ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ДИАРИЛ(АРИЛГЕТЕРОАРИЛ)МЕТИЛЕНХИНУКЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИСЕКРЕТОРНОЙ И ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1998 года по МПК C07D453/02 A61K31/445 

Описание патента на изобретение SU1365678A1

Изобретение относится к новым производным хинуклидина, а именно к гидрохлоридам производных 3-диарил (арилгетероарил)метиленхинуклидина общей формулы I

обладающим антисекреторной и противоязвенной активностью.

Цель изобретения - получение новых производных хинуклидина, обладающих антисекреторной и противоязвенной активностью; такое сочетание активностей не характерно для данного рода соединений.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение гидрохлорида 3-[ди(2-этоксифенил)метилен]хинуклидина (соединение 1).

а) Получение (хинуклидил-3)ди(2-этоксифенил)карбинола и его гидрохлорида.

К 4,18 г магния (172 г-атом) в 180 мл эфира приливают при кипячении эфира смесь 18 г (90 ммоль) 2-этоксибромбензола и 16,8 г (90 ммоль) 1,2-дибромэтана. Смесь охлаждают до 0oC и при температуре от 0 до 5oC приливают в течение 30 мин раствор 4,1 г (22,4 ммоль) этилового эфира хинуклидин-3-карбоновой кислоты. Реакционную массу выдерживают 16 ч при 20oC, прибавляют 50 мл 20%-ной бромистоводородной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (3х10 мл), обрабатывают 60 мл 25%-ного раствора аммиака (до pH 10-11) и экстрагируют хлороформом (5х30 мл). К остатку после отгонки хлороформа приливают 30 мл изопропанола и 20%-ный изопропанольный раствор хлористого водорода до pH 1, смесь перемешивают 1 ч, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 80 мл изопропанола.

Получают 5,63 г (60%) гидрохлорида (хинуклидил-3)ди(2-этоксифенил) карбинола в виде бесцветных кристаллов, трудно растворимых в низших спиртах, нерастворимых в воде, ацетоне, бензоле, т.пл. 262-264oC (с разл).

Найдено, % : C 69,81; H 7,86; Cl 8,07; N 3,26.

C24H31NO3•HCl.

Вычислено, %: C 69,96; H 7,72; Cl 8,48; N 3,35.

б) Получение гидрохлорида 3-[ди(2-этоксифенил)метилен]хинуклидина.

Раствор 4 г (10,5 ммоль) (хинуклидил-3)ди(2-этоксифенил)карбинола в 8 мл муравьиной кислоты кипятят 2 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток подщелачивают водным раствором аммиака до pH 10-11 и экстрагируют эфиром (5х15 мл).

Эфирный раствор сушат сульфатом магния, фильтруют, эфир отгоняют, остаток кристаллизуют из гексана. Вещество - 3-[ди(2-этоксифенил)метилен]хинуклидин (3,6 г; 95%) представляет собой бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в низших спиртах, эфире, ацетоне, хлороформе, трудно - в гексане, нерастворимые в воде.

Найдено, %: C 79,30; H 7, 96; N 4,02.

C24H29NO2.

Вычислено, %: C 79,30; H 8,04; N 3,85.

Обработкой полученного основания спиртовым раствором хлористого водорода до pH 1 получают (3,65 г 92%) соответствующий гидрохлорид (1).

Гидрохлорид 1 - бесцветные кристаллы, растворимые в метаноле, трудно - в этаноле, изопропаноле, воде, нерастворимые в ацетоне, бензоле, хлороформе, т.пл. 199-200oC (из изопропанола).

Найдено, %: C 71,91; H 7,66; Cl 8,65; N 3,44.

C24H29NO2•HCl.

Вычислено, %: C 72,07; H 7,56; Cl 8,86; N 3,50.

Пример 2. Получение гидрохлорида 3-[фенил(тиенил-2)метилен]хинуклидина [2].

