Способ получения 4,5-диарил-2-нитроимидазолов Советский патент 1982 года по МПК C07D233/91 A61K31/4168 A61K31/4406 A61P29/00 

3 R и Rrt имеют указанные значения, подвергают нитрованию четырехокисью азота в присутствии Н-бутиллития, с выделением целевого продукта в свободном виде, алкилированием или ацилированием. Пример 1. i, (-фторфенил ) -2-нитроимидазол. Смесь, состоящую из 124 г (0,8 моль) ,5-бис-( -фторфенил)-имидазола, 8 г (1,0 моль) дигидропирана, 20 г эфирата трехфтористого бора и 1 г этилацетата нагревают до температуры дефлегмации в течение 2 сут. Анализ с помощью ТСХ (этилацетат) показывает присутствие определенного количества непрореагировавшего исходного материала, так что добавляют 20 г (-0,2 моль) дигидро пирана и 5г эфирата трехфтористого бора и продолжают нагревать в течение ночи. Смесь затем разбавляют 1 л эфира и промывают раствором бикарбоната натрия (З х1 л). Органический слой высушивают и концентрируют в ротационном испарителе Твердый остаток перекристаллизовывают из метилциклогексана (удаляя остающийся нерастворимый исходный материал фильтрацией) с получением ,2 г (85%) ,5-бис-(-фторфенил)-1-(2-тетрагидропиранил) имидазола в виде белого твердого вещества с т.пл. Й9-152. ОпределенаF-ЯМР чистота продукта: Меньшую по количеству фракцию подвергают хрома тографии с получением чистого материала ст. пл. 158-159 ИК-спектр: 3,25 мк (СН) ; 3,38, 3,«9 мк (насыщ. СН) , 6,22, 6,28, 6,41, 6,60, 6,69 мк (С-С и/или ) 8,20 мк (CF), область 9 мк (С-О-С). Н-ЯМР м.: (1,4-2,1с, 6Н); м., (3,4сЛ 1Н); м., (4,0о, 1Н); м. , (4,, 1Н); (6,6-7,5сЛ. 8Н); с.. (7,8сЛ Ж). Р-ЯМР: два мультиплета (112, и 116, каждый рассоединенный в синглет). К смеси 17,0 г (50 ммоль) 4,5-би -(4-фторфеиил)-1-(2-тетрагидропиранил) имидазола, 6,4 г, (55 моль) N, N, N, N-тетраметилдиамина и 200 мл эфира (охлажденного до - 78° добавляют по каплям 35 мл (55 ммоль 1,6 М бутиллития. После перемешивания в течение 15 мин добавляют по каплям раствор 7,9 г (86 ммоль) четырехокиси азота в 50 мл эфира. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем распределяют между водным бикарбонатом натрия и эфиром. Эфир высушивают и выпаривают с получением 21,7 г янтарного масла. Масло нагревают вместе со смесью 125 мл этанола и 10 мл 1 н. водной хлористоводородной кислоты в течение нескольких минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. В результате хроматографии и перекристаллизации продукта из толуола получают 6,1 г ,(-фторфения)-2-нитроимидазола с т.пл. 245-2+6 С (разложение). Спектры ИК, ЯМР и F-flMP соответствуют заданной структуре. Найдено.%: С 60,21; Н 3,03; N 13,55 Рассчитано,: С 59,81; Н 3,01; N 13,95Пример 2. А,(- -метоксифенил)-2-нитромидазол. По способу, описанному в примере 1 (1-ый абзац) ,5-бис( -метоксифенил)имидазол превращают с 50%-ным выходом в и,( -метоксифенил)-1-(2-тетрагидропиранил)имидазол белое вещество с т.