- паративному примеру 15) в смеси 5 мл диэтилового эфира и 0,30 мл триэтил- амина, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в те- . чение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, Полученный экстракт промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором нат- рийхлорида. Затем его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 0,19 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (СОСЦ),Ј, м,.д.: 2,97 (ЗН, синглет); 3,7Ј (ЗН, синглет).
Пример 17 (препаративный). ,,7 Тетрагидро- -кето-5-(меток- сикарбонилметил)тианафтен.
Раствор 9,57 г ,5,6,7 тетрагид- ро-4-кетотианафтена в 30 мл диметил- формамида добавляют по каплям к суспензии г гидрида натрия (в виде 55%-ной суспензии в минеральном мас- ле) в 30- мл диметилформамида в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждают до 5°С, к ней добавляют 16 мл диметилкарбоната и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем по каплям добавляют 6,6 мл метилбромацетата в 10 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение 1ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом,. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток.растворяют в смеси 200 мл концентрированной водной соляной кислоты и 200 мл ледяной уксусной кислоты и полученный раствор нагревают при -кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем
173
i .
10
15
20
25
.7
реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток растворяю.т в смеси 500 мл метанола и 2 мл концентрированной серной кислоты. Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. .К концу этого промежутка времени растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в этил- ацетате. Полученный раствор промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором натрий- хлорида, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 2:1 (по объему) гексана .и этилацетата в качестве элюента до получения -10,13 г указанного соединения в виде маслянистого вещества..
Спектр ЯМР (СОСЦ), , м.д.: 3,72 (ЗН, синглет); 7,06 и 7,38 (каждый 1Н, оба дублеты, J 6,0 Гц).
Пример 18 (препаративный), k,5,6,7 Тетрагидро-5-(метоксикарбо- нилметилиден)тианафтен.
2,0 г боргидрида натрия добавляют к раствору 10,13 г ,5,6,7-тетрагид- ро- -кето-5-(метоксикарбонилметил)- тианафтена (полученного по препара- тивному примеру 17) в 200 мл метанола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, . Остаток растворяют в этилаце.тате, а полученный раствор промывают водным раствором натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток сушат тщательно при пониженном давлении, а затем ацетилируют 20 мл уксусного ангидрида в 0.мл пиридина. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая 50 при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают по следовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем его фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в- 250 мл толуола и полученный раствор
30
35
40
45
55
нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии 0,7 г моногидрата паратолуолсульфокислоты в течение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при понижен ном давлении, Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор про мывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфато натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 5:1 гексана и этил- ацетата до получения 5,50 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д. : 3,17 (2Н, синглет); 3,67 (ЗН, синглет); 6,31 (1Н, синглет),,
Пример 19 (препаративный). 2-Формил-4,5,6,7 тетрагидро-5-(ме- токсикарбонилметилиден)тианафтен,
По способу препаративного примера 10 получают 1,50 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,50 г 4,5,6,7-тетрагидро-5-(ме- токсикарбонилметилиден)тианафтена (полученного па способу препаративного примера 17).
Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д.: 3,70 (ЗН, синглет), 6,29 (1Н, синглет); 7,40 (1Н, синглет); 9,75 (1Н, синглет) .
Пример 20 (препаративный). 4,5,6,7-Тетрагидро-2-оксиметил 5- -(метоксикарбонилметилиден)тианафтен.
0,26 г боргидрида натрия добавляют к раствору 1,47 г 2-формил- -4,5,6,7 тетрагидро-5(метоксикарбонилметилиден) тианафтена (полученного по препаративному примеру 19) в смеси 30 мл метанола и 30 мл тет- рагидрофурана. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток растворяют в этил- ацетате, и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 3i 2 (по объему) гексана и этилацетата, до получения 1,24 г
указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (CDC15), ft, м.д.: 3,69 (ЗН, синглет); 6,24 (1Н, синглет);
6,67 ОН, синглет).
Пример 21 (препаративный). Метил-2-триметилацетил-6,7-Дигидро- тианафтен-5-карбоксилат.
