Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых N- -( 2,6-д и замещенных ароматических)-N- -пиридилмочевин общей формулы I
.RI
{OV-I HCMHA
,
R7
II О
где А - 3- или 4-пиридинил, RI и RJ,- одновременно метил, этил или хлор, или один из радикалов обозначает метил или этил, а другой - хлор,
1ти их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих противосудорожным действием и которые могут найти применение в медицине .
Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения нрвых соединений общей формулы I, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
П р и м е р 1. Ы-(25б-Дихлорфе- нил)-N -4-пиридинилмочевина.
Раствор 4,7 (0,05 моль) 4-аминопи- ридина в 300 мл безводного тетрагид- рофурана обрабатывают 9,4 г (0,05 моль) 2,6-дихлорфенилизоциана- та« Раствор нагревают с обратным холодильником 24 ч, охлаждают и выпаривают в вакууме до образования твердого продукта. После перекристаллизации из водного раствора этанола получается кристаллический продукт с т.пл. 217-219°С.
Пример 2. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения путем химического взаимодействия соответствующего изоцианата с 3- или 4-аминопиридином.
N-(2,6-Диметилфенш1)-К -4-пиридинилмочевина.
ИК: 1665 (, (КВг), ЯМР: (Dg ДМСО), 2,20 (синглет, 6),7,150 (синглет, 3), 7,98 (синглет, 1),8,30 (дуплет, 2), 9,20 (синглет, 1).Выход 67%.
Рассчитано, %: С 69,69, Н 6,27, N 17,41; О 6,63.
СиН.
Найдено, %: С 69,57, Н 6,41, N17,26.
-
N-(2,6-Диметш1фенил)-N -3-пириди- нилмочевина.
ИК: 1643 (КВг), ЯМР (D ДМСО), 2,2 (синглет, 6), 7,15 (синглет, 3), 5 7,2-7,35 (мультиплет, 1), 7,8-8,1 (мультиплет, 2), 8,15-8,2 (двойной дуплет, 1), 8,6 (дуплет, 1), 8,9 (синглет, 1). Выход 54%.
Рассчитано, %: С 69,69, Н 6,27, 10 N 17,41; О 6,63.
Найдено, %: С 69,77, Н 6,41, N 17,23.
Ы-(2,6-Дихлорфенил)-Н -4-пиридинил- 5 мочевина.
ИК: 1685 (КВг), ЯМР: (D, ДМСО), 7,2-7,6 (мультиплет, .5), 8,25-8,4 (мультиплет, 3), 9,35 (синглет, 1). Выход 70%.
20 Рассчитано, %: С 51,09, Н 3,22, N 14,89.
Найдено, %: С 51,03, Н 3,44, N 14,71.
N-(2,6-ДиxлopфeншI)-N -3-пириди- нилмочевина.
ИК: 1642 (КВг), ЯМР: (Dg ДМСО), 7,27-7,38 (мультиплет, 2), 7,53-7,58/. (мультиплет, 2), 7,91-7,97 (дуплет,1) 30 8,18-8,2 (квадриплет, 1), 8,39 (синглет, 1), 8,62-8,63 (путтет, 1), 9,17 (синглет, 1). Выход 72%.
Рассчитано, %: С 51,09, Н 3,22 N 14,89. 35 С,2Не, Cl.jN,0
Найдено, %: С 51,50, Н 3,62, N 14,73.
К-(2-Хлор-6-метш1фенил)-к -4-пи- Ю ридинилмочевйна.
ИК: 1681 (КВг); ЯМР: (D ДМСО), 2,25 (синглет, 3), 7-7,4 (мультиплет, 5), 8,1 (синглет, 1), 8,25-8,35 (дуплет, 2), 9,3 (синглет, 1). Выход 5 92%.
Рассчитано, %: С 59,66, Н 4,62, N 16,06, С1 13,55, С,, H,.2C1N,0
Найдено, %: С 59,37, Н 4,78, iO N 15,97, С1 13,45.
