Способ получения производных 1,2,5-тиадиазола Советский патент 1986 года по МПК C07D285/10 

R, и R, независимо один от другого врдород или низший ал кил;

Rj и R - низший алкил или RJ и R. вместе с соседним атомом азота образ-уют пипе ридиновое или незамещенное или замещенное метилом мор- фолиновое кольцоJ А - фенилен или гетердиил, выбранный из группы, содержащей морфолиндиил, пипе- разиндиил, пиперидиндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, фурнандиил, бензофурандиил пиридиндиил, тиофендшш, оксазолдиил, пиразиндиил причем в случае, когда А - пятичленный гетердиил или бензофурандиил, , R - водородJ низший алкил3 гуанидино,

.

R4

n m P

0или 1

2-3;

1или 2k -- 1-2,

X - кислород, сера или метилен.

5.02.81 при В - группа

R , к RJ - независимо один от другого водород или низ- . ший алкилJ

RJ и R4 низший алкил или R3 и R вместе с соседним атомом азота образуют пипе- ридиновое или незамещенное или замещенное метилом мор- фолиновое кольцо; А - фенилен или гетердиил, выбранный из группы, содержащей морфолиндиил, пи- перазиндиил, пиперидиндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, фурандиил, бензофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, оксазолдиил, пиразиндиил, R - водород, низший алкил, гуанидино.

(CHjlK-V

7

Е

k- 1 или 2.

Изобретение относится к способам получения производных 152,5-тиа- диазола общей формулы I:

(0)р

I II t

i-

где В - группа -(CK2)ffj-X-(CH2)

и/ги

R и R,, - независимо друг от друга водород или низший

0

RJ и R

А низший алкил .илИ R и R вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиновое или незамещенное или замещенное метилом морфолино- вое кольцо,

фенилен или гетердиил, выбранный из группы,содержащей морфолиндиил, пиперазиндиил, пиперидиндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, фурандиил, бензофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, окса- зрндиил, пиразиндиил, причем в случае когда А - пятичленный гетердиил или бензофурандиил, п 1j

Ti

R - водород, низший алкил, гуанидино.

(СН2)

3 /

R4

п - О или 1 ,

m - 2-3,

р - 1 или 2,

k - 1-2,

X - кислород, сера или метилен, которые могут найти применение для подавления желудочной кислотной секреции.

Целью изобретения является получение новых производных 1,2,5-тиа- диазола, оказывающих влияние на антисекреторную активность.

Пример 1.Гидрохлорид -(5-ДИМ е тил амин ометил - 2-фуранил) метилтиоЗ-этилЗамино-А-метиламино- -1,2,5-тиадиазол-1-окиси.

А. 3-Этокси-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазол-1 окись.

Безводный метиламин (7,7 г 0,25 моль) растворяют в 100 мл тет- рагидрофурана при охлаждении смесью сухого льда и ацетона. Далее холодный раствор добавляют по каплям при перемешивании к 3,4-диэтокси-1,2,5- -тиaдиaзoл-1-oкиcи в 250 мл тетра- гидрофурана при -15 С на протяжении 1,5 ч. Перемешивание продолжают еще 1 ч при -15°С, и растворитель уда- ляют в вакууме. Бежевый твердый остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (100 г) с использованием хлороформа. Почти белое твердое вещество (39,6 г) плавится прИ 91-92°С.

ИК-спектр: простирающаяся вибрация 1095 .

С ЯМР-спектр: для углеродов тиадиазол-1-окиси S 163,34, 157,36.

В. Гидрохлорид (5-димeти аминометш1-2-фуранил)метилтио -зтил амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол- -1-окиси.

К перемешиваемому раствору 1,75 г (10,0 ммоль) З-этокси-4-ме- тиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в 25 мл метиленхлорида добавляют 2,14 г (10,0 ммоль) 2-(5-диметил- аминометил-2-фуранш1 метилтио зтил- амина. Смесь перемешивают три дня

1243623

10

5

0

5

5

0

при комнатной температуре в атмосфере азота и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в минимальном количестве метиленхлорида, и раствор -хроматографируют на сухой колонке из окиси алюминия с активностью III. Элюирование смесью 1-2% метанол-метиленхлорид дает свободное основание названного соединения, которое растворяют в 1 эквиваленте 1 н. водной соляной кислоты. Раствор фильтруют через фильтровальное средство, состоящее из 4 ч. тет- рагидрофурана и 1 ч абсолютного этанола, и охлаждают.Вьщеляют гигроскопичное белое твердое вещество, которое отфильтровывают и сушат в вакууме при , получая гидро- хлорид 3-N- 2- (5-диметиламинометил- -2-фуранил)метилтио этил амино-4-ме- тиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в виде тетрагидрофуранового сольвата (аморфный), Образец обнаруживает правильный спектр ЯМР (DjO) и имеет инфракрасную простирающуюся вибрацию (КВг) 1050 см- для ,

Пример 2.Гидрохлорид 3-N- (5-диметиламинометил-2-фура- нил)метилтиоТ1этил амино-4-метш:ами- но-1,2,5-тиадиаэол-1,1-диокиси.

А. 3-Этокси-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазол-1,1-диокись.

К раствору 2,06 г (10,0 ммоль) 3,4-диэтокси-1,2,5-тиадиазол-1,1- -диокиси в 25 мл ацетонитрила добавляют 0,8 г 40%-ного раствора метил™ амина в воде. Получающийся чистый бесцветный раствор хранится при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируется в вакууме. Остаток перемешивают с 25 мл метиленхлорида, и смесь фильтруют, получая 0,35 г смеси целевого соединения и 3,4-811С-метиламино-1 j 2,5-тиадиазол -1,1-диокиси. Фильтрат хроматографируют на окиси алюминия активности III, и целевое соединение элюи- руют смесью 29% метанол-метиленхлорид, получая 0,65 г (34%) чистой 3-этокси-4-метиламино-1,255-тиа- диазол-1,1-диокиси, т.пл. 160- 161 C.

В. Гидрат гидрохлорида - (5-диметиламинометил-2-фуранил)- -метилтио этил амино-4-метиламино- -1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси.

К перемешанной суспензии 3-эток- си-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси (0,65 г, 3,4 ммоль) в 10 мл метиленхлорида добавляют 0,73 г (3,4 ммоль) 2-(5-диметил- аминометил-2-фуранил)метилтио этил- амина. Суспензию перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Она становится светлой через 2,5 ч. Через 1,5 дня смесь концентрируется в вакууме, и остаток хроматографируется на окиси алюминия активности III, . как в примере 2А. Свободное основание целевого соединения растворяется в 1 эквиваленте 1 н. соляной кислоты, раствор фильтруется через фильтровальное средство и лиофилизуется. Получают гидрохлорид. 3-N- 2- (5-диметиламино- метил-2-фуранил)метилтио этил амино- -4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1- -диокиси в виде гидрата, который сушится в вакууме при 60 С (аморфное вещество), Гигроскопичное твердое вещество обнаруживает правильней спектр ЯМР (Dj 0) и имеет ИК простирающуюся вибрацию (КВг) 1155 и 1305 для SOj .

Пример .3, (2-Гуани- дино-4-тиазолил)метилтио но-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1- -окись.

К перемешиваемому раствору 3,3 г (14 ммоль) 2-(2-гуанидино-4-тиазо- лш1)метилтио этиламино в 25 мл этил ацетата и 5 мл абсолютного этанола добавляют 2,5 г (Т4 ммоль) 3-этокси -4-ме тиламино-1 2,5-тиадиаз ол-1- -окиси. Получающаяся суспензия перемешивается в течение 16ч при комнатной температуре .в атмосфере азота, в течение которых смола постепенно затвердевает в белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием, получая-5,1 г (100%) неочищенного целевого соединения. Перекристаллизация из воды, содержащей немного метанола, дает белое твердое вещество, т.пл. 169-171 С (разл.) идентифицированное как 3- (2-гуанидино-4-тиазолил)ме- тилтио этилЗамино-4-метиламино-1,2, 5-тиадиазол-1-окись, которое обнаруживает правильный спектр ЯМР (, DC1) и инфракрасную прости-, рающуюся вибрацию (КВг) 1030 дл .