По способу, описанному в препаративном примере 11, получают 11,47 г указанного соединения в виде маслянистого вещества, используя 3,8 г алюминийхлорида,3|0 г метил-6,7-Дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9 У и 2,7 мл пивалоилхлорида.
Спектр ЯМР (СВСЦ), Р, м.д.: 1,40 (9Н, синглет); 3,82 (ЗН, синглет);
7,62 (1Н, синглет).
Пример 22 (препаративный). Метил-2-(2,2-диметил-1-оксиэтил)- -6,7-дигидротианафтен 5-карбоксилат, По способу препаративного примеРа 15 получают 1,05 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,47 г метил-2-триметил- ацетил-6,7 дигидротианафтен-5-карбок- силата (полученного по способу, описанному в препаративном примере 14),
Спектр ЯМР (СОСЦ),Ј, м.д.: 0,95 (9Н, синглет); 3,75 (ЗН, синглет); 6,65 (1Н, синглет).
Пример 23 (препаративный). Метил-2-циклогексилкарбонил-6,7 дигидротианафтен-5 карбоксилат.
По способу препаративного примера 1 1 получают 2,79 г указанного соединения в виде маслянистого вещества, используя 2,56 г aлюминийxлopидaJ
2,0 г метил-6,7 Дигидро-нафтен-5- -карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 9) и 1,93 мл циклогексанкарбонилхлорида,
Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д.: 3,83
(ЗН, синглет), 7,52 (1Н, синглет); 7,58 (1Н, синглет).
Пример 24 (препаративный), Метил-2-циклогексилкарбонил 5 меток- сикарбонил-4,5,6,7-тетрагидронафтен 5-карбоксилат,
1,07 г метил-2-циклогексилкарбо- нил-6,7-ДИГидротианафтен-5-карбокси- лата (полученного Но способу, описанному в препаративном примере 23)
в метаноле каталитически восстанавливают над 1,0 г 10%-ного палладия на угле в присутствии каталитического количества уксусной кислоты и в атмосфере водорода. Затем реакционную
77
смесь доводят до рН 8, добавляя водный раствор бикарбоната натрия. Полученный раствор фильтруют, полученный фильтрат концентрируют, выпаривая пр пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, а полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до получения 0,58 г указанного соединения в виде маслянистого вещества,
Спектр ЯМР (CDC1,),Ј, м.д.: 3,75 (1Н, синглет); 7, (1Н, синглет),
Пример 25 (препаративный). Метил-6,7 Дигидро-2- {{циклогексил)(о си)метил тианафтен-5-карбоксилат.
По способу препаративного примера 15 получают 1,2 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,72 г метил-2-циклогексил- карбонил-6,7 дигидротианафтен-5 кар- боксилата (полученного по способу препаративного примера 23).
Пример 26 (препаративный). Метил- |,5,6,7-тетрагидро-2- (цикло- гексил)(окси)метил тианафтен-5-кар- боксилат.
По способу препаративного примера 2k получают 0,52 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,58 г метил-6,7тДигидро-2-(цикло- гексил)(окси)метил тианафтен-5-кар- боксилата (полученного по препаративному примеру 25).
Спектр ЯМР (CDC13),Ј , м.д.: 3,73 (ЗН, синглет); 6,60 (1Н, синглет). Пример 27 (препаративный),
35 (ЗН, синглет); 4,16 (2Н, дублет, J 5,0 Гц); 6,72 и 7,05 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).
Пример 29 (препаративный).