К-(2-Хлор-6-метилфенил)-К -3-пи- ридинилмочевина.
ИК: 1643 (КВг); ЯМР: (Dg ДМСО), 55 2,3 (синглет, 6), 7,18-7,45 (мультиплет, 4), 7,86-8,05 (двойной дуплет, 1), 8,1-8,25 (мультиплет, 2), 8,6 (дуплет, 1), 9,1 (синглет, 1). Выход 67%.
Рассчитано, %: С 59,66, Н 4,62, N 16,06.
C,,H,
Найдено, %: С 60,29, Н 4,78, N 16,18.
Ы-(2,6-Диэтилфенил)-Н -4-пириди- нилмочевина.
ИК: 1674 см (КВг); 5ШР: (D ДМСО) 1,1 (триплет, 6), 2,55 (квадриплет, 4), 7,1 (синглет, 3) 7,3-7,4 (муль- типлет, 2), 7,8 (cингJJeт, 1), 8,2- 8,3 (мультйплет, 2), 8,15 (синглет, 1) Выход 40%.
Рассчитано, %: С 71,35, Н 7,11, N 15,60.
C,6H,,N,0
Найдено, %.: С 71,41, Н 7,09, N15,58.
Н-(2,6-Диэтилфенил)-Н -3-пиридинилмочевина.
ИК: 1640 см (КВг); ЯМР: (D ДМСО), 1,15 (триплет, 6), 2,57 |(квадри1шет, 4), 7,1-7,35 (мультйплет, 4), 7,8 (синглет, 1), 7,88-8,05 (мультйплет, 1), 8,15 (двойной дуплет, 1), 8,6 2-5 (дуплет, 1), 8,95 (синглет, 1). Выход 51%.
Рассчитано, %: С 71,35, Н 7,11, N 15,60.
C.
Найдено, %: С 71,49, Н 7,40, N 15,59.
Пример 3. N-(2-Xлop-6-мeтил фенил)-Ы -3-пиридинилмочевина, хлористоводородная соль.
22 г Ы-(хлор-6-метилфенил)-Н -3- пиридинилмочевины растворяют в горячем этаноле, обрабатывают избыточным количеством 2-пропанолгидрохлорида, затем обработанный раствор разбав- ляют эфиром до помутнения. Мутный ра раствор отфильтровывают, промывают эфиром, сушат в вакууме при 60 С в течение 48 ч до получения 24 г, соответствующих выходу 65% Н-2-(2-хлор- -6-мeтилфeнш)-N -3-пиридинштмочеви- ны в виде хлористоводородной соли. Т.пл. 232-233°С.
Рассчитано, %: С 52,37,-Н 4,39, N 14,09, С1 23,78.
C jHi ClNjHCl
Найдено, %: С 52,56, Н 4,37, N 14,03, С1 23,80.
Соединения I являются основными по своей природе и образуют фармацевтически пригодные соли как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Примерами таких кислот
5
10
15
0
-5
30
35
40 45
50
5
являются уксусная, соляная, фосфорная, азотная, сульфуриловая, фума- ровая, лимонная, малеиновая, яблочная и другие кислоты.
Данные соли получаются путем контактирования пиридинилмочевины в форме свободного основания с эквивалентным количеством желаемой кислоты определенным образом. Формы свободного основания могут быть регенерированы путем обработки данной соли основанием, а также разбавленными их водными растворами. Для этого пригодны разбавленные водные растворы гидрата окиси натрия, карбоната натрия или аммиака. Формы свободного основания, отличаются от соответствующих им форм солей в отношении некоторых физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях данные соли эквивалентны формам соответствующих им свободных оснований для целей данного изобретения.
Соединения формулы I могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме, включая гидратированную форму. Обычно сольватированные формы с фармацевтически пригодными растворителями (вода, этанол, и так далее) эквивалентны несольватированным формам для целей данного изобретения.
