Способ получения производных цефалоспорина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами Советский патент 1988 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/46 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало- споринового ряда, а именно производных цефалоспорина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, обладающих антибактериальной актив- юностью, которые могут найти примене- ние в медицине.

Целью изобретения является полу- чение новых антибиотиков цефалоспори нового ряда, обладаихцих высокой активностью, в частности, против штаммов бактерий, устойчивых к известным антибиотикам пенивдшлинового и цефа- лоспоринового ряда.

Пример.

All I

О Т , OCiH5

CH ClKlHrt Э Б

-СОНИг

COO 1-2Н

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол -3-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3- (4-карбамоилпиридинио)- -пропан- -1- ил}-3-цефем-4-карбоксш1ат (I-2H),

К раствору 200 мг 7-амино-3- 3- -(4-карбамоилпиридинио)-1-пропен- -3-цефем-4-карбоксилата гидрохлорида (Е-изомер) в 5 мл 50%-ного водного ацетона добавляют порциями 190 мг гидрохлорида 2-этоксиимино- -2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил) ацетилхлорида и смесь доводят до рН 6,5-7,0 с помощью 2 н (около 1 мл). Реакционнзто смесь перемешивают при 10°С в течение 1 ч, подкисляют до рН 12 н соляной кислотой и упаривают в вакууме. Остаток фильтруют и фильтрат хроматографи- руют на колонке НР-20, которую элю ируют последовательно 500 мл воды и 25%-ным водным изопропанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток обрабатывают изопропанолом (20 мл), получая 263 мг (93%) целевого соединения (1-2Н).. Т. пл. 170°С (разл.).

К перемешиваемой суспензии 225 мг (0,40 ммоль) указанного ;виттер- иона и 10 мл метанола добавляют 1 мл 1 н НС1 в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Раствор фильтруют и концент- рируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 15 мл изопропано- лового спирта, полученный осадок со- бирают фильтрацией и сушат в ваку

Q s

0

0

5

г

0

5

0

уме, а результате чего получают целевое соединение в виде его гидрохлорида. Выход 146 мг (57%). Т. шт. 160 С (разл.). Оцененная чистота 65%.

ИК л) (КВг), см : 3300, 1780, 1680, 1620.

УФ /«qkc (фосфатный буфер, рн 7), им (Е): 227 (22300), 288 (22800).

ЯМР, (, (),млн.д: 1,44 (ЗН, триплет, J « 7 Гц, ОСН.г-СН,); 3,74 (2Н, широкий синглет, 2-Н); 4,45 (2Н, кв., J 7 Гц, ОСН,-СНз); 5,36 (Ш, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,46 (2Н, дублет, J 7 Гц, 3-СН СН-СН2); 5,92 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н); 6,20 (1Н, мультиплет, ); 7,04 (1Н, дублет, J 16 Гц, ); 8,43 (2Н, дублет, J 7 Гц, Ру-Нд); 9,10 (2Н, дублет, J 7 Гц, Ру-Н g).

.Пример 2. (5-Амино- ,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-мeтoкcи- иминoaцeтaмидo -3- 3-(4-кapбaмoил- пиpидиниo)-l-пpoпeн-l-ШI -3-цeфeм- -4-карбоксш1ат (1-1Н) (Е-изомер).

К охлаждаемой льдом суспензии 7-аминоцефемгидрохлорида XXII-H (Е-изомер) (5,0 г, 12,6 ммоль) в 50%-ном водном ацетоне (100 мл) добавляют бикарбонат натрия небольшими порциями. рН смеси контролируют рН-метром в продолжении всей реакции. К холодному нейтрализованному раствору (рН около 7) добавляют г идрохлорид 2- (5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетилхлори- да (4,02, 15,6 ммоль) небольшими порциями на протяжении 1 ч и рН реакционной смеси поддерживают в пределах 6,8-7,5 путем добавления время от времени бикарбоната натрия. Реакцию также контролируют с щью тех. После того как все соединение XXII-H израсходуется, смесь подкисляют до рН 3 путем добавления 2 н соляной кислоты. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбав- ляют ацетоном (400 мл) для от делення осадка, который собирают фильтрацией, при этом получают 9,59 г неочищенного соединения в виде светло- желтого порошка. Оцененная с помощью HPLC чистота 40%. Суспензию неочищенного продукта (9,5 г) в 2 н -СОЛЯНОЙ кислоте (150 мл) фильтруют, фильтрат адсорбируют на колонке со смолой НР-20 (500 мл). После промывания водой (1,5 л) колонку элюиру- ют 25%-ным изопропиловым спиртом и элюат собирают в 100 мл фракции. Желаемые фракции сливают, подкисляют 2 н соляной кислоты (10 мл) и кон центрируют. Остаточное масло растира ют с изопропиловым спиртом (200 мл) и осадок собирают фильтрацией. После сушки над пятиокисью фосфора полу- чают 5,18 г целевого соединения 1-1Н (Е-изомер) в виде гидрохлорида (желтый аморфный порошок). Т. пл. более 190°С (разл.). Оцененная чистота 75%. Пример 3.

j

H#.1i / ««ftO

1 ( 1-зн

(Амино-1,2,4-тиадиазол-З- -ил)-2-(пропен-3-илоксиимино)-ацета- мидо -3-ГЗ-(4-карбамоилпиридинио)- -1-пропенш1 -3 -цефем-4-карбоксилат (1-ЗН) (Е-изомер).