пл. 123-125°С. ИК-спектр: 3,26 мк (СН); 3,40, 3,53 мк (нас. СН), 6,17, 6,32, 6,58, 6,68 мк ( и/или ), 8,03 мк (арил-о), 9,60 и 9,72 мк (С-О-С). Н-ЯМР: м., (1,3-2,10 6Н), два синглета (3,75-3,85о 6Н), м., (3,2Л,2с 2Н), тр., (4,85 1Н), два квартета (6,7-7,6 8Н), с. (7,85о 1Н). Найдено,%: С 72,32; Н 6,35; N 7,37 «цИ Рассчитано,: С 72,51; Н 6,64; N 7,69. Аналогично примеру 1 14,5 г 4,5-бис-(4-метоксифенил)-1-(2-тетрагидропиранил)-имидазола превращают в 4,5-бис-(4-метоксифенил)-2-нитроимидазол. С помощью хроматографии получают аналитический образец с т.пл. 174°С (разложение). Спектры ИК и ЯМР подтверждают найденную структуру. Масса Найдено, 325,1030 Рассчитано, 325,10б2. Пример 3- 4-1,4-фторфенил)л5 2-тиенил)-2-нитроимидазол. к смеси 100,0 г (0,65 моль) -фторфенилуксусной кислоты и 2бО,0 тиофена (нагретого до ) добавляют по каплям 150,0 г (0,71 моль) ангидрида трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают 3 ч до температуры дефлегмации, охлаждают и затем выливают на лед. Водный сло карбонатом натрия доводят до основного состояния, продукт экстрагирую эфиром. Соединенные эфирные экстрак ты промывают водой и после высушива ния на безводном карбонате калия уп ривают с получением 150,5 г масла. В результате кристаллизации из мета нола получают г 2-(4-фторфенил - 1-(2-тиенил) этанона с т.пл. 60Найдено, С б5, Н ,0б C ijiHgFOS Рассчитано,: С б5, Н i,09 К раствору 9,1 г (0,)3 моль) 2- («-фторфенил)- 1- (2-тиенил)-этанона в700 мл эфира добавляют по каплям раствор 65,0 г (о, моль) брома в 140 мл хлористого метилена при комнатной температуре и|перемешивании. Растворитель удаляют в вакууме с по лучением 125,0 г 2-бром-2-(-фторфенил) (2-тиенил)этанона. Смесь 2-бррм-(-фторфенил)-1-(2-тиенил) этанона и б5 мл формамида нагреваю до температуры дефлегмации в воздуш ном конденсаторе в течение 2 ч. Реа ционную смесь охлаждают до комнатно температуры и в результате фильтрац собирают 73,3 г 4-( -фторфенил)-5 -(2-тиенил) имидазола, т.пл. 182189C. Образец для анализа получают перекристаллизацией из нитрометана, т.пл. 200-202 С. Н-ЯМР: м. (6,9-7,7сЛ, 7Н), с. (7,8(Л, 1Н). Найдено,%: С 63,3; Н 3,82; N 11,56 Рассчитано,;: С 63,93; И 3,б9; N П,48. Аналогично примеру 1 (первый абзац) , 35,0 г 4-( -фторфенил)-5-(2-тиенил)имидазола превращают в 56,6 г -(-фторфенил)(2-тиенил)- 1 -(2-тетрагидропиранил)-имидазола. В результате хроматографии на нейтральном алюминии (степень активности по Вельму 1) с вымыванием хлороформом полумают 30,0 г чистого вещества в виде смеси двух изомеров 76 Н-ЯМР: м. (1 ,4-2,1(Л 6Н-) , м, (3, 1Н), м. (k,0d 1Н), м. (4, 1Н), м. (6,7-7,7t, 7Н), 2 с.(7,9сЛ, 1Н). По способу, описанному в примере 1, 30,0 г /5/(-фторфенил)-5/+/-(2-тиенил)-1-(2-тетрагидропиранил) имидазола превращают в -С -фторфенил)-5 (2-тиенил)-2-нитроимидазол. Очистку осуществляют растворением сырого продукта в водной (0,2 М) гидроокиси калия с последующей фильтрацией, затем подкислением уксусной кислотой в целях осаждения образца для анализа, т.