5-Оксиметил-4,5,6,7-тетрагидронафтен. 40 2;фоРмил.-5- етансульфонилоксиметил
4 w ,6,7-тетрагидротианафтен,
Раствор 1,18 г 5 метансульфонил- оксиметил- ,5,6,7-тетрагидротианаф- тена (полученного по препаративному примеру 28) в 35 мл метиленхлорида 45 добавляют по каплям к суспензии 0,96 г безводного алюминийхлорида в kO мл метиленхлорида при -30°С в атмосфере азота. Затем добавляют раствор 0, 5 мл дихлорметилметилового эфира 50 в 20 мл метиленхлорида, после этого
Раствор 3,20 г метил-4,5,6,7-тет- рагидротианафтен-5-карбоксилата в 35 мл диэтилового эфира добавляют по каплям к суспензии 0,62 г литийэлюми- нийгидрида в 30 мл диэтилового эфира при температуре ниже 10°С. Через 10 мин добавляют декагидрат сульфата натрия, и полученную смесь перемешивают. Затем реакционную смесь фильтруют, используя в качестве фильтра Целит (Целит - торговая марка), полученный фильтрат концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силика гелем, используя в качестве элюента этилацетат до получения 2,59 г указанного соединения в виде маслянис- . того вещества,
полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду, перемеши- 55 вают в течение 1 ч и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный экстракт промывают водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным суль17398А878
Спектр ЯМР (CDC13),P, м.д.: 3,53 (2Н, дублет); 6,68 и 7,00 (каждый 1Н, оба дублеты, J 6,0 Гц). - Пример 28 (препаративный). 5-Метансульфонилоксиметил-4,5,6,7- -тетрагидротианафтен.
Раствор 1,0 мл метансульфонилхло- рида в 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 1,09 г 5 -оксиметил-,5,6,7-тетрагидронафте- на (полученного по способу препаративного примера 27) в смеси 30 мл метиленхлорида и 2,71 мл триэтилами5 на с ледяной водой при охлаждении. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ле0 дяную воду и экстрагируют метилен- хлоридом. Полученный экстракт промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором натрийхлорида, затем
5 его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хрома- тографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:1 (по объему) гек- сана и этилацетата в качестве элюен- та, до получения 1,38 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д,: 2,98
5 (ЗН, синглет); 4,16 (2Н, дублет, J 5,0 Гц); 6,72 и 7,05 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).
Пример 29 (препаративный).
0
полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду, перемеши- вают в течение 1 ч и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный экстракт промывают водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным суль79
фатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с сили нагелем, используя смесь 1:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 0,85 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.
Спектр ЯМР (СВСЦ),Ј, м.д.: 380б (ЗН, синглет); 4,24 (2Н, дублет, J 5,0 Гц); 7,46 (1Н, синглет); 9,85 (1Н, синглет).
Пример 30 (препаративный). Метил-5-метансульфонилоксиметил- -4,,7-тетрагидр.отианафтён-2- -карбоксилат,
Раствор О,ДО г натрийхлорида в
По способу препаративного примера 28 получают 1,07 г указанного сое
5 мл воды добавляют по каплям к раст- 20 динения в виде маслянистого веществору 0,80 г 2-формил-5-метансульфо- нилоксиметил 4,5,6,7 тетрагидротиэ- нафтена (полученного по препаративному примеру 29) и 1,77 г сульфа- миновой кислоты в 48 мл смеси 5:1 (по объему) диоксана и воды при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, а полученный неочищенный остаток растворяют в 150 мл метанола, Этот раствор нагревают в течение 7 ч при кипячении с обратным холодильником в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают поочередно водой, водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором натрийхлорида« Затем его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографи- ческой колонке с силикагелем, используя смесь 3:2 (по объему) гексана и
25
30
ва,1,14 г 5-оксиметил-6,7-Дигидро- тианафтена (полученного по препаративному примеру 31).
Спектр ЯМР (CDC18),Ј, м,д.: 3,02 (2Н, синглет); 4,31 (2Н, синглет); 6,5 ОН, триплет, J 1,5 Гц); 6,85 и 7,06 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).
Пример 33 (препаративный). 2-Формил-5-метансульфонилоксиметил- -6,7-дигидротианафтен.
По способу препаративного примера
29получают 0,82 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,99 г 5-метансульфонилоксиметил35 -6,7-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 33),
Спектр ЯМР (СВСЦ),, м.д.: 3,07 (ЗН, синглет); 4,33 (2Н, синглет); 406,46 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 7,49 (1Н, синглет); 9,8g (1H, синглет) .