К раствору 35 мг (0,08 моль) гидрохлорида 7-амино-3-СЗ-(4-карба- моилпиридинио)-1-(Е)-пропенил -3- -цефем-4-карбоксилата в 2 мл 50%-но го водного ацетона добавляют 52 мг гидрохлорида 2-(5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2-(пропен-3-илоксиими- но)ацетилхлорида и смесь доводят до рН 6,5-7,0 2 н ,. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, подкисляют до рН 2 с помощью 1 н соляной кислоты и концентриру- ют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке из смолы НР-20, которую элюируют 300 мл вода и 30%-ной смесью метанол - вода. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают при пониженном давлении. Остаток (73 мг) очи- ;щают на колонке с обратной фазой, носитель который взят из угольного .Лрикета ПрепПАК-500 С,, (Уотерс,

30 мл). Колонку последовательно элюируют водой, 5%-ным метанолом, 10%- и 20%-ным метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяют-и лиофи- лизируют. Получают 26 мг (62%) целевого продукта 1-ЗН. Т. пл.

(разл.).

ИК ,)), см- : 3400, 1765,

1680, 1605, 1400.

УФ Л мйкс (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 226 (24600), 288 (22800).

ЯМР.-« (ОгР), млн.д: 3,75 (2Н, синглет, 2-Н); 5,41 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н ); 5,50 (4Н, мульти- плет, и ); 5,98 (1Н, дублет, J 5 Гц, 7-Н); 6,20 (1Н, мультиплет, ); 7,09 (1Н, дублет, J 17 Гц, 3-CH) 8,50 (2Н, дублет, J 7 Гц, Ру-Н); 9,16 (2Н, дублет, J 7 Гц, Ру-Н).

Пример 4.

HiN

Ч-Trt-CONH-T-r

V ij . (jHiv «t CH-CHfN

CHiCiCH

coo :

b-tH

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-З- -ил)-2-пропаргшюксииминоацетамидо1- (4-карбомоилпиридинио)-1-пропенил }-3-цефем-4-карбоксилат (1-4Н) (Е-изомер).

К раствору 86 мг (0,19 ммоль) гидрохлорида 7-амино-3- 3-(4-карбаг моилпиридинио) -1-(Е)-пропенил1-3- -цефем-4-карбоксилата (XXII-H) в 2 МЛ 50%-ного водного ацетона добавляют 63 мг гидрохлорида 2-пропар- гилоксиимино-2-(5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-ацетилхлорида. Суспензию поддерживают при рН 6,5-7,0 с помощью и затем перемепшвают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 2 1 н соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют 30 мл воды, нейтрализуют NaHCO и фильтруют. Фильтрат переносят на /вершину колонки, которая наполнена носителем в обратной фазе (30 мл), взятом из угольного брикета ПрепПАК-500 Cjj (Уоте1Ьс). Колонку элюируют последовательно водой, 5%-, 10%- и 20%-ным метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и лиофилизируют. Получают 13 мг (12%) целевого соединв шя 1-4Н. Оцененная чистота 70%. Т. пл. .

Ж. IMOHC (КВг), см : -3400, 2120, 1765, 1680, 1610.

УФ. Лмокс (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 229 (24000), 288 (21200).

HHPVy(DiO), млн.д: 3,78 (2Н, си нглет, 2-Н ; 5,15 (2Н, дублет, J I Гц, -CH.); 5,40 (IH, дублет, J 5 Гц, 5,50 (2Н, мультиплет, CH-N); 5,98 (IH, дублет.

J 5 Гц, 7-Н); 6,20 (Ш, мульти- плет, ); 7,05 (Ш, дублет, J 17 Гц, 3-Ш1); 8,50 (2Н, дублет, J - 7 Гц, Ру-Н); 9,16 (2Н, дублет, J - 7 Гц, Ру-Н). П р и м е р. 5,

Ф

H,N

.

соо

1-5Н

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-циклопентш1ОКсииминоацет- амидо)}-3- 3-(4-карбамоилпиридинио)- -1-пропенилЗ-З-цефем-А-карбоксилат (1-5Н) (Е-изомер).

К перемешиваемому раствору 139 мг (0,31 ммоль) гидрохлорида 7 амино- -3- ГЗ-,( А-карбамоилпиридинио) -1 -про- пенил -3-цефем-4-карбоксилата в 3,5 мл 50%-ного водного ацетона в охлаждаемой льдом ванне добавляют порциями 120 мг (0,44 ммоль) 2-(5-. -амино-1,2,4-тиадиазол 3-ил)-2-цик- лопентилоксииминоацетилхлорида гидрохлорида. Смесь доводят до рН 6,5- 7,0 с помощью 2 н ,,(,0,9 мл) и перемешивают I ч при 10°С. Реакционную смесь подкисляют до рН 2 1 н соляной кислотой и упаривают при пониженном давлении, Остаток хромато- графируют на колонке со смолой НР-20 (20 мл) и элюируют последовательно 300 мл воды и 30%-ной смесью метанол - вода. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 60 мл ацетона, получая 111 мг (83%) целевого соединения 1-5Н. Т. пл. 160°С (разл.). Оцененная чистота 70%.