пл. 177,. Спектры ИК и ЯМР соответствуют найденной структуре. Масса для C j NjOij S: рассчитано 289; найдено 289 Найдено,: С 5,5; Н 2,8«4; N С,ъНвРМзО,15 Рассчитано,;: С 53,88; И 2,77; U,53 Пример , i-(А-этоксифенил) (l-фторфенил) -2-нитроимидазол. Смесь ,4 г (86,5 ммоль) k-(k-этоксифенил)-5 ( -фторфенил)-имидазояа, 12,5 г (0,173 моль) этилвинилового эфира и 11,2 г (86,8 ммоль) дихлоруксусной кислоты в 175 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации в течение нескольких часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течение ночи вместе с 85 мл водного раствора гидроокиси натрия. Слой толуола отделяют, промывают несколь раз водой, высушивают нч безводном карбонате калия и затем упаривают с получением 21,6 г 4/5|-(4-этоксифенил)-5М/- ( -фторфенил)- 1- (1-этоКсиэтил)имидазола в виде масла. Масло подвергают хроматографии на нейтральном алюминии (степень активности по Вельму 1), вымывают хлороформом с получением 18,0 г чистого вещества. Н-ЯМР: м. (1,0-1,8(П 9Н), кв. (3,2(Л.2Н), кв. (,1(У 2Н), кв.(5,1сЛ, 1Н), м. (6,7-7,7сП 8Н), с.(7,8еУ 1Н). По способу, описанному в примере 1, 8,5 г 4/5/ ( -этоксифенил) (4-фторфенил)-1- (1-этоксифенил) имидазола превращают в 4-( -этоксифенил)-5(-фторфенил)-2-ни троимидазол. Спектры ИК и ЯМР подтверждают определенную структуру вещества. Хроматографией на силикагеле-AR хлороформом с последующей перекристаллизацией из 1-хлорбутана получают образец дл анализа с т.пл. (разложение). Масса для Ц-j рассчитано: 327; найдено 327. Найдено, С 62,А; Н 4,33;-N 12, ЦтН14 зР02, „ Рассчитано : С 62,39; Н «,28; N 12,8. Пример 5. -(3, -дихлорфенил)-5-фенил-2-нитромидазол. Смесь Ц- (3,4-Дихлорфенил)-5-фенил имидазола (,S г, 50 ммоль), этилвинилового эфира (10 мл, 100 ммоль) и дихлоруксусной кислоты (4,2 мл, 50 ммоль ) в 100 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере Nq в течение 1 ч. Охлажденную смесь обрабатывают 50 мл 20 -ного водного раствора NaOH, перемешивают в течение ночи и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 2 сут. Органическую фазу промывают водой, высушивают на и концентрируют в ротационном испарителе с получением 4/5/-(3.Диxлopфeнил)-5 /«/-фенил- 1- (1-этоксиэтил)-имидазола в виде масла. Н-ЯМР: 1,13 (тр. Л 7 Гц, ЗН), 1,бЗсЛ(д. 3 6 Гц, ЗН), 3,ЗсА(2 кв Гц, 2Н), 5,13cf (кв. Л 6 Гц, Ш), 7,28-7,(M., 8Н), 7,91с/(с., 1Н). Полученный (5)(3, -ДИxлopфeнил)-5- Ct)-фенил-1-(1-этаксиэтил) имидазол (50 ммоль ) и N,N,N ,Ы-тетраметилэтилендиамии (7,5 мл 55 ммоль в 200 мл ТГФ охлаждают до в атмосфере Nn и обрабатывают по каплям 1,6 м. Н-бутиллитием Ctl мл, б5 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляют раствор трехокиси азота (7 мл, 110 ммоль) в 25 мл эфира (по каплям). