Способ получения производных пристинамицина Советский патент 1990 года по МПК C07D498/14 A61K31/395 A61P31/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных пристин- амицина общей формулы

СН,

0.

HN

с-

Й%

o-Vo- vsv-J o

tr

II

О

где Y - водород или диметиламиногруппа;

R - 3- или 4-хинуклидинил в виде отдельного изомера или смеси изомеров, или их кислотно- аддитивных солей,

которые обладают антибактериальньгм действием, в частности на стафилококки aureus Smith, и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных пристинамицина, обладаю CM

щих более низкой токсичностью вследствие исключения побочного кластоген- ного эффекта.

В описании все протоны в спектрах указаны по нумерации, приведенной в следующей формуле:

tCHi ,3В CHj

оЛ,Х СНз-5-Н

П

Sd

5P

0

N

VH

Ир

VHij

Спектры сделаны при 250 МГц в дейтерохлороформе; химические смещения выражены в ррт по отношению к сигналу тетраметилсилана. Используют следуюпд1е сокращения: s - синглет; d- дублет; t - триплет; mt - нуль-, типлет; га - плотный; dd - дублет дублета; dt - дублет триплета; ddd - дублет дублета дублета; dddd - дублет дублета дублета дублета.

Пример 1. В раствор 4,4 г 5&-метиленпристанамицина 1д в смеси 40 см метанола и 20 см хлороформа добавляют 2,8 г 3-меркаптохинуклиди- на, затем перемешивают полученный раствор в течение 44 ч при 20°С. Реакционную смесь концентрируют росуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С. Полученньй остаток суспендируют в 100 см простого этилового эфира, затем очищают мгновенной зкидкостной хроматографией при среднем давлении 50 кПа, используя двуокись кремния гранулометрического состава 40-53 мм (flash хроматографией).

Используют растворитель - хлористый метилен-метанол (90-10 об.%), отбирая фракции по ШО см . Фракции с 11 по 35 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при . Остаток перемешивают в 120 см простого этилового эфира. Полученное твердое вещесво отделяют фильтрованием, затем снва очищают мгновенной хроматогра- фией (растворитель - хлористьш метилен-метанол 85-15 об.%), отбирая фрции по 100 см . Фракции с 2 по 7 содиняют, затем концентрируют досуха

0

5

20

25

30

35

40

45

50

при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С. Остаток перемешивают в 50 см простого этилового эфира, и полученное таким образом твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают 3 раза по 5 см простого этилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (27 Па) , при 20°С. Таким образом, получают 1,7 г (3-хинуклиди- нил)-5о-тиометил-приг,танамицина 1д в форме твердого вещества бледно-желтого цвета с т.пл. 200 С.

Спектр ядерного магнитного резонанса (смесь 4 изомеров): 2,88 и 2,89 (2s, 4 - Ы(СНз)2); 3,21 и 3,22 (2s, 4 - СН); 6,51 и 6,53 (2d, 2 i -NH-), 6,57 и6,58 (2d, 4Б) ; 7,82 и 7,85 (mt, 2 мажоритарных изомеров); 7,95 (mt, 1 Ни 2 относящихся к меньшинству изомеров); 8,78 и 8,81 (2d, 6-NH- 2 относящихся кбольшинст- ; вуизомеров) ;8,98и 9,0(2d, 6-NH- 2 относяушхся к меньпинству изомеров).

Получают 5%-ный водный раствор (3-хинуклидинил)-5 -тиометилпристин- амицяна 1д в виде гидрохлорида: продукт 100 мг, 0,1 н.соляная кислота 0,98 см , дистиллированная вода - достаточное количество для 2 мл.

3-Меркапто-хинуклидин получают следующим образом.

В раствор 14,5 г 3-ацетилтио-хин- уклидииа в 150 см метанола добавляют 0,5 г метилата натрия. Затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют 0,5 г метилата натрия, затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концент-; рируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. К полученному остатку добаапяют 40 см дистиллированной воды, затем примерно 1 см уксусной кислоты, чтобы получить величину рН около 8. Полученную смесь экстрагируют 3 раза по 20 см хлористого метилена. Соединенные органические фазы сушат на сульфате натрия, фильтруют, затем концентрируют досуха при по1шженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Полученное коричневое масло подвергают перегонке при пониженном давлении (920 Па). Фракцию, отгоняемую около 94°С, отбирают. Таким образом, получают 2,8 г 3-меркапто-хинуклидина.

5

3-Лцетилтио-хинуклидин получают следующим образом.