Соединения структурной формулы I являются новыми химическими веществами, имеющими ценность в качестве фармакологических средств для лечения судорог у млекопитающих животных. Под термином судорогой (или конвульсии) имеются в виду характерные движения тела, которые связаны с рядом хронических нарушений центральной нервной системы, называемым эпилепсией. Про- тивосудорожное действие типичных соединений формулы I определяют путем испытаний с максимальным электрошоковым приступом (MES).
Используют электрошоковую аппаратуру для передачи тока через ушные з:ажимы. Группы прямоугольных импульсов постоянного тока с продолжительностью импульса 1 мс и частотой 100 импульсов в секунду .передают при силе тока 90 мА в течение 0,2 с. Используемая при этом сила тока (90 мА). в 4 раза превышает силу тока, необходимую для того, чтобы вызвать приступы у 99% испытываемых мышей, и
практически вызывают приступ у 100% контрольньк мьш1ей.
Мышей (по пять штук в каждой группе) испытывают на наличие нейроток- сичности nj/ TeM определения их способности y : epживaтьcя на перевернутой проволочной сетке в течение 60 с (испытание NT).
В первом испытании на противосу- дорожное действие в группу (по пять штук) мьшам вводят путем внутрибрю- шинмой инъекции соединения формулы I по 30, 100 и 300 мг/кг, и спустя 0,5, 2 и 4 ч данные мьш1И подвергаются испытанию MES и NT.
В табл. 1 и 2 приведены результаты противосудорожного действия (атаксии) после внутрибрюшинного ввода в
15 без них) окружен носителем который таким образом связан с этим активным компонентом. Аналогичным образом сюда же включены облатки. Таблетки, порошки, облатки и капсулы
организм мьш1еи дозы пиридинилмочеви- ны в испытаниях MES и NT, где числи- 20 могут использоваться в виде твердьгх тель - число защищенных мьшгей от мак- дозированных форм, пригодных для симального электрошока (испытание ввода в организм через рот. MES), знаменатель - число мышей, которые не удерживаются на сетке в ис
Препараты в жидкой форме включают
пытании NT (рассматривают в качестве 25 растворы, суспензии и эмульсии. В каданных по токсичности соединений).
Соединения структурной формулы I могут быть приготовлены и введены в организм в виде различных оральных и парантеральных дозированных форм.
Для приготовления фармацевтических композиций из описанных соединений могут быть использованы как твердые, так и жидкие фармацевтические пригодные инертные носители. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатка и свечи. Твердые
честве примера таких препаратов можно назвать водные или водно-пропи- ленгликолевые растворы, предназначенные для парэнтерального ввода в орга30 низм. Жидкие препараты могут быть также приготовлены в форме раствора в водном полиэтиленгликолевом растворе. Водные растворы пригодные для ввода в организм через рот, могут
,, быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и ввода подходящих красящих веществ, арома- тизирующих средств, стабилизирующих
и загущающих агентов по желанию. Вод- носители могут представлять собой од- Q ные суспензии, пригодные для ввода в но или несколько веществ, которые организм через рот, могут быть приготовлены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде вязким продуктом, напри- 4| мер природной или синтетической камедью, смолами, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и другими хорошо известными суспендирующими средствами. Желательно, чтобы
Действуют также как разбавители, ароматизирующие средства, растворители, смазки, суспензирующие средства, связующие или растворяющие таблетки агента. Они могут представляет собой также инкапсулирующий материал. В случае порошков носитель представляет собой тонко измельченное твердое
вещество, которое находится в смеси Q данный фармацевтический препарат имел
с тонко измельченным активным соединением формулы I. В случае таблеток активное соединение смешивается с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в желаемых пропорциях и уплотняется с образованием желаегФ1х формы и размеров. Порошки и таблетки содержат преимущественно от 5 или 10 до примерно 70%
активного ингредиента. Пригодными для данной цели твердыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагекант, метилцеллюлоза, натрий- карбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т.д. Под термином препарат имеется в виде рецептура, включающая активное соединение вместе с инкапсулирующим материалом, служащим в качестве носителя, создающим капсулу, в которой активный компонент (с другими носителями или
без них) окружен носителем который таким образом связан с этим активным компонентом. Аналогичным образом сюда же включены облатки. Таблетки, порошки, облатки и капсулы
могут использоваться в виде твердьгх дозированных форм, пригодных для ввода в организм через рот.