П р и р 4. (5-Ди- метиламинометш1-2-фуранил)метил;О 5 0

5

5

тиоЗэтил амино-4-диметиламино-1,2,5 -тиадиазол-1-окись.

А. (5-Диметш1аминометил- -2-фуранил)метилтио зтил амино-4- -этокси-1,2,5-тиадиазол-окись.

3,4--Диэтокси-1,2,5 тиадиазол-1- -окись (1,9 г, 10 ммоль) растворяется в 10 мл тетрагидрофурана и добавляется раствор 2- (5-диметил- аминомвтил-2-фуранил)метилтиоЗ этил- амина (2,14 г, 10 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана по каплям при перемешивании при температуре ледяной бани. Ра:створ перемешивается при комна,тной температура в течение ночи. Удаление растворителя в вакууме дает вязкое янтарное масло. Хроматография на силикагеле (50 г) с использованием 5%-ного этанола в хлороформе дает 3,6 г t(5-димe- тшlaминoмeтшI-2-фypaнил)мeтилтиo этил а1«1ИНо-4-этокси-1,2,5-тиадиазол- -1-окиси в виде вязкого масла. Анализ Н ЯМР подтверждает присутствие 1/2 моль хлороформа,

В« (5-Диметиламинометил- -2пЬуранил)метилтио этил}амино-4- -диметиламино-1,2,5-тйадиазол-1 окись.

3-N-t2-(5-Димeтилaминoмeтил-2- -фу эанил)метилтиоЗ этил амино-4-эток- си-1,2,5-тиадиазол-1-окись (3,05 г, 8,5 ) растворяется в 10 мл тетрагидрофурана, а диметиламин (0,38 г, 8,5 ммоль) пропускается в раствор при температуре ледяной бани. Реакционная смесь перемешивается в запаянной колбе при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют избыток диметиламина для того, чтобы способствовать завершению реакции. Удаление растворителя в вакууме дает 2,7 г вязкого янтарного масла, которое очищается с П змощью хроматографии на силикагеле . Хроматографированное масло затвердевает в бледно-бежевое твердое вещество после продолжительного стояния и растирания в петролейном эфире, т.п. 55-58 С. Его перекристаллизация из Н-бутилхлорида дает Г(5-диметиламинометил-2-фу- )метш1тио}этилЗ-амино-4-диме- тйламино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

Пример 5. (2-Гуани- дино 4-тиазолнл)фенил амино-4-мети;1 амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

A.3-Н- 3-(2-Гуанидино-4-тиазо- лил) фенил амино-4-метокси-1,2,5- -тиадиазол-1-окись.

Раствор 2,33 г (0,010 моль) 3-(2-гуанидино-4-тиазолил)-бензол- амина в 50 мл метанола добавляется к суспензии 1,94 г (0,010 моль)

, 3,4-8-ас-(метилтио)-1 ,2,5-тиадиазол- -1-окиси в 20 мл метанола при перемешивании. Все твердые вещества растворяются, и раствор перемешивается в течение 120 ч. При тонкослойной хроматографии в. течение последуюпщх 24 ч не замечается никаких изменений реакционной смеси. Реакционную смесь фильтруют. Получают 0,71 г оранжевого твердого вещества, которое дает только ис.ходкое пятно при тонкослойной хроматографии. Фильтрат упаривают досуха в вакууме, получая 3,30 г желтого твердого вещества. Ядерно-магнитный резонанс вещества показывает присутствие продукта. Материал очищается на колонке из нейтральной окиси алюминия активности Ш.Элюи- рование хлороформом с последующим элюированием 1%-ной и 5%-ной смесью метанол-хлороформ дает тиадиазольно исходное вещество. Элюирование 10, 20 и 50%-ными смесями метанол-хлороформ дает 2,32 г (14%) желтого твердого вещества, содержащего продукт. Перекристаллизация из ацето- нитрила дает 1,20 г (2-гуани дино-4-тиазолш1фенил амино-4-меток- си-1,2,5-тиадиазол-1-окиси,т.ш1. 21 221°С (разл.), протонный магнитный резонанс соответствует данной структуре .

В ходе данной реакции растворитель (метанол) обменивается с остаточной метилтио-группой,образуя 4- -метокси-соединение. Это не оказывает влияния на реакцию, поскольку второй амин может реагировать или с 4-метокси-соединением или с 4-метил тио-соединением.

B.3-К- 3-(2-Гуанидино-4-тиазо- лил)фенил амино-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазол-1-окись.

0,37 г 33%-ного раствора метиламин-метанол (0,12 г 0,0040 моль) добавляется к суспензии 1,27 г (0,0035 моль) (2-гуанидино- -4-тиазолил)феншГ -амино-4-метокси- -1,2,5-тиадиазол-1-окиси в 30 мл |метанола при перемепшвании. Твердое

вещество растворяется, и спустя 30 мин начинает образовываться осадок. Реакция завершается за 2 ч, о чем свидетельствуют данные тонкослойной хроматографии. Далее осадок фильтруют и сушат, получая 0,76 г (70%) неочищенного продукта. Продукт растворяется в 5 мл диметил- сульфоксида и фильтруется. Метанол

добавляется к раствору, давая осадок, который отфильтровывается и сушится. Получают 0,96 г, т.пл. 160- 161 С (разл.) продукта. Протонно- ядерный магнитный резонанс согласуется со структурой (2- -гуанидино-4-тиазолил)фенид амино- -4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1- -окиси.

Пример 6. (2-Гуани- динo-4-тиaзoлил)фeнил aминo-4-мe- тилaминo-1 , 2,5-тиадиазол-1 ,1-ди- окись.

А. (2-Гуанидино-4-тиазо- лил)фенил амино-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазол-1,1-диокись.

Раствор 1,17 г (0,005 моль) 3- -(2-гуанидино-4-тиазолил)бензол- амина в 30 мл этанола добавляется к суспензии 1,03 г (0,005 моль) 3,4- -дизтокси-1,2,5-диадиазол-1,1-диоки- си в 30 мл этанола при перемешивании. Все твердое вещество растворяется за одну минуту, и в течение двух минут начинает образовываться осадок. Реакционная смесь перемешивается в течение 5 ч, за это время реакция завершается, о чем судят по данным тонкослойной хроматографии. Осадок отфильтровывается, сушится

и перекристаллизовывается из зтанола, давая 1,35 г (2-гyaни- дино-4-тиазолил)-фенилЗамино-4-эток- си-1,2,5-тиадиаз ол-1,1-диокиси, т.пл. 237-239°С.

в. (2-Гуанидино-4-тиазо- лил)фенил амино-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазол-1,1-диокись.

0,70 г 33%-ного раствора метиламина в метаноле (0,23 г,О,0075 моль)

добавляется к суспензии 2,91 г (0,0075 моль) 3-N- 3-2-гуанидино-5- -тйазолил) фенил амино-4-зтокси.

1,2,5-Тиадиазол-1,1-диокиси час- ти А данного примера растворяют в

75 мл метанола. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3ч. За это время по данным тонкослойной хроматографии реакция

завершается. Реакционную смесь фильтруют, получая 1,30 г желтого твердого вещества, которое дает только исходное пятно при тонкослойной хроматографии . Фильтрат упаривают досуха в вакууме, получая 2,00 г (70%) желтого твердого вещества. Перекристаллизация из воды дает 0,72 г вещества с т.пл. 263-265 С, протон- но-ядерный магнитный резонанс согласуется со структурой 3-N-L3-(2- -гуанидийо-4-тиазолил)фенш1 -амино- -4-метиламино-1,255-тиадиазол-1,1- -диокиси.