ИК. (КВг), см : 3400, 1770, 1680, 1605, I53Q.

УФ. 1макс (фосфатный буфер, рН 7), им (Е); 224 (23300), 286 (246QO).

ЯМР. cf(DHCO-d(), млн.д: 1,70

(8Н, широкий синглет, Н-( 4,48

iH, широкий синглет.

)а:

5,05

(1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н); 5,30 (2Н, мультиплет, CHjN-); 5,67 (IH, дублет-дублет, J 5.Гц и 7 Гц, 7-Н);55 6,20 (Ш, мультиплет, ); 7,08 (1Н, дублет, J 17 Гц, 3-СН); 3,34 (2Н, дублет, J 7 Гц, Ру-Н); 9,11

(2Н, дублет,.J 7 Гц, Ру-Н); 9,38 (1Н, дублет, J«7 Гц, 7-NH). П р и м е р 6,

0

5

0

0 5

0

0

5

51 1-шсн -иО-сокНг

K-p -CONH-T-r

H,

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил) -2 -метоксииминоацетамидо - -3- СЗ-(4-карбамоилпиридинио) -1-про- пенил}-3-цефем-4-карбоксилат (1-1Н, Е-изомер).

К смеси гидрохлорида 7-амино- -3-ГЗ-(4г(карбамоилпиридинио 1-(Е)- пропенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (XXII-H) (397 мг, 1 ммоль) и NaHCO (168 мг, 2 ммоль) в водном ДМФ (вода, 3,5 мл и ДМФ 7,5 мл) добавляют бензотриазол-1-ил-2-(5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-меток- сииминоацетат (479 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Реакционную смесь доводят до рН 3-4 3 н соляной кислотой и разбавляют 200 мл ацетона. Осадок собирают фильтрацией. Неочищенный продукт растворяют в небольшом объеме водного ТГФ и раствор доводят до рН 6,8 с помощью NaHCOj, обрабаташают обесцвечивающим углем, концентрируют до объема л/1 мл и затравливают несколькими кусочками кристаллического 1-1Н. После перемешивания в течение ночи кристаллический осадок собирают фильтрацией для . получения целевого соединения 1-1Н (в форме цвиттериона). Выход 83 мг (16%). Т. пл. более 185°С (разл.). Физико-химические показатели этого продукта такие же, как в примере 2.

Используя методику предыдущих примеров, получают следующие соединения.

П р и м е р 7.

S

N-тг-С сдан-г-f : ® г- „ А i и o -f cH cH-cH,

W3 СОО® (Нз 1-1А . 7-С2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-mi)-2- метоксииминоацетамидо - -3- 3-(1-метилпирролидинио)-1-про- пен-1 -ил -3-цефем-4-карбоксш1ат (1-1 А).

Z:E 1:1, плавящегося при г280 С (разл.).

ИК. J (КВг), 3400, 1760, 1660, 1610.

УФ- макс (фосфатный буфер, рН), нм (Е;;): 236 (372); 288 (322), ЯМР. с/ (DjO), млн. д: 2,31 (4Н,

iH мультиплет, j f 3,12 (ЗН, синг

лет, N -СНз); 3,6 (5Н, муяьтиплет, Н

2-Н и

N:

.

; 3,79 (1Н, синглет.

ЯМР. .(DjO), млн.д: 3,45 и 3,76 (каждый Ш, дублет, J 16, 2Н); 4,18 (ЗН,синглет, OCHj); 5,34 (ЗН, мультиплет, СН СН-СН и 6-Н)-, 5,92 (1Н, дублет, J 4,5, 7-Н); 6,5В (4) (5Н, дублет, J И, 3-СН цис); 7,03 (1Н, дублет, J 16, 3-СН транс); 8,12 (2Н, мультиплет, Ру-Н); 8,56 (1Н, мультиплет, Ру-Н); 8, 82 (2Н, мультиплет, Ру-Н,).

Пример 10.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы: N С - C-C(0)-NH-CH-CH-S-CH2, HjN-C-S-N NOR -N -СК-СМ ..где К - С(0)0®; MSСН-с н-СН -Аш ; R- С,-С -алкш1, Сз-алкекил, Cj-ал- кинил, циклопентил; Am - свободный или замещенный карбамоилом, аминогруппой, формиламиногруппой, амино- метилом, оксиметилом, карбоксимети- лом или карбоксиметилтиогруппой пи- ридиниорадикал, N-метилпиридинио-, 2-аминотиазоло 4,5-с пиридинио-, 2-метилтиазолио-, 2,3-циклопентен- пиридинио-, триметиламмонио-, или их аддитивных солей с галоидводо- родными кислотами, которые как обладающие антибактериальным действием могут быть использованы в медицине. Цель - создание соединений указанного класса, активных против штаммов микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам. Получение ЦС ведут из соответствующей внутренней соли 7-аминоцефалоспорина в виде ее гидрогалогенида и 2-К-оксиимино-2- -(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-уксусной кислоты в виде ее соли с бен- зотриазолом или с галоидангидркдом этой кислоты в виде его гидрогапоге- нида в водно-органической среде при температуре от до комнатной. ЦС выделяют в свободном виде или в виде его соли с галоидводородной кислотой. ЦС обладают антибактериальной активностью против микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам. ЦС обладают низкими значениями минимальных ингибирующих концентраций и защитных доз, причем они практически полностью выводятся из организма, 3 табл. О) 00 ел CN

А

2-Н); 4,1 (2Н, дублет, J 2, ); 4,2 (ЗН, синглет, OCHj); 5,36 (1Н, 15 дублет, J 4,5, 6-Н); 5,95 (ЗН, мультиплет, 7Н и ); 6,66 (I) (2Н, дублет J 10, 3-СН цис); 7,0 (I) (2Н, дублет, J 16, 3-СН транс).