ут использоваться в виде твердьгх ированных форм, пригодных для да в организм через рот.
Препараты в жидкой форме включают
честве примера таких препаратов можно назвать водные или водно-пропи- ленгликолевые растворы, предназначенные для парэнтерального ввода в организм. Жидкие препараты могут быть также приготовлены в форме раствора в водном полиэтиленгликолевом растворе. Водные растворы пригодные для ввода в организм через рот, могут
быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и ввода подходящих красящих веществ, арома- тизирующих средств, стабилизирующих
дозированную форму. В такой форме препарат разделяется на единичные зоны, содержащие нужные количества активного компонента. Единая дозирован- ная форма может представлять собой уплотненньй препарат, уплотненную рецептуру, содержащую дискретные количества препарата, например уплотненные таблетки, капсулы и порошки в
71
пробирках или ампулах. Единая дозированная форма может представлять собой также капсулу, облатку или таблеку как таковую или она может представлять собой подходящее число любой из этих уплотнений дозированных форм.
Количество активного соединения в единой дозе препарата может изменяться или регулироваться в пределах от 1 до 100 мг в зависимости от конкретного использования и силы действия активного ингредиента.
При использовании в медицине в качестве лекарственных средств для лечения судорог соединения, применяемые в фармацевтическом способе согласно изобретению, вводятся в организм начальными дозами от 0,1 до 21 мг на 1 кг ежедневно. Предпочтителен предел дневной дозы от 0,35 до 12 мг на 1 кг. Однако данные дозы могут изменяться в зависимости от требований пациента, от степени заболе- вания, которое должно быть излечено, и от используемого соединения. Специалист в данной области сам в состоянии определить правильную дозу для конкретной ситуации. Обычно лечение начинается с более низких доз, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем доза увеличивается с небольшими приростами до тех пор,, пока не достигается оптимальньм эффект при данных условиях заболевания Для удобства приема препарата общая дневная доза может быть разделена и введена в организм отдельными порциями в течение дня.
8
Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые соединения общей формулы I, обладающие ценными фармакологическими свойствами.
Формула изобретения
Способ получения N-(2,6-дизau e- щенных ароматических)-N -пиридилмо- чевин общей формулы
RI
NHCNHA R2 о
где А - 3- или 4-пиридинш1, К,иЯ2 - одновременно метил, этил
или хлор, или один из радикалов обозначает метил или . этил, а другой - хлор, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солеёй, отличающийся тем, что изоцианат формулы
3Q
35
где R. и R,
40
имеют указанные значения
подвергают взаимодействию с 3- или 4аминопиридином в среде тетрагид- рофурана при кипячении с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемле-. мой кислотно-аддитивной соли.
О II
Таблица 1
O-C-1 H-/ N
- IH-C-MIHT )
D sJ-
10 Таблица 2
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности Ы-(2,6-дизамещенньгх ароматических)- -N -пиридилмочевин (ИМ) общей формулы СИ -- СН - CR, -CR-CH CH, где К NH-C(0)NHA; А - 3- или 4-пиридинил, R, -- Е. СН,, . или С1, или один из R, и Rj -- СН или , а другой - С1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают противосудорожным действием и могут найти применение в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ведут из соответствующего фе- нилизоцианата и 3- или 4-аминопириди- на. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Испытания соединений ГШ показывают проявление противосу- дорожного действия. Доза ПМ 0,1- 21 мг/кг в день. 2 табл. со