Пример 7. (5-Диме- тиламинометил-2-фуранш1)метилтио | этш1 амино-4-(2-пропинил)амино 1 ,2, 5-тиадиазол-1-окись.

(5-Диметиламинометил- -2-фуранил)метилтиоЗ этил амино-4- -этокси-1,2,5-тиадиазол-1-окись (5,37 г, 0,015 моль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Раствор 2-пропиниламина (0,91 г, 05,0165 моль) в 5 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям на протяжении нескольких минут. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Удаление растворителя в вакууме .дает темно-янтарное масло. Хроматография на сияикагеле с использованием 5%-ной смеси метанол- хлороформ дает 3,2 г светло-янтарного масла. Протонно-ядерный магнитный резонанс согласуется с предполагаемой структурой.

Пример 8. (5-Ди- метиламино-2-фуранил)метилтио зтил- амино-4-амино-1,2,5-тиaдиaзoл-1- -oкиcь.

(5-Диметиламинометил-2- -фуранил)метилтио этил амино-4-эток- си-1,2,5-диадиазол-1-окись (5,37 г 0,015 моль) растворяют в 10 м,п тетрагидрофурана.. При температуре ледяной бани добавляют раствор безводно- то аммиака (1,7 г 0,10 моль), растворенного в 10 мл холодного тетрд- гидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение нескольких часов, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя в вакууме дает вязкое масло, которое затвердевает при растирании в петро- лейном эфире, давая 4,8 г бледно- бежевого твердого вещества. Перекристаллизация из нитромвтана дает

2,7 г бледно-рыжего твердого вещест- ва, Т.П.П. с разл. 132-136°С.

Пример 9. (2-Гуани- дино-4-тиазолил)метилтио |зтил }амино-4-метламино-1,2,5-тиадиазол-1,1- -диокись,

с помощью процедуры, аналогичной процедуре примера 3, с использованием 1,16 г (5,0 ммоль) амина и 0,96 мл

(5,0 ммоль) З-этокси-4-метиламино- -1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси получают 0,65 г (2-гyaнидинo-4- -тиaзoлил)мeтилтиo этш13амино-4-ме- тиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокнi5 си, т.пл. 182 184°С (с разл.) после перекристаллизации из воды. ИК-SO, простирающиеся вибрации 1350, 1150 (КВг). Протонный магнитный резонанс соответствует структуре.

° П р к м е р 10. (Диме- f илaминoмeтшI)фeнoкcиJ пропил амино- -4-амино-1э 2,5-тиадиазол-1-окись.

К раствору (диметШ1аминоме- тил)феноксиГ| пропиламина (2,9 г, 0,0139 моль) в ацетонитриле (9 мл) добавляется З-зтокси-4-ами- но-1,2,5-тиадиазол-1-окись (2,25 г, 0,014 моль). Полное растворение происходит почти немедленно, и продукт начинает осаждаться через 1/4 ч. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение примерно 16 ч, и чистый продукт собирается фильтрованием. Белое

5 твердое вещество промывается ацетог нитрилом, простым эфиром и сушится на воздухе, давая 4,35 г 3-N-L3-(3- -диметш1аминометил)феноксипропил -амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1 0 -окиси, т.пл. 159-162°С. , . - Пример 11. (3-Ди- метилак1инометил)фенил метилтио этил амино-4-амино-1,255-тиадиазол-1- -окись.

К раствору (диметиламиноме- тио)фенил метилтио этиламина (3,36 г, 0,015 моль) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляют З-этокси-4-амино -1,2,5-тиадиазол-1-окись (2,42 г, 0,015 моль). Полное растворение происходит за 15 мин, и продукт начи- . . осаждать спустя 1/2 ч. Реакционная смесь перемепшвается при

55 температуре окружающей среды в течение около 16 ч, и продукт собирается фильтрованием, промывается ацетонитри лом, щюстым эфиром и сушится на

0

11

воздухе, давая 3,7 г неочищенного продукта. Кристаллизация из ацето- нитрила дает чистую (ди- метиламинометил)фенил метилтио этил амино-4-амино-1,2;5-тиадиазол-1- -окись в виде рыжевато-коричневых розеток, т.пл. 120-123°С.

Пример 12. (Ди- метиламинометил)фенокси пропилП ами- но-4-метиламино-1,2,5-тиaдиaзoл-1- -oкиcи гидрохлорид.

(Диметиламинометил)фенок- си пропиламин (1,716 г,О,00823 моль растворенный в ТГФ (7 мл), добавляется к З-этокси-4-метиламино- -1,2,5-тиадиазол-1-окиси (1,443 г, 0,00823 моль), суспендированной в ТГФ (7.мл). Полученный раствор пе- .ремешивается при температуре окружающей среды в течение 18 ч и концентрируется в вакууме. Остаток хро матографируется на двуокиси кремния и элюируется 10%-ной смесью метанол-хлороформ, давая продукт в виде камеди (2,5 г). Продукт растворяется в этаноле (10 мл), подкисляется 6 н . этанольным раствором НС1, осаждается диэтиловым эфиром, фильтруется и сушится в вакууме при 55°С давая гидрохлорид (диме- тиламинометил)фенокси) пропил амино- -4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1- -окиси, т.пл. 95°С (разл.), сольва- тированный диэтиловым эфиром.

Пример 13. 3-К-ГЗ- 3-(1- -пиперидинилметил)фенокси пропил амино-4-метиламино-Г, 2,5-тиадиазол- -1-окиси.

(1-Пиперидинилметил)фенок- си пропанамин (2,48 г, 0,01 моль) в ТГФ (4 мл) вводится во взаимодействие с З-этокси-4-метиламино-. -1,2,5-тиадиазол-1-окисью (1,87 г, 0,0107 моль) в ТГФ (35 мл) аналогично примеру 12, давая гидрохлорид (1 -пиперидинилметил)фе нокси пропил амино-4-метиламино- -1,2,5-тиадиазол-1-окиси в виде некристаллического .твердого вещества, сольватированного этиловым спиртом.

Пример 14. Гидрохлорид- (4-метил-1-пиперазинил)- -метил фенокси пpoпилJ амино-4-ме- тиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси.

А. (4-Метил-1-пиперази- нил)метил)фенокси пропанамин.

К (3-т|)Ормилфенокси Зпро- пил |-1Н-изоиндол-1,3-диону (20 г.

4362312

0,0647 моль),суспендированному в этилацетате (50 мл),добавляется 1- -метилпиперазин (19,53 г,О,195 моль) и смесь перемешивается при темпе5 ратуре окружающей среды на 45 мин дольше, чем это требуется для ее растворения. Добавляется уксусная кислота (23,1 г, 0,385 моль) в сме- ,си этилацетата (40 мл) и этанола

0 (80 мл) вместе с 10%-ным палладием .на угле (3 г). Смесь гидрируется (5,04 кг/см), фильтруется, и фильтрат концентрируется в вакууме. Остаток - растворяется в разбавленной

5 соляной кислоте и экстрагируется ме- тиленхлоридом. Водная фаза подщелачивается твердым карбонатом натрия и экстрагируется метиленхлоридом. Органические экстракты сушатся над

0 сульфатом натрия и концентрируются в вакууме. Остаточное масло (21 г) перемешивается в смеси, этанола (250 мл) и 64% гидразина (100мл) в течение 90 ч при температуре ок5 ружающей среды. Смесь разбавляется диэтиловым эфиром, фильтруется и фильтрат концентрируется в вакууме, а остаток перегоняется. Продукт получают путем сбора фракции, перего0 няющейся при 215-223°С (1,5 мм,вес 9,7 г),

В, Гидрохлорид (5-Me- . тш1-1-пиперазинил)метилЗфеноксиЗ-про- Ш1п|амйно-4-метиламино-1,2,5-тиa- диaзoл-1-oкиcи,

С помощью описанной в примере 12 реакции (4-мeтил-1-пипepaзи- нил)мeтил фeнoкcи пpoпaнaминa (3,1 г, 0,0118 моль) в ТГФ (3 мл) с 3-эток. си-4-метиламино-1,2,5-тиaдиaзoл-1- -oкиcью получают гидрохлорнд 3-N- (4-метил-1-пиперазинил)ме- тил |фенокси пропил амино-4-метил- амино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси.