В раствор, содержащий 42 г трифе- нилфосфина в 300 см тетрагидрофура- на при 5 С в атмосфере азота добавляют по каплям за 30 мин 31,6 см ди изопропилазодикарбоксилата. Затем перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин при . Добавляют суспензию, поддерживаемую при 5 С, за 30 мин раствор 10,2 г 3-ок- си-хинуклидина и 11,4 см тиоуксус- нОй кислоты в 600 см тетрагидрофура на. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 20°С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Полученное масло растворяют в 400 см простого этилового эфира, затем промывают 3 раза по 160 см соляной кислоты. Соединенные водные фазы промывают 100 см простого этилового эфира, нейтрализуют до величины рН около 7 добавлением бикарбоната натрия. Величину рН полученного раствора регулируют примерно до 9 добавлением нескольких капель водного раствора Юн гидроокиси натрия. Экстрагируют 3 раза по 20) см хлористого метилена. Соединенные органические фазы сушат на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженно:-- давлении (2,7 кПа) при 30°С. Таким образом, получают 14,7 г 3-ацетилтио- хинуклидина в форме коричневого масла (R 0,33; растворитель - хлористый метилен-метанол 90-10об.%) Пример 2. Аналогично способу, описанному в примере 1, но исходя из 6,15 г 50-метилен-пристинамици- Л 3-меркапто-хинукпидина (S) и после двух очисток мгновенной хроматографией, отбирая фракции по 50 см (первая хроматография: раство-т ритель - хлористый метилен-метанол 90-10 об.%), после концентрации досуха фракций 12-36; (вторая мгновенная хроматография: растворитель: хлористый метилен-метанол 9-10 об.%), после концентрации досуха фракций 3-20, получают 2,6 г 3-хинуклидинил (8)-5й-тиометилпристинамицина 1д в форме бледно-ужептого порошка.

Этот продукт получают в кристаллическом состоянии следующим образом,

2,6 г З-хинукпидинил (5)-5У-тио- метиг.-пристинамицина 1д растворяют в 2Q см метанола. Получают желтый

65206

раствор. Кристаллический осадок появляется после затравливания трениеч после фильтрования и сушки при пони- же нном давлении (27 Па) при . Получают 1,2 г 3-хинуклидинил (S)- 5о-тиометил-пристина «цина 1д в форме белых кристаллов с т.пл. (кристаллизованный продукт в сочетании с .Q метанолом).

Спектр ядерного магнитного резонанса; 1 изомер (следы изомера на уровне углерода 5S); 0,62 (dd, I 16 и 6, 1Н, зр); 1,6-2,30 (mt,

НГ - , и 2,4 (d, I N1

15, 1Н, 5/3,): 2,5-2,75 (mt, ,

1. Hjc5) и 1Н - ); 2,9-3,20 N

(mt, -S - СНС, 1Н, -СН,

- .

25 3,30 (mt, 1Н, .4,98 (dd, I « 14 и 7,5, 1Н, 56,); 5,30 (mt, 2Н, и %); 7,90 (dd, 1Н, 1 Нй).

З-Хинуклидинил (5)-5 -тиометил - пристинамицин 1д можно также пере- 30 кристаллизовьшать следующим образом. Растворяют 17,4 г 3-хинуклидинил (5)-5 -тиометил|-прмстинамицина 1, в 87 см ацетона, пре;п,варительно до веденного до кипения. Полученный 35 раствор фильтруют, затем нерастворимую часть прополаскивают 10 см ацетона. Полученные через 3 ч при кристаллы фильтруют, затем сушат. Пе- рекристалпизация полученных 14,8 г 0 из 75 см ацетона при таких же условиях дает после фильтрования, затем сушки.при пониженном давлении (90 Па) при 12,2 г белых кристаллов с т.пл. 185-190 С.

5 3-Меркапто-хинуклидин (S) получают следующим образом.

В раствор 29 г 3-ацетилтио-хин- уклидина (S) в 30 см метанола, подQ держиваемый приблизительно при , медленно добавляют 30 см водного раствора 10 н.гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 20 С. Затем доводят величину рН ре- .

акционной смеси до 9 добавлением примерно 10 см уксусной кислоты. Полученную смесь экстрагируют 3 раза по 100 см хлористого метилена. Соединен- Jfbie органические фазы сушат на сульфате

1616520

натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Полученный остаток очищают перегонкой при пониженном давлении (970 Па). Таким образом получают 12 г 3-меркапто-хинуклидина (S) в форме белых кристаллов с т.пл. ,и отгоняемых при 95 С при 970 Па ( -118°С, С 1,1, метанол) .