Пример 34 (препаративный). Метил-5-метансульфонилоксиметил-6,7- 45 -дигидротианафтен-2-карбоксилат,
По способу препаративного примера
30получают 0,69 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,75 г 2-формил 5-метансульфонил50 оксиметил-6,7 дигидротианафтена (полученного по препаративному примеру 33).
Спектр ЯМР (CDci,),Ј, м.д.: 3,02 (синглет); 3,88 (ЗН, синглет); ,30
Спектр ЯМР (CDci,),Ј, м.д.: 3,02 (синглет); 3,88 (ЗН, синглет); ,30
этилацетата в качестве элюента до по-55 (2Н синглет); 6,3 (1Н, триплет, лучения 0,78 г указанного соедине- j 1f5 Гц)4, 7,50 (1Н, синглет). ния в виде маслянистого вещества. П р и м е р 35 (препаративный).
Спектр ЯМР (CDC%),S , м.д.: 3,03 6-Оксиметил-,5,6,7-тетрагидРотианаф- (2Н, синглет); 3,86 (ЗН, синглет), тен
73984880
4,22 (2Н, дублет); 7,48 (1Н, синглет) .
Пример 31 (препаративный). 5-Оксиметил-6,7-ДИгидротианафтен,
По способу примера 27 получают 1 «65 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,07 г метил- 6,7 дигидротианафтен-5-карбокси- лата. Спектр ЯМР (СВС1з),$ , м.д.: 4,19 (2Н, дублет, J 6,0 Гц); 6,41 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 6,81 и 7,03 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).
Пример 32 (препаративный). 5-Метансульфонилоксиметил-6,7-ди- гйдротианафтен.
По способу препаративного примера 28 получают 1,07 г указанного сое10
15
динения в виде маслянистого вещест
ва,1,14 г 5-оксиметил-6,7-Дигидро- тианафтена (полученного по препаративному примеру 31).
Спектр ЯМР (CDC18),Ј, м,д.: 3,02 (2Н, синглет); 4,31 (2Н, синглет); 6,5 ОН, триплет, J 1,5 Гц); 6,85 и 7,06 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).
Пример 33 (препаративный). 2-Формил-5-метансульфонилоксиметил- -6,7-дигидротианафтен.
По способу препаративного примера
29получают 0,82 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,99 г 5-метансульфонилоксиметил-6,7-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 33),
Спектр ЯМР (СВСЦ),, м.д.: 3,07 (ЗН, синглет); 4,33 (2Н, синглет); 6,46 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 7,49 (1Н, синглет); 9,8g (1H, синглет) .
Пример 34 (препаративный). Метил-5-метансульфонилоксиметил-6,7- -дигидротианафтен-2-карбоксилат,
По способу препаративного примера
30получают 0,69 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,75 г 2-формил 5-метансульфонилоксиметил-6,7 дигидротианафтена (полученного по препаративному примеру 33).
Спектр ЯМР (CDci,),Ј, м.д.: 3,02 (синглет); 3,88 (ЗН, синглет); ,30
(2Н синглет); 6,3 (1Н, триплет, j 1f5 Гц)4, 7,50 (1Н, синглет). П р и м е р 35 (препаративный).
81
По способу препаративного примера 27 получают 3,91 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 4,85 г метил-4,5,6,7 тетрагидро- тианафтен-6-карбоксилатэ (полученного по препаративному примеру 4).
Спектр ЯМР (CDC1),Ј , M.Q.: 3,57 (2Н, дублет, J 6,0 Гц); 6, и 7,00 (каждый 1Н, оба дублеты, J « 5,0 Гц).
Пример 36 (препаративный),
6-Метансульфонилоксиметил-4,5,6,7- -тетрагидротианафтен.
По способу препаративного примера 2 получают 4,28 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 3,50 г 6-оксиметил-4,5,6,7-тетра- гидротианафтена (полученного по препаративному примеру 35).
Спектр ЯМР (СВС13),8, м.д.: 2,98 (ЗН, синглет); 4,17 (2H, дублет, J 6,0 Гц), 6,72 и 7,0 Ц (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).
Пример 37 (препаративный). 2-Формил-6-метансульфонилоксиметил- -4,5.6,7-тетрагидротианафтен.