45

т,пл, 78 с с разл.

Пример 15. Гидрохлорид 3- -N- (4-морфолинометил)фенокси пропил амино-4-метиламино-1,2,5-тиа- диазол-1-окиси.

50А (4-Морфолинометил)фенокси пропанамин.

Путем взаимодействия . -формилфенокси пропил - Н-изоиндол- . -1,3-диона (20 г, 0,0647 моль) с $5 морфолином (16,9 г, 0,194 моль) в условиях, описанных в примере 14А,и выделения продукта аналогичным образом, получают 11,6 г (4-морфо13

линометил)-фенокси пропанамина, т.кип. 188-198°С при 1,5 мм рт.ст.

В. Гидрохлорид (4-морфоли- нометил)фенокси пропиламино-4-ме- тиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси.

При взаимодействии (4-морфо- линометил)феноксиЗпропанамина (3,0 г 0,012 моль) в ТГФ (4 мл) с 3-эток- си-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1- -окисью (2,27 г, Oj0129 моль), в ТГФ (4 мл), как описано в примере 12, получают гидрохлорид 3-Н-Сз-(4-м.ор- фолинометил)фенокси пропил амино- -4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1- -окиси, т.пл, 90-95 С с разл.

Пример 16. 3-N- 3- 3-{4- -морфолинометил)фенокси 1 пропил ами- но 4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

3-Сз-(4-Морфолинометил)фенок- си пропанамин (2,858 Г50,01142 моль) в ацетонитриле (4 мл) вводится в реакцию с 3-этокси-4-амино-1,2, 5-тиадиазол-1-окисью (1,933 г, 0,012 моль), суспендированной в ацетонитриле (5 мл). После перемешивания в течение 20 ч при температуре окружающей среды кристаллический продукт отфильтровывается, промывается ацетонитрилом и сушится в вакууме при 65°С, давая -(4-морфолинометил)фенокси 1 пропил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1- -окись; т.пл. 185-186,5°С с разл.

Пример 17. Гидрохлорид 3- (4-метил-5-имидазолил)метил- тиб амино-4-метш1амино-1 ,2,5- -тиадиазол-1-окиси.

2-Ц4-Метил-5-тимидозолш1)метил- тиоэтиламин (1,838 г, 0,01073 моль), растворенный в смеси тетрагидрофура- на и метиленхлорида (3 мл),, добавляется к З-этокси-4-метиламино- -1,2,5-тиадиазол-1-окиси (1,8804 г, 0,01073 моль) и перемешивается при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционная смесь концентрируется .под вакуумом, остаток растворяется в изопропаноле (10 мл), подкисленном этанольным хлористым водородом, и разбавляется диэтиловым эфиром. Неочищенный продукт отфильтровывается, повторно растворяется в изопропаноле (15 мл) и данный раствор разбавляется до 500 мл ацетонитрилом. Смесь фильтруется, твердое вещество отбрасывается, фильтрат концентрируется в вакууме. Остаток (2,6 г) растворяется в изопропаноле

10

25

24362314

(12 мл), и продукт осаждается диэти новым эфиром, давая гидрохлорид 3- (4-метил-5-имидазолил)ме- тилтио этил амино-4-метиламиноIS -1 5255.-тиадиазол-1-окиси, т.пл. 118°С (разл.).

Пример 18. (5-Димe- тилaминoмeтил-2-фypaнил)мeтилтиo - -этил Т амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол- -1,1-диокись.К профильтрованному раствору 2- - (5-диметиламинометил-2-фуранил)ме- тилтио зтиламина (8,35 г,39,0 моль) в 70 мл метанола добавляется 6,9 г

5 (38,9 ммоль) 3-этокси-4-амино-1,2,5- -тиадиазол-1,1-диокиси. Чистый раствор перемешивается 2 ч при комнатной температуре, в течение которых отделяется белый осадок. Осадок

20 собир)ается, кипятится с 125 мл этил- ацетата и повторно фильтруется, да вая 10,4 г чистого целевого сое- динения,, т.пл. 158-160 С с разл.

Пример 19. (1- -пиперидинилметил)фенокси пропилЗ амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1- -окись.

Раствор 13,66 г (0,055 моль) 3- (1-пиперидинилметШ1)фенокси про- панамина в 5 мл ацетонитрила добав- дяется к 8,87 г (0,055 моль) 3- -этокси-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1- -окиси в 200 мл ацетонитрила, Раствор перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота. Примерно через 15 мин начинает осаждаться бесцветный продукт. Через 24 ч реакционная смесь фильтруется, и продукт промывается ацетонитрилом.

Продукт суспендируется в 75 мл аце- . тонитрила и перемешивается в тече- ние 24 ч в герметизированной емкости. Твердое вещество собирается и снова перемешивается с ацетонитрилом в чение 48 ч-. Твердое вещество затем собирается и сушится в течение 4 ч при 78 С под вакуумом. Получают 16JО г (80%) чистого продукта, т.пл. 152,5-154,5°С.

50 П р и м е р 20. (4- -Морфолинилметил)-2-бензофуранил ме- тилтио этил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1 -окись.

А. Этиловый эфир 6-метилбензо55 фуран-2.-карбоновой кислоты.

Раствор 6-метш1бензофуран-2-кар- боновой кислоты (111,0 г 0,636 моль) и концентрированной серной кислоты

30

3fi

(4 мл) в этаноле (1 л) кипятится при нагревании с обратньм холодильником в течение 16 ч. Около 2/3 растворителя удаляется с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток выливается в 1 л ледяной воды,- Маслянистый сложный эфир берется в простой эфир, промывается насьщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сушится над сульфатом натрия. Перегонка при пониженном давлении дает 90,5 г (70%) этилового эфира 6-ме- тш1бензофуран-2-карбоновой кислоты, т.кип. 174-176°С (17 мм рт.ст.).Продукт кристаллизуется в приемнике, т.пл. 35-42°С.

B.Этил 6-(бромметил)бензофуран- -2-карбоксилат.

N-Бромсукцинимид (37,4 г,0,21 моль) добавляется к раствору этил-6-ме- тилбензофуран-2-карбоксилата (40,8 г, 0,2 моль) иоС. -азобисизобутиронит- рила (500 мл) в четьфеххлористом углероде (300 мл). Суспензия кипятится :с обратным холодильником в течение 3 ч, затем она охлаждается и сукци- нимид удаляется фильтрованием.Раствор четыреххлористого углерода промывается водой и сушится над сульфатом натрия. Раствор затем упаривается при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизуется из гек- сана, давая 47,4 г (69%) кристаллического этилового эфира 6-(бромме- тил)-бензофуран-2-карбоновой кислоты, т.пл. 95-102 С. ЯМР-спектр (CDClj): § 1,40 (ЗН, т, СН), 4,40 (2Н, KB, CHjO), 4,58 (2Н, с, ).

C.Этиловый эфир 6-(4-морфолинш1- метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты .

К раствору 10,0 г (0,035 моль) этил-6-(бромметил)бензофуран-2 карбоксилата в 10,0 мл простого эфира, при 0-4°С добавляется по каплям раст вор 7,7 г (0,088 моль) морфолина в 100 мл эфира. Смесь перемешивается 18 ч, добавляется вода и слои разделяются. Органический слой экстрагируется 3 н. соляной кислотой. Кислотный экстракт подщелачивается

20 н. гидроокисью натрия и экстрагируется этилацетатом. Экстракт сушится и концентрируется, давая 8,4 г (86%) этил 6-(4-морфолинилметил)бен- зофуран-2-карбоксилата.