Раствор 3,9 г (13 моль) (хинуклидил-3)фенил(тиенил-2)карбонила в 40 мл муравьиной кислоты кипятят 20 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток подщелачивают поташом до pH 11-12 и экстрагируют хлороформом (3х20 мл). Хлороформный раствор упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из 40 мл этилацетата. Полученное основание 3-[фенил(тиенил-2)метилен]хинуклидина обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода до pH 1. Получают 2,7 г (66%) гидрохлорида соединения 2 в виде бесцветных кристаллов, хорошо растворимых в воде, метаноле, нерастворимых в ацетоне, бензоле, хлороформе, т.пл. 235-237oC.

Найдено, %: C 68,18; H 6,41; N 4,34.

C18H19•HCl.

Вычислено, %: C 68,01; H 6,34; N 4,41.

Все предлагаемые соединения обладают антисекреторной и противоязвенной активностью.

Антисекреторную активность исследовали на крысах-самцах массой 160-200 г по методу Шая.

Противоязвенную активность исследовали на крысах-самцах массой 160-200 г на разных моделях язв желудка, вызванных введением внутрибрюшинно: 1) 300 мг/кг гистамина; 2) 10 мг на животное серотонина; 3) 7,5 мг/кг резерпина; введением внутрь 1) 50 мг/кг вольтарена; 2) 1 мл абсолютного этанола.

ЛД50 определяли на мышах-самцах массой 16-18 г при внутривенном введении и рассчитывали по методу Литчфилда-Уилкоксона.

Предлагаемые соединения по активности сравнивали с известным препаратом - циметидином {N-цианометил-N-[2-(5-метилимидазол-4-ил)метилтиоэтил]гуанидин}. Циметидин применяется в медицинской практике для патогенетической терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Результаты исследовании антисекреторной и противоязвенной активности предлагаемых соединений приведены в таблице.

Из таблицы видно, что оба предлагаемых соединения превосходят по антисекреторной активности известный противоязвенный препарат циметидин (тагомет), причем антисекреторная активность соединения 1 превосходит активность циметидина в 3 раза.

Противоязвенную активность исследовали в дозах 10; 25; 50 мг/кг внутрь. Оба предлагаемых соединения оказывают противоязвенное действие и по активности не уступают циметидину, а соединение 2 приблизительно в 2 раза превосходит его.

Соединения 1 и 2 обладают широким спектром противоязвенного действия, тогда как циметидин практически не проявляет активности в отношении язв желудка, вызванных абсолютным этанолом, и мало активен при повреждениях слизистой оболочки желудка, вызванных серотонином и резерпином.

Острая токсичность предлагаемых соединений для мышей при внутривенном введении мало отличается от токсичности циметидина при этом же пути введения.

В связи с тем, что предлагаемые соединения или близки по противоязвенной активности, или превосходят циметидин, а также обладают более широким, чем циметидин, спектром этого действия, то можно считать, что созданы новые противоязвенные препараты в ряду производных хинуклидина.