По способу препаративного примера
29получают 2,92 г указанного соединения в виде маслянистого вещества и 4,11 г 6-метансульфонилоксиметил 4,5,6,7 тетрагидротианафтена (полученного по препаративному примеру 26
Спектр ЯМР (CDC13), Ј ,-м,д.: (ЗН, синглет); 4,24 (2H, дублет J - 5,0 Гц); 7,46 (1Н, синглет); 9,85 (1Н, синглет).
Пример 38 (препаративный), Метил 6-метансульфонилоксиметил- 4,5,6,7 тетрагидротианафтен-2-кар- боксилат.
По с.пособу препаративного примера
30получают 2,19 г указанного соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т. пл. 18В-191 С
из 2,32 г 2-формил-6-метансульфонил- оксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 27),
Спектр ЯМР (CDC19),Ј, м.д.: 3,05 (ЗН, синглет); 3,Б6 (ЗН, синглет); 4,20 (2Н, дублет, J 5,0 Гц); 7,48 (1Н, синглет),
Пример 39 (препаративный). 6-Оксиметил-4,5 дигидротианафтен.
По способу препаративного примера 27 получают 1,19 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,64 г метил-4,5-дигидротианаф- тен-6-карбоксилата.
3984882
Спектр ЯМР (CDC1,),Ј, м.д.: 4,22 (2Н, дублет, J 6,0 Гц); 6,43 (1Н, триплет, J 1,5 Гц), 6,71 и 7,02 5 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5 Гц). Пример 40 (препаративный). б-Мётансульфонилоксиметил-4,5-дигид- ротианафтен.
По способу препаративного приме- JQ ра 28 получают 0,82 г указанного соединения в виде маслянистого ства из 1,03 г 6-оксиметил-4, гидротианафтена (полученного в препаративном примере 39).
fs Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д.: 3,01 (ЗН, синглет); 4,33 (2Н, синглет); 6,48 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 6,81 и 7,06 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).
20 Пример 41 (препаративный). 2-Формил-6-метансульфонилоксиметил- -4,5-дигидротианафтен,
По способу препаративного примера
29получают 0,49 г указанного соеди- 25 нения в виде маслянистого вещества
из 0,73 г 6-метансульфонилоксиметил- -4,5-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 40).
Спектр ЯМР (CDC1J,Ј, м.д.: 3,05 (ЗН, синглет); 4,31 (1Н, синглет); 6,47 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 7,50 (1Н, синглет); 9,Ј8 (1Н, синглет).
Пример 42 (препаративный). Метил-6-метэнсульфонилоксиметил- 35 -4 5-дигидротианафтен-2-карбоксилат.
По способу препаративного примера
30получают 0,39 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,40 г 2-формил-6-метансульфонил40 оксиметил-4,5-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 41).
Спектр ЯМР (CDC15),Ј, м.д.: 3,02 (ЗН, синглет), 3,87 (ЗН, синглет); 45 4,29 (2Н, синглет); 6,42 (1Н, триплет, j 1,5 Гц); 7,49 (1Н, синглет) .
Пример 43 (препаративный), 5-(2-Оксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиа- 50 нафтен.
По способу препаративного примера 27 получают 3,75 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 4,50 г 5 метоксикарбонилметил-4,5, )5 6,7-тетрагидротианафтен,
Спектр ЯМР (СОСЦ),Ј ,-м.д.: 3,85 (2Н, квартет, J - 6,5 Гц); 6,68 и 7,00 (каждый 1И, оба дублеты, J 6,0 Гц).
Пример ЬЬ (препаративный). , 5-(2-Метансульфонилоксиэтил)-4,5,6, 7 -гетрагидротианафтенк
По способу препаративного примера
28получают 3,72 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 3,68 г 5-(2-оксиэтил)-4,5,6,7-тетра- гидротианафтена (полученный по способу препаративного примера 3).
Спектр ЯМР (СВС.Ц), Ј, м.д.: 2,91 (ЗН, синглет); 4,25 (2H, триплет, J 6,0 Гц); 6,73 и 7,07 (каждый 1Н, оба дублеты, -J 5,0 Гц).