D. 2-Оксиметил-6-(4-морфолинш1ме-/

тил)бензофуран.

10

15

5

К суспензии 2,1 г. (0,03 моль) ли- тийалюминийгидрида в 50 мл простого эфира добавляется по каплям при комнатной температуре раствор 8,4 г (0,03 моль) этилового эфира 6-(4- -морфолинилметил)-бензофуран-2- -карбоксилата в 25 мл простого эфира. Смесь перемешивается 18 ч, добавляется насыщенный сульфат натрия до тех пор, пойа не образуется белая суспензия, и твердое вещество отфильтровывается. Твердое вещество промывается хлороформом, и фильтрат экстрагируется водой. Хлороформно- эфирный раствор концентрируется,давая 4,7 г (63%) 2-оксиметил-6-(4- -морфолинилметил)бензофурана,т.пл. 105-107°С.

Е. (4-Морфолинилметил)-2- 20 -бензофуранил метилтио -этанамин.

4,7 г (0,02 моль) 2-оксиметил-6- -(4-морфолинилметил)бензофурана добавляется порциями к охлажденному льдом раствору 2,4 г (0,02 моль) гидрохлорида цистеамина в 10 мл 12 н. НС1 в атмосфере азота. Ледяная баня удаляется, и раствор перемешивается в течение 17 ч при комнатной температуре. Он охлаждается, рН доводится до 1 б с помощью 40%-ной гидроокиси натрия и экстрагируется метиленхлоридом. Экстракт концентрируется, давая 6 г -(4-мо.рфолинилметил)-2-бензофура - нил метилтио этанамйна.

Г. (4-Морфолинилметил)- -2-бензофуранил метш1Тио этил -ами- но-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

По способу примера 11 при использовании (4-морфолинилметил)- -2-бензофуранилЗ метилтио этанамйна р1олучаются целевое соединение в виде белого твердого вещества,т.пл. 143-146°С.

Пример 21. (4-. -Морфолинилметил)--2-бензофуранил ме- . тилтио этш7 -амино-4-амино-1, 2,5- -тиадиазол-1,1-диокись.

При использовании методики примера 18 и (4-морфолинилметил)-2- -бензофуранил метилтио этанамйна в качестве аминового реагента и аце- тонитрила - в качестве растворителя, получают целевой продукт в виде свет0

0

55 ло-желтого твердого вещества,т.пл. 164-167°С.

Пример 22. (4- -Морфолинилметил)-2-бензофуранил ме17

тилтио этил амнно-4-метиламино-1 , 2,5-тиадиаэол-1-окись.

По методу примера 1В при использовании в качестве аминового реагента (4-морфолинилметил)-2-6ен зофуранил метилтио этанаминаэ в качестве растворителя ацетонитрила при времени реакции шесть дней получаются неочищенный продукт. Хроммато- графия на силикагеле дает чистое це,- левое соединение, т,пл. 139-143°С.

Пример ,23. (4- -Морфолинилметил)-2-фуранил метил- тио этил амино-4-амино-1,2,5-тиа- диазол-1-окись.

По методу примера 11 при использовании (4-морфолннилметил)- -2-фуранил метш1Тио этанамина в качестве реагента получаются целевое соединение в виде кристаллического твердого вещества5т.пл. 142- 44°C,

Пример 24, 3-N- 2-rr5-(1- -Пиперидинилм;етил)-2-фуранилЗметил- тио этил амкно-4-амино-1 ,,255-тиа- диазол-1-окись.

По примера 11 при использовании (1-пиперидинилметил)- -2-фуранил метилтио | этанамина в качестве аминового реагента получаются целевое соединение в виде твердого вещества, т.пл. 150°С.

Пример 25. (4-Me- тил-5-имидазслил)метилтиб зтилами- ;Но-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

По методу примера 11 при использовании 2- (4-метш1-5-имида: олил)ме тилтио этанамина в качестве аминового реагента получают целевое соединение в неочищенном состоянии.Хроматография на силикагеле с последующим осаждением из смеси изопропило- вого спирта и простого эфира дает чистое целевое соединение, содержащее 0,31 молярный эквивалент изопро- пилового спирта, . 98-126 С,

Пример 26. ( тил-5-имидазолил)метилтиоЗэтил ами но-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1,1-ди- окись.

Согласно способу примера 18 с использованием 2- (4-метил- 5-имидазо- лил)метилтио зтанамина в качестве аминового реагента и ацетонитрила в качестве растворителя получают целевое соединение. Продукт очищается с помощью хроматографии на силикагеле и осаждения из смеси этанола и прос-

10

24362318

того . Получают целевое соединение, содержащее 0,5 молярньй эквивалент этанола, т.пл. 78-92°С.

Пример 27. (2-Гуани- дино-4-тиазолил)метилтио этил амино- -4-амино-1,2,5 -тиадиазол-1 -окись. Замена З-этокси-4-метиламино- -1,255-тиадиазол-1-окиси примера 3 3-этокси-4-амино-1,2д5-тиадиазол- -1-окисью, очистка продукта с помощью хроматографии на силикагеле и кристаллизация дают целевое соединение.с т.пл. 186-188°С.

Пример 28. (2-Гуани- 5 дино--4-тиазолил)фенил jaминo-4-aминo- -1 ,2,, 5-тиадиазол-1-окись .

При использовании процедуры примера 5 и замене раствора метиламина, в части 5В раств.ором аммиака в спир- 20. те получают кристаллический продукт, который перекристаллизуется из смеси диметилсульфоксида и ацетонитрила, давая чистое целевое соединение, содержащее кристаллизационную молекулу диметилсульфоксида, т.пл. 219-220°С.

Пример 29. Полугидрат гидрохлорида (6-диметиламинометил- -2-пиркдил)метилтио}этил амино-4- -амино-1 J, 2,5-тиадиазол-1 окиси.

3;1меняя (диметиламиноме- . тил)фенил метилтио эткламин примера 11 2- б-дш 1етиламиноэтил-2-пиридил) метилтио этанамином и осуществляя реакции аналогичным образом, получа- 5J ют (6-диметиламинометил-2- -пиридил)метилтио этил амино-4-ами- но-15 2,5-тиадиазол-1-окись. Данное основание растворяют в эквивалентном количестве водной соляной кислоты, и раствор лиофилизуется, давая чистое целевое соединение - полугидрат гид- рохлоридной соли в виде стеклянистого твердого вещества.

2S

30

40

1

.Пример 30. (Ди- метиламинометил)фенокси пропил ами- ко 4-- 1мино-1, 2,5-тиадиазол-1,1-диОКИСЬо

При ;зам:ене 3-этркси 4--амино-1, 2, 5-тиадиазол-1-окиси 10 3- -этокси-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1,1- -диокисью и осуществления реакции аналогичным образом в ацетонитриле получают кристаллический продукт. Перекристаллизация из.нитрометана дает целевое соединение, т.пл. 173- 175 С.

Пример ЗК (5-Диме- , тиламинометил-2-тиенил)метилтио

этил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол- ,-1-окись.

2- (5-Диметиламинометил-2-тиенил метилтио этанамин и З-этокси-4-амино -1,2,5-тиадиазол-1-окись подвергаются реакции в растворе ацетонитрила в соответствии с процедурой примера 11. Реакционный продукт очищается с помощью хроматографии, а затем кристаллизация из смеси ацетонитрила и метанола, даёт чистое целевое соединение, т.пл. 143-147°С.

Пример 32. (5-we- тиламинометил-2-фуранил)метилтио этилП амино-4-амино-1,2,5-тиадиаз ол- -1-окись.

