Гидрохлорид 7-бром-2-амино-3Н-3-оксофенотиазина обладающий противотуберкулезной активностью Советский патент 1992 года по МПК C07D279/36 A61K31/5415 A61P31/06 

б; Получен;

L I

3

-Нрсм 1- i, 2 -диню

ро-3 оксилифенилсупьфида (соединение II).

7 г соединения III перемешивают при кипении с /О мл ледяной уксусной и 20 мл бромистоводородной кислот до исчезновений в реакционной массе исходного соединения (контроль тех). Затем реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают уксусной кислотой и сушат, Получают З, г (51%) хроматографи- чески однородного (Rr 0,7 в системе 2-бутанол: аммиак 5:2) соединения II. Температура плавления iO 4- 105°G (из уксусной кислоты).

Найдено, : N 7.65; S 8,73; Вг 21 ,(2.

10

,

7,35; S 8,

Вь числено, ВГ 21 ,00.

в) Получение гидрохлорида 2-амино-ЗН-З-оксофенотиазина (соединение I, ЛТИ--826). К раствору 0,4 г соединения (II) в 180 мл спирта при перемешивании и 20-30 С добавляют O.C l г цинковой пыли и в течение 30 мин - 10 мл соляной кислоты. После окончания восстановления к реакционной массе добавляют еще 5 мл соляной кислоты и перемешивают 1 ч. Отфильтровывают непрореагировавший цинк, а фильтрат сливают на раствор 1 ,5 г хлорного железа в 40 мл воды. Спирт отгоняют в вакууме, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,235 г (71%) хроматографически однородного (Rf 0,32 в системе 2-бутанол: аммиак - 5:2) гидрохлорида 7-бром-2-амино-ЗМ- 3 оксофенотиазина (ЛТИ-826). Температура плаеления 270-272 С (из смеси ме- танол: 1 н. НС1 - 3:1).

13 00774

floTOAHKa изучения противотуберку- лезиой активности соединения I (ЛТИ-286) следующая. I Навеску соединения I (ЛТИ-826)

растворяют в физиологическом растворе с твином-СО из расчета 1 мг/мл, стерилизуют кипячением, в среде Со- тона с 10% сыворотки доводят до концентрации 100 мкг/мл. Концентрация препарата в опытах при двухразовом серийном разведении составляет 50- Q,k мкг/мл. Экспозицию проводят в термостате при 37 С в течение И сут. О величине минимальной задерживающей концентрации (M3i() препарата судят по максимальному разведению, задер- жинающег,у рост микробактериальной плечки.

Результаты определения МЗК препарата ЛТИ-826 представлены в таблице.

15

20

25

30

() - частичное торможение.

Как видно из результатов биологи35 ческих испытаний, туберкулостатичес- кая активность соединения ЛТИ-826 оказалась достаточно высокой как по отношению к лекарствеино-чувствитель- чым штаммам H37Ry (1,5-3,0 мкг/мл)

40 и № 109 (6,0 мкг/мл), так и по отношению к -лекарственно-устойчивому штам му W 25060 (1,5-3,0 мкг/мл). Активность соединения ЛТИ-826 не уступает активности противотуберкулезных преНайдено, %: С k ,86; Н 2,97; S 9,38.

C H N OSBr-nCl.

Вычислено, %: С 1 .80; Н 2,38; S 9,35.

ИК-спектр (табл. КВг), v см ; (N-H), 1595 ), 1510 (), т (), 1260 (С-0), 620 (C-S), 500 (С-Вг).

Электронный спектр в спирте, MaKcHM (Е -10): 277 (3,10), б5 (2,09).

Насс-спекгр, т/е: 307/309 (), 292/294, 279/231, 378/280, 227,

33

() - частичное торможение.

Как видно из результатов биологических испытаний, туберкулостатичес- кая активность соединения ЛТИ-826 оказалась достаточно высокой как по отношению к лекарствеино-чувствитель- чым штаммам H37Ry (1,5-3,0 мкг/мл)

и № 109 (6,0 мкг/мл), так и по отношению к -лекарственно-устойчивому штамму W 25060 (1,5-3,0 мкг/мл). Активность соединения ЛТИ-826 не уступает активности противотуберкулезных препарагов резервного ряда, а его способность активно тормозить рост лекарственно-устойчивых штаммов может позволить применять его при комбинированном лечении несколькими туберкулостатическими препаратами.

Острая токсичность соединения I (ЛТИ-826) изучалась R опыте на 30 белых.мышах-саМцах при внутрибрюшин- ном его введении. рассчитывались

по Беренсу. Установлено, что LDgj, вещества ЛТИ-826 рлзна 00 мг/кг.

Таким образом, активность соединения I ме уступает активности известных противотуберкулезных препаратов.

n joo

a его способность активно тормозить рост лекарственно-устойчивых штаммов может позволить применять его при комбинированном лечении несколькими туберкулостатическими препаратами, Формула изобретения

Гидрохлорид 7-бром-2-амино-ЗН-3-обладаю11|ий противотуберкулезной акоксофенотиазина формулы Iтивностью.