Пример 45 (препаративный). 5-(2-Метансульфонилоксиэтил)-2-фор- мил-4 ,5,6,7 тетрагидротизнафтен.
По способу препаративного примера
29получают 2,29 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 3,51 г 5-(2-метансульфонилокси- этил)-4,5,6,7-тетрагйдронафтена (полученного по способу препаративного примера 44) ,
добавляя 50 мкл 0,2 М лимонной кис лоты, а затем полученную смесь экст рагируют 1,5 мл этилацетата. Полу. ченный экстракт концентрируют, выпаривая в потоке газообразного азо та, а затем обрабатывают на хромато графической колонке с силикагелем. Проявляющим растворителем для хро10 матографии была смесь 90:8:1:0,8 (по объему) хлороформа, метанола, уксусной кислоты и воды, Ингибирую- щую активность тестовых соединений оценивают по снижению радиоактив-.
15 ности ТХВ2 фракции (ТХА гидроли- зуют до более стабильного ТХВг), По л ученные результаты представлены в следующих табл. 1 и 2 как т.е. как концентрация, необходимая
20 для ингибирования активности синте- тазы тромбоксана на 50%.
Кроме соединений изобретения, тестировались активность известного
соединения дазоксибена, системное
Ч1 .х-ч-| -ц -|п Г1К1Л aourvv-KUJCricI , I CMI-IUC
Спектр ЯМР (CDC1,),6 , м.д.: 3,06 25 название КОТОрОГО (1 -имидазо(ЗН, синглет); Ц,19 (2Н, триплет, J 6,5 Гц); 7, (1Н, синглет); 9,88 (1Н, синглет).
Пример 6 (препаративный) . Метил-5-(2-метансульфонилоксиэтил)- -,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-кар- боксилат.
По-способу препаративного примера 30 получают 1,93 г указанного соединения в виде маслянистого ве
лил)этокси бензойной кислоты гидро хлорид. Были использованы следующие соединения изобретения:
Л, ,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-ими- 3Q дазолил)метилтианафтен-6-карбоно- вой кислоты гидрохлорид/гидрохло- рид,
В, Натрий-,5-Дигидро-2-(1-ими ,rl rit-IIKI/n U U rtfjf t uj wjij-iiirt ivivfcrfv.
щества из 2,13 г 5-(2-метансульфонил- 35 Дазолил)метилтианафтен-6-карбоксиоксиэтил)-2-формил- ., 5,6,7-тетрагид- . ротианафтена (полученного по способу | препаративного примера 5)
Спектр ЯМР (СВСЦ),, м.д.: 3,0if (ЗН, синглет);. 3,88 (ЗН, синглет); 4,19 (2Н, триплет,-J 6,5 Гц); 7,50 (1Н, синглет).
Эксперимент 1, Ингибирование Тром- боксан синтетазы.
Микросомную фракцию тромбоцитов 45 выделяют из крови кролика и человека по спосрбу Needleman et. a. (Need- leman et al. Science, 193, 163,1976).
Активность микрасомной ТХА син- тетазы в присутствии различных соединений изобретения в различных концентрациях определяли модифицированным способом Kayama et al. (Kayama, et. al, Prostaglandins 21, ,1981) путем инкубирования микросомных фрак- 55 ций с меченой 1-( С) арахидоновой кислотой в концентрации 0,1 мН в течение 1 мин при 22°С до конечного . объема 0,2 мл. Реакцию заканчивают,
лат/натриевая соль.
С. ,5,6, 7 Тетрагидро-2-(1-имид золил)метилтианафтен 5-карбоновой 40 кислоты гидрохлорид/гидрохлорид.
Результаты,полученные для микро схем тромбоцитов кролика, представлены в табл.1, тогда как результат полученные для микросбм тромбоцито человека, представлены в табл. 2,
Т а-б л и ц а 1 50
добавляя 50 мкл 0,2 М лимонной кислоты, а затем полученную смесь экстрагируют 1,5 мл этилацетата. Полученный экстракт концентрируют, выпаривая в потоке газообразного азота, а затем обрабатывают на хромато- графической колонке с силикагелем. Проявляющим растворителем для хроматографии была смесь 90:8:1:0,8 (по объему) хлороформа, метанола, уксусной кислоты и воды, Ингибирую- щую активность тестовых соединений оценивают по снижению радиоактив-.