Реакция 2- (5-метиламинометил-2- -фуранил)метилтио)этанамина с 3 эток .си-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью в ацетонитриле осуществляется с помощью приемов, описанных в примере 11. Неочищенный продукт хроматогра- фируется из силикагеля, а затем кристаллизуется из этилового спирта, давая чистое целевое соединение, т.пл. 153-156°С.

Пример 33. (4- -Метил-1-пиперазинил)метил фенок- си пропил амино-4-амино-1,2,5-тиадиаз ол-1 -окись.

По способу примера 10 при использовании (4-мeтил-1-пипepaзи- нил)мeтил фeнoкcи пропанамина, приготовленного, как в примере 14 (в качестве пропанаминового реагента), получают продукт, который кристаллизуется из смеси хлороформа и простог эфира, давая чистое целевое соединение, т.пл. 133 С с разл.

Пример 34. 3-N-L2-(4-Метил -5-оксазолш1)метилтио 1 этил амино-4- -амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

Реакция 2- (4-метил-5-оксазолил)- -метилтио этаноламина с З-этокси-4- -амино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью в ацетонитрильном растворителе с помощью процедуры примера 11 дает целевое соединение, т.пл. 148-150°С.

Пример 35. 3-Ы-1з- 6-Ди- метиламинометил-2-пиридш1Тио ) пропил) амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1- -окись.

А. 3-(6-Диметиламинометил-2-пири- дилтио)пропанамин.

Oiecb З-меркаптопропиламина (4,8 г, 55 0,053 моль) и 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (2,18 г .0,054 моль) в сухом диметилформамиo

5

0

5

0

5

де (50 мл) нагревается до , и раствор 6-димвтиламинометил-2-хлор- пиридина (8,7 г,О,051 моль) в 50 йл сухого ДМФ добавляется по каплям. Смесь нагревается при 125 С в течение 3 ч, затем охлаждается, разбавляется этанолом (70 мл) и после фильтрования для удаления выпавших в осадок солей упаривается досуха. Данный остаток растворяется в воде, и продукт экстрагируется в хлороформ, затем в разбавленную НС1 и кислотглш экстракт нейтрализуется карбонатом натрия. Далее продукт экстрагируется в хлороформе, сушится и упаривается (9,5 г). Данное остаточное масло перегоняется, давая 5,64 г чистого целевого продукта,т.кип. 129-133 С/ , /0,5 мм рт.ст,

В. Гидрохлорид (6-диметил- аминометил-2-пиридилтио)пропил - -амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1- -окиси.

Аминовьй, продзгкт из части А вво- дится в реакцию с З-этокси-4-амино-, -1,2,5-тиадиазол-1-окисью с помощью процесса примера 10. Реакционный продукт хроматографируют, растворяют в метаноле и добавляют эквивалентное количество спиртового раст- вора НС1.После добавления ацетонитрила, получают чистое целевое соеди нение, т.пл.

174-17б С.

Пример 36.. (6-Диме- тиламинометил-2-пиридилтио) но-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

А. 2-(6-гДиметиламинометил-2-пи- ридилтио)этанамин. д Гидрохлорид цистеамина (3,43 г, 0,030 моль) добавляется к суспензии 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (2,5 г,О,0625 моль) в сухом диметилформамиде (30 мл) и подогревается до . Раствор 6-ди- метиламинометил-2-хлорпиридина (5,0 г, 0,0284 моль) в 30 мл сухого ДМФ добавляется по каплям, а затем реакционную температуру увеличивают до 125°С в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают, разбавляют этанолом (60 мл) и соли удаляют с помощью фильтрования перед упариванием досуха. Данный, остаток растворяется в хлороформе, про 1ыва- ется водой и экстрагируется в разбавленный НС1. Кислый экстракт нейтрализуется карбонатом натрия, и продукт экстрагируется в хлороформ, сушится у упаривается, давая 4,4 г. Это остагочное масло перегоняется, давая 2,74 г чистого целевого продукта, т.кип. 1 09-114 С/О, 25 MMpToC

В. (6-Диметиламинометил- -2-пиридилтио)этилЗамино-4-амино- -1,2,5-тиадиазол-1-окись,

Аминный продукт из части А вводится в реакцию с 3--этокси-4-амино- -1,2,5- иадиазол- -окисью согласно процессу примера 10, Чистое целевое, соединениеJ т.пл. 172-175 С, кристаллизуется из реакционной смеси.

П р IT м е р 37, (6-nHMe- тиламинометил-2-пиридилокси)пропил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол- -1 -окись.

А. Ы-ГЗ-{6 Диметиламинометил-2- -пирид1-шокси)пропил формамид.

. 3-Аминопропанол (2,55 г, 0,034 моль добавляется к суспензии 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (1,29 г 0,033 моль) в сухом диме- тилформамиде (30 мл), и смесь подогревается до 80 С перед добавлением по каплям раствора 6-диметиламиноме тил-2-хлорпиридина (5;,45 г,0,032моль в 30 мл сухого ДМФ, Реакционную температуру увеличивают до 125 с в течение -3 ч, затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют этанолом и выпавшие в осадок соли отфильтровывают. Растворители удаляются в вакууме. Остаток растворяется в хлорофоме, промывается водой, экстрагируется в разбавленную HCl, и кислый экстракт нейтрализуется кг1рбонатом натрия, Неочищенный продукт экстрагируется в хлороформ, сушится и упаривается (7,6 г). Данный остаток хроматографируется на силикагеле (200 г) с элюированием смесью метанол-хлороформ, давая 3,2 г чистого целевого продукта в виде масла

В, 3-(6-Диметиламинометил-2-пи- ридилокси)пропш1амин,

(6-Димeтилaминoмeтил-2-пи- ридилокси)пропш1 формамид (2,7 г, 0,013 моль) добавляется к 85%-ному раствору таблеток гидроокиси калия (3,0 г)5 растворенных в метаноле (30 мл) , и остороткно нагревается с обр атным холодильником в течение

S

s

0

5

0

SS

21 ч. Реакционная смесь охлаждается, разбавляется дизтиловым эфиром (30 мл)5 выпавшие в осадок соли, отфильтровываются, и растворитель удаляется под вакуумом. Остаток растворяется в воде, и продукт тщательно экстрагируется в смесь этанола и хлороформа5сушится и упаривается,давая 2,1 г .чистого целевого продукта.

С. (6-Диметиламинометил- -2-гмридилокси) пропил амино-4-амино- 1,2,5-тиадиазол-1-окись ..

/1МИННЫЙ продукт из части В подвергается реакции с З-этокси-4-ами- но-1,2,5-тиадиазол-1-окисью согласно процессу примера 1 О. Реакционньй продукт очищается с помощью хроматографии и кристаллизации из смеси метилового спирта и ацетонитрила, давая целевое соединение т.пл. 139- ..

Пример 38. (2-Пиридил- тиопро1пил амино-4-амино-1,2,5-тиа- диа:шл-1-окись.

3-(2-Пиридилтио)пропиламин вводится в реакцию с З-этокси-4-амино- 15 255 -тиадиазол-1-окисью по способу 10,Данный реакционный продукт перекристаллизуется из смеси хлороформа и метилового спирта, давая чистое целевое соединение, т.пл., 177-179°С,

Пример ,39. (2-Пи- ридил)метилтиоЗэтил амино-4-амино- -1,2,5-тиадиазол-1-окись.

Реакция 2-(2-пиpидил)мeтилтиo - -зт,aнaминa с 3-этокси-4-амино-1,2,5- -тиa диaзoл-1-oкиcью проводится, как описано в примере 11. Реакционный продукт очищается с помощью хромато- г рафии и кристаллизации из смеси метилового спирта и ацетонитрила, да- ,вая целевое соединение, т.пл. 102- 104°С.

Пример 40. (2-пи- разинил)метилти6 этш1 амино -4-амино- -1,2у5-тиадиазол-1-окись.