Примере. 20

о.

M--r C «WH-r-г I

н,А

VH, «

3 «Е

25

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- -СЗ-пиридинио-1-пропей-1-ил -3-це- фем-4-карбоксилат (1-1 В).

Т. пл. (раал.).

Ж. л)„,, (КВг), см- : 3350, 1760, .1660, 1600.

УФ. Л „яКС (фосфатный буфер, рН 7) нм ( 240 (352), 258 (366), 267 (279), 290 (469).

ЯМР. f (DjO+DMCO-dj), млн.д: 3,74 (2Н, широкий синглет 2-Н); 4,20 (3 Н, синглет, ОСН); 5,92 (1Н, дублет, J - 4,5, 7-Н); 6,15 (Ш, мультиплет, ); 7,04 (Ш, дуб- лет, J 16, 3-СН транс); 8,2 (2Н, мультиплет, Py-Hi,5); (1Н, мультиплет, Ру-Н/) ; 8,97 (2Н, мультиплет

.Ру-Н).

П р и м е р 9.

-сжн

ОСНз

Нг О

Нг

1-Ш

2/е-ш

7-Г2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо |- 3- - ГЗ-пиридино-1-пропен-1-ил -3-це ,фем-,4-карбоксш1ат (1-1 В). Т. пл. 200 С (разл.).

ИК. „„нс (КВг), см- : 3300, 1760, 1660, 1600.

УФ« макс (фосфатный буфер, рН 7) нм (Е,;): 237 (386) ,250 (377), 258 (369), 265 (347), 280 (311).

-Ъс1

.N 5

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- - 8-(2-амино-5-тиазоло 4,5-с пириди- нио)-1-пропен-1-ил3-З-цефем-4-кар- боксилат (1-1 С).

Т. пл. 7 200°С (разл.).

ИК. л)„акс (КВг), см : 3300, 1760, 1680 1630, 1600.

УФ. макс (фосфатный буфер, рН 7), нм (Ei;): 245 (499), 285 (286).

ЯМР. Л (DMCO - d + ), млн.д: 3,86 (ЗН, синглет, ОСИ,); 4,98 (Ш, дублет, J 4,5, 6-Н); 5,2 (2Н, муль- . типлет, СН СН-СНг); 5,57 (Ш, муль- .типлет, ); 5,96 (1Н, мультиплет, 7-Н); 7,16 (Ш, дублет, J 16, 3-СН транс); 8,36 и 8,45 (каждый Ш, дублет, J 7, Ру-Н); 8,92 (Ш, синглет, Ру-Н).

П р и м е р 1 1.

«.«W Vf- « « - ocHj zfe-Di

7-С2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- -(3-триметиламмонио-1-пропен-1-Ш1)- -З-цефем-4-карбоксилат (1-1Д).

Бесцветный аморфный порошок, плавящийся при 150°С (разл.).

ИК, У„«кс (КВг), см-Ч 3300, 1770, 1670, 1605.

УФ« А „аКС (фосфатный буфер, рН 7), им (EjJ;): 236 (389), 286 (343).

ЯМР. ,f (DjO), млн.д: 3,45 и 3,7 (Ш, J 16, 2-Н); 3,81 (Ш, синглет, 2-Н)}.4,1 (2Н, дублет, J 8, 4,21 (ЗН, синглет, ОСИ 5); 5,39 (1Н, дублет, J 4,5, 6-Н); 5,95 (2Н, мультиплет, и 7-Н); 6,61 (1) (2Н, -дублет, J 11, 3-СН

цис); 7,05 (1) (2Н, дублет, J 3-СН транс),

Пример 12.

16,

N-B-C-CONH-T-Y ЛхЦ

V л.пг,

Р ;з:р-сн.снсн.ч

7-С2-(5 Амино-1,2,4-тиадиазол-З- -ил)2-метоксииминоацетамидо1 3- - D-(3-аминопиридинио)-1-пропей-1- -ил 3-цефем 4-карбоксилат (I-1E),

Плавится при 185 С (разл.) . .

ИК. „„,е (КВг), см- : 3400, 1765, 1675, 1620, 1600.

(фосфатный буфер, рН 7), нм (E,7Z) 246 (403), 209 (468).

ЯМР. J. (0,0), млн.д: 3,72 (2Н, мультйплет, 2-Н); 4,14 (ЗН, синглет, ОСИ,); 5,35 (ЗН, мультйплет, 6-Н и CH-CU-CH); 5,9 (1Н, дублет, J ,- 4,5, 7-Н); (Н, мультйплет, )J 7,05 (1Н, дублет, J 16, 3-СН транс) 8,1 (1Н, мультйплет, Ру-Нj); 8,54 (1Н, широкий синглет, Ру-Н4); 8,68 (1Н, мультйплет, Ру-Н)} 9,4 (1Н, мультйплет, Ру-Н {).