Похожие патенты SU1365678A1

название год авторы номер документа
ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ЗАМЕЩЕННОГО ХИНУКЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИСЕКРЕТОРНОЙ И ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1989
  • Каминка М.Э.
  • Тупикина С.М.
  • Машковский М.Д.
  • Поликарпов М.В.
  • Койков Л.Н.
SU1714909A1
Средство, обладающее противоязвенной активностью 1988
  • Каминка Михаил Эммануилович
  • Тупикина Светлана Михайловна
  • Машковский Михаил Давыдович
  • Гройсман Семен Давидович
  • Кукес Владимир Григорьевич
  • Стародубцев Алексей Константинович
  • Волченок Владимир Иоирович
SU1831338A3
АРИЛ-КОНДЕНСИРОВАННЫЕ 2,4-ДИАЗЕПИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ, АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ АГЕНТ И КОМПОЗИЦИЯ 1991
  • Роберт Эд Джонсон
  • Дональд Чарльз Шлегел
RU2114833C1
Способ получения производных пристинамицина 1987
  • Жан-Клод Баррьер
  • Клод Котрель
  • Жан-Марк Парис
SU1616520A3
ПРОИЗВОДНЫЕ ГАЛАНТАМИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1994
  • Раймонд В.Кослей
  • Ларри Дэвис[Us]
  • Вероника Таберна[Uy]
RU2109743C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ГАЛАНТАМИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1994
  • Раймонд В.Кослей
  • Ларри Дэвис
  • Вероника Таберна
RU2113438C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ N-(ИНДОЛ-2-КАРБОНИЛ)-ГЛИЦИНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ФАРМКОМПОЗИЦИЯ 1996
  • Бернард Халин
  • Джудит Ли Тридвей
  • Вилльям Холт Мартин
  • Деннис Джей Хувер
  • Дуглас Филлипс
RU2143424C1
S-ЭНАНТИОМЕР ЗАМЕЩЕННОГО 2-АМИНОТЕТРАЛИНА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВОМ АНТАГОНИСТА 5-НТ*001*00А-РЕЦЕПТОРА 1990
  • Ули Хакселл[Se]
  • Свен-Эрик Хиллвер[Se]
RU2086537C1
Способ получения 4,5-диарил-2-нитроимидазолов 1979
  • Саул Карл Черкофски
SU940647A3
Способ получения производных 1,2,5-тиадиазола 1981
  • Джон Дж.Бэлдвин
  • Вилльям А.Болхофер
  • Вилльям С.Льюмма
  • Джозеф С.Амато
  • Сандор Каради
  • Леонард М.Вейнсток
SU1243623A3

Иллюстрации к изобретению SU 1 365 678 A1

Реферат патента 1998 года ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ДИАРИЛ(АРИЛГЕТЕРОАРИЛ)МЕТИЛЕНХИНУКЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИСЕКРЕТОРНОЙ И ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение касается замещенных метиленхинуклидина, в частности гидрохлоридов 3-[ди(2-этоксифенил)метилен]хинуклидина (Г-ФХ) или 3-[фенил(тиенил-2)метилен] хинуклидина (Г-ТХ), которые проявляют антисекреторную и противоязвеннную активность и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ указанного класса. Синтез ФХ ведут из Mg-органического соединения (полученного из магния, 2-этоксибромбензола и 1,2-дибромэтана в среде эфира) и этилового эфира хинуклидин-3-карбоновой кислоты при 0oC с последующей обработкой 20%-ной HBr. Затем полученный карбинол кипятят в HCOOH с последующим подщелачиванием NH3 до pH 10-11. После обработки спиртовой HCl получают Г-ФХ с выходом 92%, т.пл. 199-200oC (брутто-ф-ла C24H29NO2•HCl). Получение Г-ТХ ведут из соответствующего гидрохлорида (хинуклидил-3)фенил(тиенил-2)карбинола при кипячении в HCOOH с последующим превращением в гидрохлорид с выходом 66%, т.пл. 236-237oC (бруто-ф-ла C18H19N•HCl). Новые Г-ФХ и Г-ТХ имеют широкий спектр противоязвенного действия (против язв, вызванных гистамином, серотонином, резерпином, вольтареном, этанолом) при токсичности LD50=105-115 мг/кг (внутривенно). 1 табл.

Формула изобретения SU 1 365 678 A1

Гидрохлориды производных 3-диарил(арилгетероарил)метиленхинуклидина общей формулы

где

обладающие антисекреторной и противоязвенной активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1998 года SU1365678A1

W
Dorner, Cimetidin
Struktur und Wirkung
"Chem
Lab
und Betr", 1981, 32, N 12, 585-586.

SU 1 365 678 A1

Авторы

Каминка М.Э.

Тупикина С.М.

Машковский М.Д.

Воробьева В.Я.

Михлина Е.Е.

Яхонтов Л.Н.

Гройсман С.Д.

Береговая Т.В.

Каревина Т.Г.

Даты

1998-03-20Публикация

1986-04-17Подача