С помощью реакции 2-(2-пирази- нил)метилтио этанамина с 3-этокси- -4- 1мино- 1,2,,5-тиадиазол-1-окисью в условиях, описанных в примере 11, очистки продукта с помощью хроматографии и кристаллизации из смеси ацетонитрила и метилового спирта получают чистое целевое соединение, т.пл 148-150°С.,

Пример 41. (4-Ме- тил-5-тиазолил)метилтио этил1амино- -4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

А. 2-(4-метил-5-тиазолил)метил- тио этанамин.

К 95 мл 48%-ного НВг, охлалщен- ного на ледяной бане, добавляется гидрохлорид цистеамина (7,96 г, 0,07 моль), и смесь перемешивается до тех пор, пока не образуется раствор. К данному раствору медленно добавляется 4-метил-5-тиазолнлме- танол (9,05 г, 0,07 моль). После перемешивания при 25°С в течение 1/2 ч смесь нагревается с обратным холодильником в течение 5ч, затем при охлаждении на ледяной бане подщлачивается гидроокисью натрия 10 и. Раствор экстрагируется несколько. раз метиленхлоридом. Метиленхлорид- ные экстракты разбавляются равным объемом простого эфира, промываются один раз солевым раствором и сушатся над сульфатом натрия. Раствор фильтруется и концентрируется в вакуме, а остаток

перегоняется

3

и получается бесцветный целевой продукт

в виде масла (10,05 г, 76%);

т.кип. 121,5-125 С/0,7 мм рт.ст.

В. (4-MeтшI-5-тиaэoлил)мe тилтиo этил амино-4-амино-1,2,5- -тиадиазол-1-окись.

, /4мин из части А вводится в реакцию с 3-этокси-4-амино-1,2,5-тиa- диaзoл-1-oкиcью по способу примера 11 с использованием тетрагидрофу- рана в качестве растворителя для реакции. Перекристаллизация продукта из метилового спирта дает чистое целевое соединение с т.пл. 157- .

Пример 42. (5-Ди- ме тиламиноме тил-2-фуранил)метил- тио этилЗамино-4-(2-фенилэтил)ами- но-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

А. 3-Этокси-4-Ы-(2-фенилэтил)ами- но-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

К раствору 9,51 г (0,05 мл) 3,4- -диэтокси-1,2,5-тиадиазол 1-окиси в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при добавляется раствор 6,6 г (0,05 моль) 2-фенилэтанамина в 50мл ТГФ на протяжении 2 ч. Смесь перемешивается в течение 18 ч на ледяной бане, а затем концентрируется под вакуумом. Остаток промывается простым эфиром,а затем перекристаллизуется из ацетонитрила, давая 10,8 г

-этокси-4-К-(2-фенилэтил) амино- -1,2,5-тиадиазол-1-окиси,т.пл. 116- .

В. (5-Диметиламиноме- тил-2-фуранил)метилтио этил амино- -4-(2-фенилэтил)амино-1,2,5-тиадиа- зол-1-окись.

Продукт части А и эквимолекулярное количество 2- (5-диметиламино- метил-2-фуранил)метилтиоЗ зтиламина перемешиваются в ТГФ по способу примера 12. Кристаллический продукт реакции перекристаллизовывается из смеси ацетонитрила и простого эфира, давая целевое соединение, т.пл. 92,5- 94,.

Пример 43. (5-Ди- метиламинометил-2-фуранил)метил- тио этил амино-4-Н-(4-пиридил) этил- амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

А. 3-Этокси-4-Н- 2-(4-пиридил)- -этил амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись.

При замене 2-фенилэтанамина, полу ченного в части А примера 42, экви- молярным количеством 2-(4-пиридил) этанамина и с помощью сходной методики получают 3-этокси-4-Ы-2-(4

-11иридил)этиламино-1,2,5-тиадиазол- -1-окись с т.пл. 101-103 С после

перекристаллизации из смеси ацетонитрила и простого эфира

В. (5-Диметиламиноме- тш1-2-фуранил)метилтиоЗ этил амино- -4-N-2-(4-пиридил) этиламино-1,2,5- -тиадиазол-1-окись.

Продукт части А и эквимолярное количество 2- (5-дйметиламинометил- -2-фуранил)метилтио этиламина перемешиваются в ацетонитриле в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционный продукт кристаллизуется из эаилацетата, давая указанное целевое соединение, т.пл. 88-91°С.

Пример 44. 3-N-t2-(2-фy- ранил)метилтио этил амино-4-амино- -1,2,5-тиадиаз ол-1-окись.

При взаимодействии 2-(2-фура- ншт)метШ1тио этанамина с 3-этокси- -4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью в ацетонитриле в условиях, описанных в примере 11, и перекристаллизации твердого продукта из ацетонитрила получается чистое целевое соединение, т.пл. 164 С с раэл.

Пример 45. (5-Ди- метиламицометил-2-фуранил)метил- тиоТэтш амино-4-амино-1,2,5-тиа- диазол-1-окись.

25

3-N- 2-(2-Фуранил)метилтио этил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1- -окись |(из примера 44). и диметил (метилен)-аммонийиодид вводятся в реакцию в ацетонитрильном растворителе и нагреваются при температуре дефлегмации в течение 10 мин.Растворитель удаляется с помощью концентрирования в вакууме и к остатку добавляется водный карбонат калия. После тщательного смешивания нерастворимого вещества целевой продутст собирается и сушится.

Пример 46. Сравнение соединений, обладающих желудочной антисекреторной активностью.

Испытания проводят на самках породы ищейка, страдающих хроническим желудочными фистулами. Испытуемые соединения вводят внутривенно сразу Желудочная секреция стимулируется .введением сразу максимально секреторной дозы гистаминдйгидрохлорида (64 мг/кг, основание, подкожно) .Желудочные вьщеления собирают при помощи дренажа в течение трех 30-минутных периодов (0-30, 30-60 и 60- 90 мин) . Объем выхода (мл) измеряют и равные части титруют до рН для определения концентрации кислоты (титруемая кислота ). Общий выход кислоты (mEq) рассчитьтают к продукт объема и кислотную концентрацию. Процент уменьшения объема, концентрация кислоты и общий выход кислоты рассчитывают относительно опыта плацебо у тех же животных.

ЕВк-. определяют при помощи линейных

50

регрессивных анализов.

Результаты испытаний предлагаемых (А,В) и известных (C,D) соединений представлены в таблице.

Минимальное количество животных на дозировку, EDyo вычислено в момент максимального выхода в опытах плацебо (0-30 мин, после гистамина).

3

26

А.. (5-Димётилaминoмeтил- 2-фypaнил)мeтилтиo этилЗамино-4- амино-1,2,5-тиадиазол-1-оксид (пример 8) .

В. (5-Диметиламинометил2-фуранил)метилтио этил амино-4- амино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксид (пример 18).

C.3-N- 2- (5-Диметиламинометил- 2-4:1уранил)метШ1тио этил амино-5амино 1,2,4-пириазол.

D.Н-циано-Ы-метил-К ((4-ме- тил--5-имидазолил)метилтио )этил гуаниДИН,

Как видно из результатов, приведенных в таблице активность предла- гаемьпс соединений А и В в 150-350 раз вьш€, чем известных соединений С и D.

Получены следующие данные о 50 0 и проценте подавления выделения желудочной кислоты для соединений каждого из примеров, введенных либо внутривенно (вв),либо перорально (ро).

Пример 1. ED

50

(вв)

0,09 кг/кг, EDjo (ро) 0,66 мг/кг; (вв) 107 мг/кг.

Пример 2.ED (ро) 1 ,25 мг/кг.

EDjo (вв) 0,16 мг/кг.

Пример 3. 0,1 мг/кг (вв) соответствуют 47% подавления, t,0 мг/кг (вв) 1% подавления.

Пример 4. 0,5 мг/кг (вв) соответствуют 25% подавления,5 мг/кг (ро) 60% подавления,10 мг/кг (ро) 90% подавления,3 мг/кг (вв) 100% подавления.