Пример 13.

-- -- сДаЛнт.-кб

HjM V «к о-f -™ « г

Z/E-l/l

I-IE

(5-Амино-1,2,4-тиaдиaзoл- -3-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo -3- - 3-(3-амино-1-пиридинио)-1-пропен- -1-ил -3-цефем-4-карбоксилат (I-1E).

В виде бесцветного аморфного порошка. Т. пл. более 160 С (разл.).

ИК. макс(КВг), см 3400, 1765, 1675, 1620, 1600.

УФ. м«кс( фосфатный буфер, рН 7) нм (E J;): 244 (434), 286 (333).

ЯМР. с (DjO + DMSO - dt), млн.д: 3,73 (2Н, мультйплет); 4,14 (ЗН, синглет, ОСНз); 5,35 (ЗН, мультйплет 6-Н и CH CH-CHj); 6,0 (2Н, мульти- гшет, 7-Н и ); 6,6 (1) (2Н, дублет, J 11, 3-СН цис); 7,05 (1) (2Н, дублет, J 16, 3-СН транс); 8,08 (1Н, мультйплет, Ру-Н); 8,6 (2Н, мультйплет, Ру-Н); 9,4 (Ш, мультйплет, Py-Hj).

Пример 14.

ЦМ

J,

,-ir

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- (3-формиламинопиридино)-1-про- пен-1-ил -З-цефем-4-карбоксилдт (I-1F).

Рыжевато-коричневый порошок. Т. пл. более (разл.).

ИК. л)„„|,с (КВг), см- : 3340 (широкий), 1760, 1670, 1620 (широкий), 1590.

УФ. (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е ;°Д,): 218 (428), 248 (362), . 290 (474).

ЯМР. 1/ ( + NAHCOj), мли.д: 3,68 (2Н, широкий, 2-Н); 4,15 (ЗН, синглет, ОСН j) ; 5,91 (Ш, дублет, J 4,5, 7-Н); 6,25 (Щ, мультйплет CH CH-CH,j); 6,98 (Ш, дублет, J 1 3-СН транс); 3,8-7,9 (4Н, мультйплет, Ру-Н); 9,38 (Ш, .широкий, NHCHO).

Пример 15.

KjN

N-T-C-CONH-T-rS Д oJ-lJ.

Ьсн,

нл

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо - (3-карбамЬилпиридинио)-1-про- пен-1-ил J-З-цефем-4-карбоксилат (I-IG).

Желтый порошок. Т. пл. более 175 С (разл.).

ИК. -О

мякс

(КВг), см : 3340 (пшрокий), 1760, 1670, 1600.

УФ« макс (фосфатный буфер, рН.7), нм ( 235 (326), 274 (плечо, 405), 290 (446).

ЯМР. (f ( + NaHCOj), млн.д: 3,68 (2Н, широкий, 2-Н)} 4,15 (ЗН, синглет, OCHj); 5,32 (1Н, дублет, J 4,5, 6-Н); 5,45 (1Н, дублет, J 7, CH CH-CHj); 5,83 (IH, дублет, J 4,5, 7-Н); 6,15 (IH, дублет- триплет, J 16 и 7, ); 7,00 (1Н, дублет, J - 16, 3-СН транс); 8,23 (1Н, мультйплет, Ру-Н); 9,03 (2Н, мультйплет, Ру-Н4 „(); 9,34 (IH, синглет, Py-Hj).

Пример 16.

«г

ЗСНэгппв

соо® t-m «Е

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3

(4-карбамоилпиридинио)-пропен- -1-ил -3 цефем-4-карбоксилат (I-1H).

Бледно-желтый порошок. Т. пл. более (разл.).

ИК. (КВг), ЗЗАО (широкий), 1760, 1670, 1600.

УФ. мйкс (фосфатный буфер, рН 7), им (Е ,„):.222 (362), 285 (452).

ЯМР. . + NaHCO,), млн.д: 3,68 (2Н, широкий, 2-Н); 4,15 (34, синглет, ОСИ,); 5,33 (1Н, дублет, J 4,5, 6-Н); 5,46. (2Н, дублет, J 7, СН СН-СН.г); 5,90 (Ш, дублет, j 4,5, 7-Н); 6,17 (Н, дублет- триплет, J 16, и 7, ); 7,02 (1Н, дублет, J 16, 3-СН транс); 8,43 и 9,09 (каждый 2Н, дублет, J 7, Ру-Н).

Приготовление гидрохлорида.

К суспензии соединения I-1H (98 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют 10%-ную соляную кислоту (0,1 мл ) и смесь перемешивают 5 мин. К полученному желтому раство- ру добавляют ацетон (100 мл), в результате .чего получают осадок, который собирают фильтрацией, промывают ацетоном (2x10 мл) и сушат в ваку-; уме, получая хлористободородную соль I-1H в виде бесцветного порошка. Выход 88 мг (79%). Т. пл. более 190°С (разл.).

ИК. v«o,Kc(KBr), 3300, 1770, 1680, 1620.

УФ. А махе (фосфатный буфер, рН 7), нм () 227 (385), 286 (374).

