@ -Диметиламинопропиламид 2-амино-3-оксофенотиазин-8-карбоновой кислоты, образующий комплексы с ДНК и обладающий противоопухолевой активностью Советский патент 1992 года по МПК C07D279/18 A61K31/5415 A61P35/00 

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к у-диметиламинопропиламиду 2-амино-3 оксофенотиазин-8-карбоновой кислоты, образующему комплексы с ДНК и обладающему противоопухолевой активностью.

Указанные свойства дают возможность предположить использование этого соединения, в медицине.

Известен V -диметиламинопропил амид 2-амино-3-оксофенотиазин-1-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью.

Однако это соединение обладает недостаточной специфичностью взаимодействия с ДНК, а также недостаточно высокой противоопухолевой активностью.

Целью изобретения является увеличение специфичности взаимодействия с ДНК и увеличение противоопухолевой активности в ряду производных 2-амино-3-оксофенотиа зинкарбоновой кислоты.

Эта цель достигается новой химической структурой формулы I

(СНз)2М(СН2)зНКОС

00

Соединение формулы I получают

а взаимодействием 4-нитро-3-метокси- фенола с метиловым эфиром 3-нитроj-хлорбензрйной кислоты с последующим кипячением образующегося метилового эфира .,А -динитро-З-метоксидифенилсульфид- -карбоновой кислоты в смеси Л8%-ной бромистоводородной и ледяной уксусной кислот. Полученную 2,ц -динитро-з Оксидифенилсульфид- -карбоновую кислоту нагревают с хлористым тионилом, образовавшийся хлорангидрид подвергают взаимодей3 ... стйию с 3 лиметиламинопропиламином а полученный 3 лиметиламинопропиля амид 2, -динитро-З оксилифенил сульфид- -карбоновой кислоты восста навливают цинковой пылью- в водноспиртовой среде в присутствии соляной кислоты с последующим образованием целевого продукта при взаимодействии продукта восстановления с хлорным железом. Пример 1. Метиловый эфир 2, -динитро-З -метоксидифенилсульфид- -карбоновой кислоты. К раствору Н,2 г метилового эфи ра 3-нитро- -хлорбензойной кислоты в 50 мл диметилформамида при переме шивании и температуре 2П С добавляют Ik мл триэтиламина и 1Л. г -нитро-3-метокситиофенола. Выпавший оса док отфильтровывают, промывают 5 мл диметилформамида, эфиром. Осадок замачивают в 50 мл воды, нерастворившуюся часть отфильтровывают, промывают спиртом, эфиром, сушат. Получают Тб,5 г () метилового эфир 2,А; -дииитро-3 -метоксидифенилс:льфид-1-карбоновой кислоты. ТоПЛ. 179-1Вп с (из уксусной кисло ты). Найдено,%: S 8,86. C,5Hi2N.0-rR. Вычислено,: S 8,79. , П р и м е р 2. 2,4-Динитро-З оксидифенилсульфид-А-карбоновая кислота, К смеси 10 г метилового эфира ;2,4 -динитро-З-метоксидифенилсуль фид-4-карбононОй кислоты и 100 мл ледяной уксусной кислоты при перем шивании и температуре 10{1-120°С до бавляют 20 мл бромистоводо родной кислоты. Реакционную массу перемешивают при кипячении в течение 20 ч, затем охлаждают, выпавши осадок отфильтровывают, кристаллизуют из ледяной уксусной кислоты. Т,пл. 203-204°С. Найдено,: S 9,35. . Ci3H8N.,07S,.Вычислено,и: S 9,52. ПримерЗ. J -Диметиламинопропиламид 2-амино 3-оксофенотиази 8-карбоновой кислоты. Смесь 3,0 г 2,{-динитро-З -оксидифенилсульфид-Ч-карбоновой кислоты и 30 мл хлористого тионила кипятят в течение 40 мин. Хлористый тионил отгоняют в вакууме, к остатку добавляют абсолютный бензол и 1 раствор упаривают. Остаток растворяют в 60 мл хлороформа и к нему при температуре и интенсивном перемешивании приливают раствор г 3-Диметиламинопропиламина в 5 мл i хлороформа. На следующий день хлоро- форм отгоняют в вакууме, остаток затирают с горячим петролейным эфиром (2 раза по 10 мл) а затем с 10 мл четыреххлористого углерода. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Получают 3,75 г (99) 3-диметиламинопропиламида 2,4-динитро-З -оксидифеНилсульфид-4-карбоновой кислоты. . Последний растворяют в 60 мл спир- . та и к полученному раствору при перемешивании и температуре 20-30 Г, добавляют f,0 г цинковой пыли, а затем по каплям в течение 40 мин 30 мл соляной кислоты с такой скоростью, чтобы рН раствора был в пределах 2-3 По окончании добавления соляной кислоты реакционную массу перемешивают 1 ч, отфильтровывают непрореагировавший цинк и фильтрат приливают к раствору 15 г хлорного железа в 30 мл воды. Спирт отгоняют в вакууме, к остатку добавляют хлористый натрий до насыщения и оставляют на ночь. На следующий день осадок отфильтровывают, растворяют в 20 мл воды, полученный раствор подщелачивают раствором едкого натра до рН 7,5-В,0. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 0, раствором аммиака, кристаллизуют из метанола. Получают 1,29 г (40,6о) )С диметиламинопропиламида 2-амино3 оксофенотиазин- 1-карбоновой кислоты.Т.пл. 21Р.. Найдено,%: С 60,43; Н 5,80; N 15,81„ . Вычислено,%: С 60,59; Н 5,63; N 15,70с Электронный спектр в спирте, (-10-):277(3,5В),4б5 (2,33). Полученный у -диметиламинопропиламид 2-амино-3-оксофенотиазин-8-карбоновой кислоты хорошо растворим в большинстве органических растворителей, а также в водных буферных растворах при рН 5-6. Способность соединения формулы I к комплексообразованию изучали спект-. рофотометическим методом на примере взаимодействия препарата с ДНК тиМуса теленка. Константы комплексооб

У -Диметиламинопропиламид 2-амино-З-оксофенотиазин-8-карбоновой кислоты формулы (СНз)2М(СН2)зНМОСобразующий комплексы с ДНК и обладающий противоопухолевой активностью.