СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИНКОВОЙ СОЛИ ЦЕФАЛОСПОРИНА C Советский патент 1995 года по МПК C07D501/12 A61K31/545 

Изобретение относится к улучшенному способу получения цинковой соли цефалоспорина С, являющейся полупродуктом в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Целью изобретения является снижение расхода органического растворителя и повышение выхода и качества целевого продукта.

Эта цель достигается тем, что адсорбцию цефалоспорина С из водно-органического элюата осуществляют на анионите, представляющем собой сшитый сополимер N-аминоэтилакриламида и дивинилового эфира этиленгликоля с мол.м. (1-100)˙ 10¹² и осаждение целевого продукта осуществляют действием соли цинка на раствор цефалоспорина С, получаемый непосредственно при десорбции цефалоспорина С с анионита водным раствором электролита.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

Используемый в способе анионит получают сополимеризацией дивинилового эфира этиленгликоля и метакрилата в среде инертного растворителя при содержании дивинилового эфира этиленгликоля 3-10 мас.% с последующим аммонолизом сополимера этилендиамином.

П р и м е р 1. Через стеклянную колонку диаметром 55 мм и высотой слоя сорбента 210 мм, содержащую 500 мл неионогенного сорбента Диайон НР-20, пропускают 500 мл нативного раствора цефалоспорина С с содержанием цефалоспорина С 12500 мкг/мл и 6730 мкг/мл дезацетилцефалоспорина С со скоростью 5,5-6 мл/мин. Колонку промывают дистиллированной водой в количестве 400 мл с той же скоростью, затем цефалоспорин С элюируют 15%-ным водным раствором ацетона со скоростью 5,5-6 мл/мин. Сорбент регенерируют 2%-ным раствором NaOH, промывают водой, 2%-ным раствором H₂SO₄ и водой.

Очищенный раствор пропускают через колонку диаметром 20 мм и высотой слоя сорбента 80 мм, заполненную 25 мл слабоосновного анионита, представляющего собой сшитый сополимер N-аминоэтилакриламида и дивинилового эфира этиленгликоля. Анионит промывают 15 мл дистиллированной воды и элюируют цефалоспорин С пропусканием 0,2 М раствора ацетата аммония со скоростью (2 ±0,5) мл/мин. Отбирают фракцию в количестве 200 мл с концентрацией цефалоспорина С 19100 мкг/мл. При перемешивании в элюат вводят 8-10 мл 1н. раствора NaOH до достижения величины рН 7,0 ±0,2. Затем в раствор загружают 11,84 г ацетата цинка и реакционную массу перемешивают в течение 2-3 ч при 4-5^оС. Суспензию фильтруют, осадок промывают водой и сушат в вакуум-сушильном шкафу при (40 ±2)^оС. Получают 4,74 г цинковой соли цефалоспорина С с содержанием основного вещества 95%, α_D²⁰ +78,7^оС, Е_1%^1см 172. Выход от нативного раствора составляет 72%.

П р и м е р 2. Через стеклянную колонку диаметром 55 мм, содержащую 500 мл неионогенного сорбента Диайон НР-20, со скоростью 5,5-6,0 мл/мин пропускают 500 мл нативного раствора цефалоспорина С с содержанием цефалоспорина С 15700 мкг/мл и 3900 мгк/мл дезацетилцефалоспорина. Колонку промывают дистиллированной водой в количестве 400 мл с той же скоростью, затем цефалоспорин С элюируют 15%-ным водным раствором ацетона со скоростью 5,5-6,0 мл/мин. Получают 400 мл элюата, содержащего 16680 мкг/мл цефалоспорина С. Выход продукта на стадии очистки на неионогенном сорбенте составляет 85,0% от нативного раствора. Полученный раствор пропускают со скоростью 5,5-6,0 мл/мин через колонку диаметром 20 мм, заполненную 25 мл слабоосновного анионита в ацетатной форме, представляющего собой сшитый сополимер N-аминоэтилакриламида и дивинилового эфира этиленгликоля.

Колонку с анионитом промывают 15 мл дистиллированной воды и элюируют цефалоспорин С пропусканием 0,2 М раствора ацетата аммония со скоростью (2,0 ±0,5) мл/мин.

Отбирают фракцию в количестве 200 мл с концентрацией цефалоспорина С 32730 мкг/мл. Выход продукта от элюата с неионогенного сорбента составляет 98,2% . Выход от нативного раствора 83,4%. При перемешивании в элюат вводят 8-10 мл 1 н. раствора NaOH до достижения величины рН (7,0 ± 0,2).

Затем в раствор загружают 20,3 г ацетата цинка, реакционную массу перемешивают в течение 2-3 ч. Суспензию фильтруют, осадок промывают водой и ацетоном, высушивают в вакуумсушильном шкафу при (40 ±2)^оС. Получают 7,6 г цинковой соли цефалоспорина С с содержанием основного вещества 98,4% в пересчете на цинковую соль цефалоспорина С дигидрат, 91,5% - в пересчете на безводную цинковую соль цефалоспорина С, 79,3% - в пересчете на цефалоспорин С-кислоту. Выход продукта составляет 92,0% от элюата с анионита, 90,2% - от элюата с неионогенного сорбента, 75,2% - от нативного раствора.

В способе по изобретению расход органического растворителя на 1 кг целевого продукта составляет 22,4 кг, в то время как в известном способе - 45,7 кг, так как без дополнительного введения в элюат с анионита органического растворителя не происходит осаждения цинковой соли цефалоспорина С из-за наличия в элюате примесей, стабилизирующих водные растворы целевого продукта, получаемые в известном способе.

В таблице приведены показатели качества целевого продукта.

Выход целевого продукта от нативного раствора повышается до 72-75% с 69% по известному способу.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цинковой соли цефалоспорина С (ЦС), являющейся полупроводником в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда. Снижение расхода органического растворителя и повышение выхода и качества ЦС достигаются использованием другого анионита. ЦС получают его адсорбцией из нативного раствора на неоногенном сорбенте, десорбцией с него ЦС водно-органическим растворителем. Затем проводят десорбцию ЦС из элюата на анионите (АН) - сшитом сополимере N - аминоэтилакриламида и дивинилового эфира этиленгликоля общей формулы где K - NH₂-C₂H₄-C(O)- ; M - R - - O (CH₂)₂O; соотношение m : n = 1 : (13,3 - 32,3); мол.м. (1 - 100) 10¹². Осаждение ведут с помощью цинковой соли из раствора ЦС, полученного непосредственно при десорбции ЦС с АН водным раствором электролита. Выход ЦС повышается в 69 до 72 - 75% при снижении массовой доле примесей с 15,4 до 3,8 и меньшем расходе органического растворителя (в 2 раза). 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИНКОВОЙ СОЛИ ЦЕФАЛОСПОРИНА C адсорбцией цефалоспорина С из нативного раствора на неионогенном сорбенте, десорбцией с него цефалоспорина С водно-органическим растворителем, десорбцией цефалоспорина С из элюата на анионите, десорцией с анионита цефалоспорина С водным раствором электролита и осаждением целевого продукта действием раствора соли цинка, отличающийся тем, что, с целью снижения расхода органического растворителя и повышения выхода и качества целевого продукта, в качестве анионита берут сшитый сополимер N-аминоэтилакриламида и дивинилового эфира этиленгликоля общей формулы

с соотношением m : n = 1:(13,3-32,3) и мол.м. (1 - 100)· 10¹² и осаждение целевого продукта осуществляют непосредственно из раствора цефалоспорина С в водном электролите.