ЯМР. с/ (0,0), млн.д: 2,32 (Н, синглет, ацетон-Н); 3,79 (2Н, широкий синглет, 2-Н); 4,17 (ЗН, синглет, OCHj); 5,34 (Ш, дублет, J 4,5, 6-Н); 5,49 (2Н, дублет, J 7 CH CH-gJ5); 5,93 (IH, дублет, J 4,5, 7-Н); 6,28 (IH, дублет-триплет, J 16 и 7, ); 7,15 (1Н, дублет, J 16, 3-СН); 8,43 и 9,1 (каждый 2Н, дублет, J 7, Ру-Н).

П р и м е р 17.

®.

Q/-Wy4M CHCHrNtJ

: :

ЯМР, of. (DjO), млн.д: 3,83 (2Н, широкий, 2-Н); 4,17 (ЗН, синглет.

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- 55

- 3-(3-аминометилпиридинио)-2-пропен- .,-,

-1-ил-3-цефем-4-карбоксилат (I-li). OCHj); 5,06 (2Н, синглетN- ;OyCHjОН) ;

Рыжевато-коричневый порошок.

ИК.л)

Л«акс

(КВг), СМ- : 3380 (широкий, 1760, 1650 (широкий), 1620 (ши- кий).

УФ.Ад,акс (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е Г:): 235 (широкий, 260), 286 (370).

ЯМР. с/ (D,0 + NaHCOs), млн.д: 3,68 (2Н, широкий, 2-Н); 4,16 (ЗН, синглет, ОСНз); 6,98 (Ш, дублет, J 16, 3-СН транс); 8,05 (1Н, муль- типлет, Py-Hj); 8,50.(1Н, мульти- штет, Ру-Н); 8,80 (2Н, мультиплет, Ру-Н,,).

Пример 18.

ti-r-t- ®

OCHj ,„

:cHCHr4

НзС

W-J

7-С2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3- (2-метилтиоазолио)-1-проаен-1- -ил -3-цефем-4-карбоксилат (1-1 ).

Т. пл. более 195°С (разл.).

ИК. (КВг), см- : 3300, 1760, 1660, 1600.

УФ. А макс (фосфатный буфер, рН 7), нм ( 238 (442), 292 (421).

ЯМР. cf: ( + DMSO - d), млн.д: 3,0 (ЗН, синглет, тиазол-СН.); 3,74 (2Н, широкий синглет, 2-Н); 4,19 (ЗН, синглет, OCHj); 5,92 (Ш, дуб- - лет, J 4,5, 7-Н); 6,1 (1Н, мульти-- плет, ); 6,8 (Ш, дублет, J 16, 3-СН транс); 8,04 и 8,23 (каждый Ш, дублет, J 4, тиадиа- зол-Н). - П р и м е р 19.

К-а-С-ССМН

H,(

OCHj WL

.6

;гОН

7-С2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо 3- - СЗ-(4-оксиметилпиридинио-1-пропен- -1-ил -3- цефем-4-карбоксилат (I-1L) .

Бледно-желтый порошок. Т. пл. более (разл.).

ИК. 0„«кс (КВг), см- : 1775, 1670, 1635, 1530.

УФ. Лмо(яс (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 230 (22600), 264 (плечо, 163000).

ЯМР, of. (DjO), млн.д: 3,83 (2Н, широкий, 2-Н); 4,17 (ЗН, синглет.

5,36 (IH, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,41 (2Н, дублет, J 7 Гц, -СН.,); 5,94 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н); 6,36 (Ш, дублет-триплет, . J 16 и 7 Гц, СН СН-СН-г); 7,13 (1Н, дублет, J 16 Гц, CH CH-CHj); 8,08 и 8,83 (кажде,1й 2Н, дублет, J 7 Гц,

Ру-н).

П р и м е р 20.

HiN

Щ о1:Йь /. :

7-С 2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-3- - 3-(3-оксиметилпиридини.о)-1-пропе- нил -З-цефем-4-карбоксилат (I-1К) (Е-изомер).

Бесцветные иглы. Т. пл, 185- 188°С (разл.).

ИК. M«kc (КВг), см : 1775, 1680 плечо, 1660, 1630, 1225, 1045, 850.

УФ« лWMКС (фосфатный буфер, рН 7), нм (,): 236,5 (283), 275 плечо (280), 292,5 (330).

ЯМР. с/ (), млн.д: 3,75 (2Н, синглет, 2Н); 4,18 (ЗН, синглет, OCHj); 4,97 (2Н, синглет, Ру-СН „- -ОН); 5,35 (1Н, дублет,J 4 Гц, 6-Н); 5,43 (2Н, дублет, J 6,5 Гц, ); 5,92 (1Н, 4 Гц, 7-Н); 6,18 (Ш, дублет-триплет, J 16 Гц J 6,5 Гц, ); 6,97 (Ш, ду лет, J 16 Гц, 3-СН); 8,13 (Ш, д-д., J 8 Гц, J 16 Гц, Ру-Н); 8,60 (Ш, дублет, J 8 Гц, Ру-Н); 8,84 (1Н, дублет, J 6 Гц, Ру-Н); 8,90 (Ш, синглет, Ру-Н).

Пример21.

М}М

5t

-т-С-сдаи-т-т

м ..J-N

,Л А .

OCHj

ioo®

IHrt

7-С2-(5-Амино-1,2,4-тиaдиaзoл- -3-ил) -2- (Z) -метоксииминоацетамидо - (4-К-метилкарбамоилпиридинио)- -1-пропенил -З-цефем-4-карбоксилат (1-Ш) (Е-изомер).