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при -78 С, затем нагревают до комнатной температуры. Темную смесь выливают в 300 мл насыщенного водного NaHCOj и экстрагируют эфиром. Соединенные органические экстракты промывают рассолом, высушивают и разделяют на две порции(3:1) Большую порцию концентрируют в ротационном испарителе вновь растворяют в 125 мл этанола, обрабатывают 30 мл 1 н. НСЕ и нагревают до температуры дефлегмации в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 35 мл воды. Кристаллы собирают, промывают 0,1 н. КОН и перекристаллизовывают из хлористого . метилена с получением 1,2 г 4-(3i -дихлорфенип)-5-фенил-2-нитроимидазола с т.пл. 248-2 9°С (разложение). ИК-спектр и спектр ЯМР совпадают с определенной структурой вещества. Масс-спектр 333 (М+). Найдено,%: С 53,86; Н 2, N 12,67 C.HgNjOrjCCr Рассчитано,: С 53,91; Н 2,71; N 12,58. Пример 6. ( -фтopфeнил)-5- (3-пиридил)-2-нитроимидазол. Смесь 82,0 г (0,6 моль) никотината метила и 81,0 г (0,6 моль) р-фторбензилцианида добавляют по каплям к раствору 0,9 моль этоксида натрия в 250 мл этанола при комнатной температуре и перемешивании. Реакционную смесь нагревают в течение ночи до температуры дефлегмации, охлаждают и затем выливают в ледяную воду. Водный раствор промывают эфиром и затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Смесь твердого вещества с 350 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, кристаллы собирают с помощью фильтрации. Кристаллы взвешивают в воде, которую затем доводят до основного состояния с применением концентрированной гидроокиси аммония. Продукты экстрагируют эфиром, который после высушивания на безводном карбонате упаривают с получением 77,9 г фторбензил-3 пиридилкетона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 64-б5 С; ИК-спектр 6,0 м (). Н-ЯМР: с. (k, 2Н), м. (6,97,6гГ 5Н), д. (тр.) .(8,2) 1Н), д/д (8,8с 1Н), д.(9,3с 1Н). К раствору 15,0 г (69,8 ммоль) -фторбензил-3-пиридилкетона в 120мл уксусной кислоты добавляют по каплям раствор 12,3 (76,9 ммоль) брома в 120 мл уксусной кислоты при комнатной температуре (при перемешивании). После перемешивания в течение ночи осадок - l8,t г гидробромида d-бром-it-фторбензил-З-пиридилкетона собирают фильтрацией. Смесь гидробромида о1 -бром- -фторбензил-3 пиридилкетона 9 с 150 мл формамида нагревают до тем пературы дефлегмации с воздушным ко денсатором в атмосфере азота в тече ние 2 ч. Реакционную смесь охлаждаю до комнатной температуры, затем выливают в воду. Водный раствор доводят до основного состояния с помощь карбоната натрия, и продукт экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают на безводном карбонате калия и упаривают с получением 7,5 Ц-(Ц-фторфенил)-5(3-пиридил)имидазола. Продук т очищают хроматографией на нейтральном алюминии ( актив ность по Бельму степень 1), вымываю этилацетатом (тетрагидрофураном и кристаллизуют с применением эфира, получая 2,2 г чистого имидазола, т.