5 ности ТХВ2 фракции (ТХА гидроли- зуют до более стабильного ТХВг), По- л ученные результаты представлены в следующих табл. 1 и 2 как ), т.е. как концентрация, необходимая
0 для ингибирования активности синте- тазы тромбоксана на 50%.
Кроме соединений изобретения, тестировались активность известного
соединения дазоксибена, системное
х-ч-| -ц -|п Г1К1Л aourvv-KUJCricI , I CMI-IUC
5 название КОТОрОГО (1 -имидазоназвание КОТОрОГО (1 -имидазолил)этокси бензойной кислоты гидрохлорид. Были использованы следующие соединения изобретения:
Л, ,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-ими- дазолил)метилтианафтен-6-карбоно- вой кислоты гидрохлорид/гидрохло- рид,
В, Натрий-,5-Дигидро-2-(1-ими.
Дазолил)метилтианафт
лат/натриевая соль.
. |
С. ,5,6, 7 Тетрагидро-2-(1-имида- золил)метилтианафтен 5-карбоновой кислоты гидрохлорид/гидрохлорид.
Результаты,полученные для микросхем тромбоцитов кролика, представлены в табл.1, тогда как результаты, полученные для микросбм тромбоцитов человека, представлены в табл. 2,
Т а-б л и ц а 1
85 Таблица
Как видно из приведенных результатов, соединения изобретения демонстрируют существенно более высокую активность, нежели дазоксибен, в ча- стности активность соединений изобретения против синтетазы тромбоксана полученной из микросом тромбоцитов человека, примерно в 20 раз выше, чем активность дазоксибена (табл. 2)
Эксперимент 2, Антитромботическая активность на кроликах.
Этот тест проводили по модифицированной методике Силвера (Science, 183, 1085, 1971). В качестве тестовых соединений использовали самцов японских белых кроликов приблизитель но по 3 кг живого веса.
Каждой группе кроликов вводили орально тестовое соединение в соответствующей дозе, а затем спустя 1 ч после орального введения каждому вводили внутривенно 1,3 мг/кг арахидо- новой кислоты. Затем тестовых животных наблюдали и регистрировали внезапные смерти за тестовой период, , ЭД опре деляли i по способу Probit.
в качестве контроля используют кроликов, которым не вводили медикаментов, без введения тестовых соединений, но они все погибли через несколько минут после инъекции арэ- хидоновой кислоты в результате пуль- монарной тромбоэмболии.
Результаты представлены в табл.3.
Таблица 3
17398 i8
Аб
вышают активность известного соединения Даэоксибена,
Приведенные результаты демонстри- руют, что соединения изобретения инги- бируют синтетазу тромбоксана микро- сом тромбоцитов крови у млекопитаю- щихся, включая человека, и, кроме того, демонстрируют высокую и специфическую ингибирующую активность против биосинтеза ТХА. Биосинтез ТХА может быть ингибирован до 50% концентрацией соединений порядка 10 моль. Однако соединения изобретения обладают весьма слабыми инги- бирующими активностями против цик- лооксигеназы и простациклиновой синтетазы и поэтому не ингибируют синтез других производных простагландина.