Т. пл. 180-183°С (разл.). Оцененная чистота 80%.

ИК. )„„кс (КВг), см- : 1760, 1660, 1600.

УФ. Л,кс (фосфатньШ буфер, рН 7), нм (Е): 230 (22100), 286 (22100).

ЯМР. с/ (), млн.д: 3,08 (ЗН, синглет, СОМНСНз); 3,72 (2Н, синглет, 2-Н); 4,16 (ЗН, синглет, OCHj); 5,35 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,95 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н); 7,00 (1Н, дублет, J 16 Гц, 3-СН); 8,35 (2Н, дублет, J 6 Гц, пири- дин-Н); 9,05 (2Н, дублет, J 16 Гц, пиридин-Н).

Пример 22.

ТЗ-Т-С ШН-т-Л S

ДТА ().Му1-ш-сн-снг I-™

E/Z-7/i

7-С2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо - -3-СЗ(4-карбоксипиридинио)-1-пропе- нил -3-цефем-4-карбоксилат (I-1N).

Желтый порошок, (Z 7)1; чистота 80%. Т. пл. более 189°С (разл.).

ИК. (КВг), см- : 1770, 1665, 1660.

Лмйкс (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 227 (22500), 290 (22100).

ЯМР. (DjO NaHCOg), млн.д: 3,7 (2Н, широкий синглет); 4,15 (ЗН, синглет); 5,32 (Ш, дублет, J 4 Гц); 5,39 (2Н, дублет, J 6 Гц); 6,14 (1Н, дублет-триплет, J 15,5 и 6 Гц), 7,03 (1Н, дублет, J 15,5 Гц); 8,31 (2Н, дублет, J 7 Гц); 8,94 (2Н, дублет,J 7 Гц).

Пример 23.

®А

N-f-5-CONH-r-4 S Ч)/-л К,К-,.5Г{Г o -f -CH-CH-CH2- O

S-,o в

(5 -Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-(г)-метоксииминоацетамидо - (2,3-циклопентенпиридинио)-1- -пропеншт J-3-цефем-4-карбоксилат (1-10) (Е-изомер).

Т. пл. более 190°С (разл.). Оценённая чистота 75%.

ИК. l„«,e (КВг), см- : 1765, 1670, 1600.

УФ. А viomc (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 235 (20000), 283 (25000).

ЯМР. of (D,0 + NaHCOj), млн.д: 2,2-2,6 (2Н, мультиплет, -CHj-)j 3,1-3,6 (4Н, мультиплет, ); 3,72 (2Н, синглет, 2-Н); 4,17 (ЗН, . ОСНз); 5,33 (Ш, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,90 (Ш, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н); 6,75 Ш, дублет, J 16 Гц, 3-СН); 7,65-8,2 (ЗН, мультиплет, пиридин-Н).

Пример 24.

V rnn©

0

jH

CQO

2Ы

(5--Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-(Z)этоксииминоацетамидо - -3-СЗ-(4-карбоксипиридинио)-1-пропе нил-З-цефем-4-карбоксилат (HZN) (Е-изомер) и 7--Г2-(5-Амино-1,2,4 тиадиазол 3-ил)-2-(г)-этоксиимино- ацетамидо J -3- 3- (4 карбоксипи риди- нио)-1 пропенил -3-цефем-4--карбок- силат (I-lN,Z-H3OMep).

Разделение изомеров выполняют с помощью HPLC (колонка Лихросорб, растворитель 15%-ный метанол). Собирают более быстро движущиеся фрак ции HPLO, упаривают при пониженном давлении, при этом получают Е-пропе нильный изомер I-2N (44 мг, выход 6%). Медленно движущиеся фракции дают Z-пропенильный изомер I-2N (32 мг, выход 4%) при выполнении сходной процедуры,

I-2N, Е изомер.

Т. пл. более (разл.).

ИК. л)(КВг), 1765, 1560, 1620, 1380.

УФ. Л макс (вода), им (Е): 228 (22200), 292 (23600).

ЯМР. d (DjO), млн.д: 1,45.(ЗН, триплет, J 6 Гц.); 3,72 (2Н, синглет, 2-Н); 5,45 (2Н, квартет, CHjCHj); 5,40 (1Н, дублет, J 4 Гц, 6-Н); 5,90 (1Н, дублет, J 4 Гц, 7-Н); 7,05 (Ш, дублет, J 15 Гц, 3-СН); 8,30 (2Н, дублет J 6 Гц, Ру-Н); 8,95 (2Н, дублет, J - 6 Гц, Ру-Н).

1-2N, Z-изомер,

Т. пл. более 200 С (разл.). ИК. макс (КВг), см : 1760, 1660 (плечо), 1620, 1370.

УФ wc(kc (фосфатный буфер, рН 7)

нм (Е): 225 (22400), 275 (16000).

ЯМР. с/ (DjO), млн.д: 1,45 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 3,50 (Ш, дублет, J 17 Гц, 2-Н); 3,75 (Ш, дублет, J 17 Гц, 2-Н); 5,38 (Ш,- дублет, J 4 Гц, 6-Н); 5,95 (Ш, дублет, J 4 Гц, 7-Н); 6,62 (Ш, дублет, J И Гц, 3-СН); 8,35 (2Н, дублет J 6 Гц, Ру-Н); 8,92 (2Н, дублет, J 6 Гц, Ру-Н). Пример 25.