пл. 15+-15б с. Н-ЯМР: м. (6,8-7, 5Н , с. (7.6сЛ 1Н), д. (тр. 7,8сЛ 1Н), д/д (B, 1Н), д. (8,7c/, 1Н). НайденоД: С 70,3; Н «,3; N 18, Рассчитано,: С 70,29; Н k М 17.57. . По способу-варианту смесь, состоящую из 28,8 г гидробромида oL-бр - -фторбензил-3-пиридилкетона и 0,0 г ацетата калия в 50 мл уксусного ангидрида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в воду, и продукт экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные слои промывают водой и затем водным раствором бикарбоната натрия. Эфирный слой высушивают на карбонате ка ЛИЯ и упаривают. Раствор остатка в 250 мл 1 Н. водной соляной кислот нагревают до температуры дефлегмации в течение 0,5 ч и после охлажде ния доводят до основного состояния твердым карбонатом натрия. Продукт экстрагируют эфиром и соединенные эфирные экстракты упаривают, и посл высушивания на безводном карбонате калия получают 16,5 rot-окси-Д-фтор бензил-ЗПиридилкетона. Полученный d-окси- 4-фторбензил- 3- пири ди лкетона (16,5 г) подвергают реакции с 12,5 тиоцианата аммония в 1-пропаноле при нагревании до температуры дефлегмации с получением 11,3 г -( -фторфенил)-5(3-пиридил)-1Н-2-имид азолтиола, т.пл. 335-338с (разложение) . 7 Соединение t-(+-фторфенил)-5 -(3-пиридил)-1Н-2-имидазолитиол (8,2 г) добавляют порциями к смеси 30 мл нитроуксусной кислоты при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют водой и доводят до основного состояния карбонатом натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом и после высушивания на карбонате калия выпаривают последний, получая 5,3 г i-(4-фторфенил)-5 -(З-пиридил)имидазола. Аналогично примеру 4 (первый абзац) 1,5 г -(-фторфенил)-5-(3 пиридил)имидазола превращают в - (4-фторфенил)-5/ /- (3 пиридил)- 1-(1-этоксиэтил)имидазол. В результате хроматографии на нейтральном алюминии (активность по Бельму степень 1), элюируя тетрагидрофураном, получают чистое вещество. Н-ЯМР: тр. (,2d ЗН), д. (1,6с ЗН), м. (З.О-З., 2Н),-кв. (5, 1Н), м. (6,8-7,5d, ЗН), тр. (7,7, 1Н), с. (8,8c/J 1Н), д./д. (8,, 1Н), Д. (8,7, 1Н). .Аналогично примеру 1 1,0 г tlSl -( -фторфенил)-5 + (3-пиридил)- (1-зтоксиэтил)имидазола превращают В +- (U-фторфенил)-5- (3 пиридил)-2-нитроимидазол. R 0,19/ТСХ, силикагель G: этилацетат метанол)(90:10). Пример 7- 1-Бензоил-4,5 -бис(-метоксифенил)-2-нитроимидазол. К раствору 4,(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола (3 г,9,2 ммоль) и триэтиламина (3,9 мл, 27,6 ммоль) в 30 мл ТГФ при 0°С в NQ по каплям добавляют раствор хлористого бензоила (1,2 мл 10,1 ммоль) в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 0°С, затем выдерживают в холодильнике в течение ночи, разбавляют 30 мл эфира и фильтруют. Фильтрат концентрируют в ротационном испарителе и хроматографируют на флорозиле. После перекристаллизации из метилциклогексана получают 1,89 г 1 -бензоил-, (4-метоксифенил) -2-нитроимидазола, т.пл. 1б1-1бЗ°С, ИК-спектр: 1745 . Н-ЯМР: 3,73сЛ(с.,ЗН) 3,75сЛ(с., ЗН), 6,б7-7,83с(м., 13Н). Массспектр: .(М+). Найдено,: С 67,2; Н «,40; N 9,5 - ЧдН N305