Пример 5.0,03 мг/кг (вв) соответствуют 50% подавления,10 мг/кг (ро) 10% подавления.

Пример 6.0,03 мг/кг (вв) соответствуют 86% подавления, ОJ01 мг/кг (вв) 31% подавления, 0,03 мг/кг (ро) 27% подавления.

Пример 7.0,3 мг/кг (вв) соответствуют 27% подавления50,1 мг/кг (вв) 45% подавления,0,3 мг/кг (ро) 20% подавления51,25 мг/кг (ро) 54% подавления.

Приме р S.EDjg (вв) 0,02 мг/кг.

ED

50

(ро) 0,14 мг/кг, Wfo (ро)

4670 мг/кг, LDc. (вв) 116 мг/кг.

. И р и м е р 9.0,03 мг/кг (вв) соответствуют 86% подавления,0,01 мг/кг 55 (вв) 31% подавления,О,03 мг/кг (ро) 27% подавления,,

Пример 10.ЕОур(вв) 0,06 мг/кг .EDj)(po) 0,49 мг/кг.

27

П р им ер 11.0,01 мг/кг (вв) соответствуют 2% подавления,0,03мг/кг (вв) 37% подавления,О,01 мг/кг (вв) 49% подавления, 2,5 мг/кг (ро) 72% подавления.

П р и м е р 12.0,6мг/кг (ро) соответствует 10% подавления,1,25 мг/кг (ро) 28% подавления, 3,0 мг/кг (ро) 77% подавления.

Пример 13.0,1 мг/кг (вв) со ответствуют 66% подавления,2,5 мг/кг (ро) 50% подавления.

Пример 14.0,3мг/кг (вв) соответствуют 4% подавления,3,0мг/кг, (ро)100% подавления.

Пример 15.0,1 мг/кг (вв) соответствуют 14% подавления,1,0 мг/кг (вв) 63% подавления.

Пример 16.0,1 мг/кг (вв) со - ответствуют 26% подавления,0,3 мг/кг 20 (вв) 77% подавления,5,О мг/кг (ро) 39% подавления.

26, 5,0 мг/кг (вв)

Пример,

соответствуют 10% подавления. . Пример 27,ЕВур(вв) О,01 мг/кг, (ро) 0,39 мг/кг,LD (вв) 153 мг/кг, 5 Пример 28.0,03 мг/кг (вв) соответствуют 57% подавления, О, 01 мг/кг (ВБ) 10% подавления,10 мг/кг (ро) 21% подавления.

П р им е р, 29.0,1 мг/кг (вв) со- ответствуют 38% подавления, 1,0мг/кг (вв) 51% подавления.

Пример 30.0,01 мг/кг (вв) со . ,

11 у ri с: V.w,vxi 1 11/хч.А voo/ V..

ответствуют 57% подавления,0,03 мг/I (вв) 70% подавления,1,26 мг/кг (ро) 5 16% подавления,5,О мг/кг (ро) 97% подавления.

Пример 31.0,03 мг/кг (вв) соответствуют 25% подавления,0,3 мг/кг (ро) 37% подавления.

Пример 32.0,1 мг/кг (вв) соответствуют 24% подавления. 39% подавления.П р и м е р 33.0,1 мг/кг (вв)

Пример 17.1,25 мг/кг (вв) со соответствуют 17% подавления, ответствуют 0% подавления, 5,0 мг/кг Пример 34,ЕВ (вв) 0,17 мг/кг (вв) 7% подавления.25 5,0 мг/кг (ро) соответствуют 9% поП р, и мер 18.ЕВуо (вв) 0,021 мг/кг давления.

fO (ро) 0,15 мг/K f, (вв) Пример 35.0,3 мг/кг (вв) соответствуют 26% подавления.

П р и м е р 36, 1,0 кг/кг (вв)

ED 50 .. 124 мг/кг.

Пример 19.ED 5(7 (вв) 0,03 мг/кг, .EDyo (ро) 0,92 мг/кг, LD (вв) 17,3 мг/кг.

Пример 20. 0,03 мг/кг (вв) соответствуют 5% подавления 2,5 мг/кг (ро) 0% подавления, 5,0 мг/кг (ро) 56% подавления.

Пример 21.0,3 мг/кг (вв) соответствуют 33% подавления, 10,Омг/кг (ро) 10% подавления.

Прим ер 22.1,0 мг/кг (вв) соответствуют 43% подавления,5,0мг/кг 20% подавления.

Пример 23.0,1 мг/кг (вв) соответствуют 0% подавления,0,3 мг/кг (вв) 28% подавления.

Пример 24. 0,3 мг/кг соответствуют 28% подавления (ро).

П р и м е р 25. 0,3 мг/кг (вв) соответствуют 18% подавления, 3,0 мг/кг (вв) 45% подавления,10,0 мг/кг (ро) 6% подавления

35

30 соответствуют 4% подавления,

Пример 37. 0,3 мг/кг (вв) соответствуют 24% подавления.

Пример 38, 3,0 мг/кг (вв) соответствуют 38% подавления.

Пример 39. 1,0 мг/кг (вв) соответствуют 22% подавления, 3,0 мг/кг (вв) 25% подавления.

Пример 40. 3,0 мг/кг (вв) соответств тот 0% подавления.

П р и м е р 41. 0,5 мг/кг (вв) соответствуют 9% подавления, У,О мг/кг (вв) 22% подавления.

Пример 42.0j3 мг/кг (вв) со- ответствз/ют 28% подавления, 1 ,0 мг/кг 45 (вв) 100% подавления.

Пример 43,0,1 мг/кг (вв) соответствуют 11% подавления, ;0,3 мг/кг (вв) 56% подавления.

Пример 44. 5,0 мг/кг (вв) 50 соответствуют 91% подавления.

40

Составитель Т. Раевская Редактор Н. Егорова Техред Л.Олейник Корректор И, Эрдейи

Заказ 3721/59

Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,4

243623

28

26, 5,0 мг/кг (вв)

Пример,

соответствуют 10% подавления. . Пример 27,ЕВур(вв) О,01 мг/кг, (ро) 0,39 мг/кг,LD (вв) 153 мг/кг, 5 Пример 28.0,03 мг/кг (вв) соответствуют 57% подавления, О, 01 мг/кг (ВБ) 10% подавления,10 мг/кг (ро) 21% подавления.

П р им е р, 29.0,1 мг/кг (вв) со- ответствуют 38% подавления, 1,0мг/кг (вв) 51% подавления.

Пример 30.0,01 мг/кг (вв) со . ,

11 у ri с: V.w,vxi 1 11/хч.А voo/ V..

ответствуют 57% подавления,0,03 мг/I (вв) 70% подавления,1,26 мг/кг (ро) 5 16% подавления,5,О мг/кг (ро) 97% подавления.

П р и м е р 36, 1,0 кг/кг (вв)

соответствуют 4% подавления,

Пример 37. 0,3 мг/кг (вв) соответствуют 24% подавления.

Пример 38, 3,0 мг/кг (вв) соответствуют 38% подавления.

Пример 39. 1,0 мг/кг (вв) соответствуют 22% подавления, 3,0 мг/кг (вв) 25% подавления.

Пример 40. 3,0 мг/кг (вв) соответств тот 0% подавления.

П р и м е р 41. 0,5 мг/кг (вв) соответствуют 9% подавления, У,О мг/кг (вв) 22% подавления.

Пример 42.0j3 мг/кг (вв) со- ответствз/ют 28% подавления, 1 ,0 мг/кг (вв) 100% подавления.

Пример 43,0,1 мг/кг (вв) соответствуют 11% подавления, 0,3 мг/кг (вв) 56% подавления.

Пример 44. 5,0 мг/кг (вв) соответствуют 91% подавления.

аевская к Корректор И, Эрдейи