HjN

N-r-C-4X3NHTrN ...

,ЛД

0« -№.Н СН-СН2

ОСНз I-1P

Ягсоон

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо - -3-С 3-(3-карбоксиметилпиридинио)-1- -пропенил -3-цефем-4-карбоксилат (I-1P) (Е-изомер).

Бледно-желтый аморфный порошок. Т. пл. 165 С (разл.) .

ИК. (КВг), см- : 1770, 1670, 1600, 1530, 1385, 1140, 1040.

УФ. Дмакс (фосфатный буфер, рН6,2) нм (E;I :) 234 (374), 277 плечо (390), 290 (402).

ЯМР. f ( + NaHCOj), млн.д: 3,78 (2Н, синглет, 2-Н); 3,92 (2Н, синглет, Py-CHjCG); 4,22 (ЗН, синглет , OCHj); 5,40 (Ш, дублет, J 4 Гц, 6-Н), 5,44 (2Н, дублет, J 6,5 Гц, ); 5,97 (1Н, дублет, 3 4 Гц 7-Н); 6,20 (Ш,-дублет-триплет, J 16 и 6,5 Гц, ); 7,08 (1Н, дублет, J 16 Гц, 3-СН); 8,11 (1Н, дублет-дублет, J 8 и 7 Гц, Ру-Н,г); 8,53 (Ш, дублет, J 8 Гц, Ру-Н); 8,82 (Ш, дублет, J. 7 Гц, Ру-Н); 8,86 ( Ш, синглет, Py-Hj).

Пример 26.

Hjw 7 r o5 «-a -cHflQ-s45Vxm

ОСНз

1-Щ

соо® .

7-С2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазолил- -3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- - 3-(4-карбоксиметш1тиопиридинио)- -I-пропенил -3-цефем-4-карбоксилат (I-1Q) (Е-изомер).

Бледно -желтый аморфный порошок. Т. пл. 188°С (разл.).

ИК. )„«кс (КВг), см 1765, 1670, 1625, 1530, 1380, 1110, 1035.

УФ. Лдцйке (фосфатный буфер, рНб,2) нм (Е): 234 (459), 310 (678).

ЯМР. с/ ( + NaHCOj), мпн.д: 3,79 (2Н, широкий синглет, 2-Н); 4,10 (2Н, синглет, S-CHj); 4,23 (ЗН, .синглет, ОСНг); 5,25 (2Н, дублет, J 6,5 Гц, CH-N-); 5,39 (1Н, дублет, J 4,0 Гц, бгН); 5,97 ,(1Н, дублет, J 4 Гц, 7-Н); 6,18 (1Н, дублет-триплет, J 15,5 Гц.и 6,5 Гц,-3-СН СН); 7,05 (1Н, дублет, J 15,5 Гц, 3-СН); 7,84 и 8,35 (каждый 2Н, дублет, J 7 Гц, Ру-Н).

При первичной оценке предлагаемьтхХинтона против 32 штаммов испытываесоединений определяли минимальныемых организмов в шести группах. Геоингибирующие концентрации (МИК) сое-метрические значения МИК, определендинений с помощью метода двукратногоные в этих испытаниях, показаны в

разбавления агара на агаре Мюллера- табл. 1.

Таблица

19

(G+)-Ia: чувствительный к пенициллину S. aureus (5 штаммов) (G+)-lb: устойчивый к пеницилину S. aureus (5 штаммов) (G-)-Ia: чувствительный к цефалотину Е. coli (2 штамма) ,

KI, pneumoniae (1 штамм) и Рг. mirabitis (2 штамма) (G-)-Ib: устойчивый к цефалотину Е. coli. (3 штамма) и

(2 штамма) (G-)-II: М, morganil (1 штамм), Eut. cloa, (2 штамма),

Ser. marcescena{2 штамма) (G-)-III: PS. aeruginosa (7 штаммов). В табл. 2 дана защитная доза|Т а б л и ц а 3

NT не испытьтали.

1375140

20

Продолжение табл.1

.лоспорина формулы I

,i JirS ° Jj CH-CH-CHrAm® 1Ж

где R - С,-С4-алкил, Cj-алкенил,

С.-алкинил или циклопентил;

rf

Am - свободный или замещенный . карбамоштом, аминогруппой, формиламиногруппой, амино- метилом, оксиметилом, кар- боксиметилрм или карбоксиме- тилтйогруппой пиридиниоради- кал, N-метилпирролидинио-, 2-аминотиазоло Г4,.пиридиНИО-, 2-метилтиазолио, 2,3-циклопентенпиридинио- Ш1И триметиламмониорадикал, или ах аддитивных солей с галоидво- дородными кислотами, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение формулы II

Q -NY CH CH-CH2-Am® COO

где Am® имеет указанные значения, в виде его аддитивной соли с галоид- водЬродной кислотой подвергают вза- имодействию с кислотой формулы III

H2N

Л-Г1

;-соон

OR

где R имеет указанные значения, в виде ее соли с бензотриазолом или с галоидангидридом этой кислоты в виде его соли с галоидводородной кислотой в водноорганической среде .при температуре от 0°С до комнатной с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с галоидводородной кислотой.