Рассчитано,/,: С б7,12; Н k,

N 9,7.

Пример 8. 1-Этоксикарбонил- , (A-мeтoкcифeнил)-2-нитpoимидaзoл.

К раствору t, (4-метоксифенил -2-нитроимидазола (1,5 г, ,6 ммоль) в 25 мл пиридина при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют этилхло форииат (1,5 мл, 15б ммоль). После 5 ч при реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 3 раза 1 н. нес, 3 раза насыщенным NaHCO, однократно рассолом, высушивают и концентрируют в ротационном испарителе. Хроматографией с применением флоризила получают Ц87 мг 1-этоксикарбонил-,5-бис( 4-метоксифенил)-2-нитроимидазола в виде масла.

ИК-спектр 1795

Н-ЯМР: 1 ,21сз(тр., J 7 Гц, ЗН) 3,7оМс., ЗН), 3,8сА(с., ЗН), ,3с/ (кв., 3 7 Гц, 2Н), 6,6-7,76(2 кв АВ, 3 8 Гц, 8Н). Масс-спектр 397 (М+).

Пример 9- 1-Ацетил-,5 -бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазол

К раствору i, 5-бис(4-метоксифенил -2-нитроимидазола (3,0 г, 9,22 ммоль и триэтиламина (7 мл, 51 ммоль) в 30 мл ТГФ при в атмосфере азота по каплям добавляют раствор хлористого ацеталя (1,3 мл, 18, ммоль) в 5 мл ТГФ. После 2 ч при О-С реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. НСС,насыщают водным NaHCOn и рассолом, высушивают и концентрируют в ротационном испарителе. После кристаллизации из эфира получают приблизительно 600 мг исходного материала. В результате ТСХ маточного раствор и кристаллизации из эфира получают 1-ацетил-А, ( метокси фенил) - 2- нитроими дазол, т.пл. 1+6-1 51°С. С помощью Н-ЯМР определенная чистота вещества: 95- Н-ЯМР: 2,(c., ЗН), 3,8сА(с., ЗН), 6,73-7,5бсЛ(2 кв. АВ, Гц, 8Н).

П р и мер 10. 1-(1-этоксиэтил)- ,(4-метоксифенил)-2-нитроимидазол.

Смесь i,( -мeтoкcифeнил)-2-нитpoимидaзoлa (1 г, 308 ммоль), простого этилвинилового эфира (.1 мл, 6,16 ммоль) и дихлоруксусной кислоты (0,3 мл, 3,08 ммоль) в 1 о мл толуола нагревают до температуры дефлегмации в атмбсфере азота в течение 1 ч.

Реакционную смесь охлаждают, добавляют 2 мл простого этилвинилового эфира и продолжают нагревать в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь обрабатывают 5 мл 20 -ного NaOH и перемешивают в течение суток Органическую фазу промывают водой, рассолом, высушивают на K,2C02i концентрируют в ротационном испарителе В результате хроматографии на флоризиле получают 178 мг 1-(1-этоксиэтил)- ,5-бис (+-метоксифенил -2-нитроимидазола в виде масла.

Н-ЯМР: 1,08сА(т., 3 7Н,2. 1,б5сА(д., 3 6Н, ЗН), 3,4С (KB.,J 7Н , 2Н),-3,73с/(с., ЗН), 3,86сЛс., ЗН), 5,9сА(кв., 3 6Н, 1Н), 6,6-7,36or(2 кв., АВ, 8Н). Масс-спектр 352 (M-OC,jf%), 325 (M-CrjHT OCrj Hj).

Применение. В целях определения противовоспалительной активности предлагаемых соединений и сравнения последних со стандартными лекарства используют испытание с применением стандартного вида артрита, результаты которого дают показания относительно действия на человека. Стандартный вид артрита - это артрит,вызванный введением специального агента у крыс. Крысам-самцам (вес 130-150 г) подкожным путем инъекцируют в область подошвы правой задней лапы 0,1 мл вспомогательного средства, выращенный в питательной среде Difco, уничтоженный нагревом, лиофилизованный микроорганизм Мусоbacterium Butyricum, взвешенный в минеральном масле, 5 мг (мл). Подопытных животных выдерживают 2 недели, чтобы артриту дать развиться. 20-ти непораженным артритом контролным животным впрыскивают минерально масло. Затем замеряют объем необработанной левой задней лапы, обработанных агентом животных отбирают и распределяют по группам (10 крыс одинаковой стадии болезни). Необработанных контрольных животных разбивают на 2 группы по 10 экземпляров. Крысам оральным путем вводят соединение или же смесь 1%-ного поливинилового спирта, аравийской камеди, 0, металпарабен (10 мл/кг)в этот день и следующие 6 дней. Через день после последней дозы замеряют объем лап (необработанной задней левой) с применением дифференциального объемометра и оп