Кроме того, соединения являются
малотоксичными,
t
Формула изобретения
Способ получения производных тиа- нафтена общей формулы
где один из Ац
имидазолилме- тил- или пиридилметилгруппа, метиль- ная группа которых может быть замещена С -Ц.-алкилом или Cg-C1o-арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен С -С -алкилом, алкоксилом или галогеном, а другой из А - карбоксильная группа, причем А2 находится в 5 или 6 положении тианафтена, штрихпунктирная линия - простая или двойная связь между положениями k и 5 или 6 и 7 при условии, что если А находится в 5 положении, то между положениями 6 и 7 находится простая связь, или если А2 находится в 6 положении, то между положениями k и 5 находится г простая связь,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы
Изобретение касается произ- в одных тианафтена, в частности получения -соединений общей- ф-лы 4 .лс AI s. где один из А и А2 - имидазолилме- тил или- пиридилметил, в которых ме- тил м.б, замещен С -С -алкилом или Cg-C10-арилом (он м.б. замещен С(. талкилом (или алкоксилом, или галогеном), а другой из А и А2 - карбоксил, причем А находится в 5 или 6-м положении тианафтена , пунктирная линия - простая или двойная связь между положениями ; и 5 или 6 и 7 при условии, что, если А Ј находится в положении, то между fe - /v - 2 .«ks положениями 6 и 7 находится простая связь, или если АЈ находится в 6-м положении, то между положениями Ц и 5 находится простая связь,или их фармацевтически приемлемых солей, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови, а также биосинтез тромбоксана Аг, Цель - .создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией ими- дазола или пиридина с соединением указанной ф-лы, в котором вместо заместителей А и Аг находятся группы В,, и из которых не- или защищенная карбоксильная группа, а другая - ZP, где Р - реакционноспособная отщепляемая группа, Z - метилен, который м.б, замещен С -С -алкилом или арилом-С -С 0 (он м.б. замещен С (-С4 алкилом, -алкоксилом или галогеном) , с последующим при необходимости восстановлением, и/или гидролизом, и/или удалением защитных групп в полученном веществе и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества более активны-(в 20 раз в срав- нении с дазоксибеном) в отношении биосинтеза тромбоксана А и в отношении антитромбического действия (в 5-10 раз в сравнении с дазоксибеном) при малой токсичности. Кроме того, новые вещества проявляют весьма малое ингибирование циклооксигеназы и простациклиновой синтетазы. 3 табл. (О (О | со со оо 4 оо см
Полученные результаты указывают на то, что активности в раз преB.W
55
где штрихпунктирная линия определена
один из В и Вг - незащищенная или защищенная карбоксильная гоуппа,
10
а другой из Вц и &г - группа Z-P, где Р - реакционноспособная отщепляемая группа, Z - метиленовая группа, которая может быть замещена алкилом или Сб-С,о-арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен С,, -С -алкилом, С,, -Сд-алкокси- лом или галогеном,
подвергают взаимодействию с имидазоль- ным или пиридильным соединением с последующим, в случае необходимости, восстановлением и/или гидролизом и/или удалением защитных групп у полученного соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
173981 8 ,88
С -С -алкилом или Cg-CjQ-арилом, ко- в свою очередь, также может
торыи,
быть замещен С -С -алкилом, С -С -алкоксилом или галогеном,
АЈ карбоксильная группа в б положении, штрихпунктирная линия - прос тая связь между положениями k и 5 и одинарная или двойная связь между положениями 6 и 7.
А - имидазолилметил- или пиридилметилгруппа, метильная группа кото- 15 РЫХ может быть замещена С -С -алкилом или С6-С,О -арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен Су-С -алкилом, С -С -алкоксилом или галогеном, причем когда между положениями Ц и 5 простая или двойная связь, положениями 6 и 7 простая, А находится в 5 положении.
Приоритет по признакам;
28,01,86 при - имидазолилметил- или пиридилметилгруппа, метильная группа которых может быть замещена
0
С -С -алкилом или Cg-CjQ-арилом, ко- в свою очередь, также может
торыи,
быть замещен С -С -алкилом, С -С -алкоксилом или галогеном,
АЈ карбоксильная группа в б положении, штрихпунктирная линия - простая связь между положениями k и 5 и одинарная или двойная связь между положениями 6 и 7.
А - имидазолилметил- или пиридилметилгруппа, метильная группа кото- 5 РЫХ может быть замещена С -С -алкилом или С6-С,О -арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен Су-С -алкилом, С -С -алкоксилом или галогеном, причем когда между положениями Ц и 5 простая или двойная связь, положениями 6 и 7 простая, А находится в 5 положении.
| Способ подготовки рафинадного сахара к высушиванию | 0 |
|
SU73A1 |
| кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| ( СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАНАФТЕНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |||