3-Ацетилтио-хинуклилин (S) получают аналогично примеру 1, но на основе 104,8 г трифенилфосфина , 80,8 г днизопропилазодикарбоксилата и 25,7 г 3-оКСи-хинуклидина (R) (Acta Pharm Snec, 1979, 16, 281). Таким образом, получают 30 г 3-ацетилтио- хинуклидина (S) в форме желтого масла (RJ 0,2; растворитель - хлористый метилен-метанол 90-10 об.%). Углерод 3 конфигурации (R) превращают в углерод конфигурации (S) в ходе реакции по методике, описанной в Tet Let, 1981, 22 (33), 3119.

П р и м е р 3. Аналогично примеру 1, но исходя из 6,15 г 5о-метилен- пристинамицина 1/ и 1 г 3-меркапто- хинуклидина (R) и после очистки мгновенной хроматографией, отбирая фракции по 40 см (растворитель - хлористый метилен-метанол 85-15 об.Х) и после концентрации досуха фракций 20-30 получают 2 г | 3-хинуклидинил (R)-5)-тиометил-пристинамицина 1 в форме порошка бежевого цвета и т.пл. 200 С.

Спектр ядерного магнитного резонанса: 0,58 (dd, I 15 и 5,5, 1Н,

С Зрр; 1,5 - 2,2 (т, ); 2,30

N

(т, 1Н, 5); 2,35 (d, I 15, 1Н, 5ft,); 2,50 (dd, 1Н, ); 2,60 (dd.

1Н, 56,,); 2,78 (m, 1Н, -S,

J V

2,90-3,10 (m, 1H, -CHg-S- и -SI

3,15 (m, 1H, -S-CfrT-i ) ; 3,48 (m, 1K

-S, ); 4,95 (dd, 1H, 5e,); 5,28

(m, 2H, 5o и 4W); 7,87 (m, 1Hx Ig 1-ого изомера); 7,93

0,85, 1 H,

(m, 1НкО,15 1 Hg 2-ГО изомера).

8

5

0

5

0

5

0

5

0

5

З-Хинуклидинил (R)-5 -тиoмeтил - пристинамицин 1д перекристаллизо- вывают следующим образом.

Растворяют 14,15 г | 3-хинуклиди- нил (R)-5 Й-тиометил 1-пристинамици- на 1д в 75 см метанола. Добавляют к этому раствору 4 см дистиллированной воды, затем оставляют для кристаллизации при 4 С . Полученные кристаллы фильтруют, затем прополаскивают 4 раза по 10 см смеси метанола и воды (95-5 об.%). После сушки при пониженном давлении (90 Па) при 42°С получают 10,22 г белых кристаллов с т.пл. 190 с.

3-Меркйпто-хинуклидин (R) получают по примеру 2, но на основе 32,5 г 3-ацетилтио-хинуклидина (R) и 35 см водного раствора 10 н.гидр- оксида натрия. Получают 11,5 г 3- меркапто-хинуклидина (R) в форме белых кристаллов с т.пл. и отгоня- емых при 90°С и при 930 Па (oijj -t-12l C, С 1,1, метанол) .

3-Ацетилтио-хинуклидин (R) получают аналогично примеру 1, но на основе 104,7 г трифенилфосфина, 30,8 г диизопропилазодикарбоксилата и 25,7 г 3-оксихинуклидипа (S) (Acta Pharm Snec, 1979, 16, 281). Таким образом, получают 33,8 г 3-ацетилтио- хинуклидина (R) в форме светло-коричневого масла (Rf 0,4; растворитель- хлористый метилен-метанол 80-20 об.%).

П р и м е р 4. Аналогично примеру 1, но исходя из 3,5 г 5 метилен- пристинамицина 1. и 0,6 г меркапто- хинуклидина (Helv Chim Acta 1974, 57, 2339) и после концентрации досуха, получают твердое вещество, которое перемешивают в простом этиловом эфире. После фильтрования вьщеляют 3,6 г твердого Вещества бежевого цвета, которое очищают мгновенной хроматографией, отбирая фракции по 50 см (растворитель - хлористый метилен-метанол 85-15 об.%). После концентрации досуха фракций 19-35, промывки простым этиловым эфиром, фильтрования, затем сушки образующегося твердого вещества при пониженном давлении (2,7 кПа) при 20 С получают 1,2 г (4-хинуклидинил)-5й-тиометил- пристинамицина 1д в форме измельченО

него белого порошка с т.пл. 200 С. Спектр ядерного магнитного резонанса (2 изомера на уровне углерода 5 i в количествах 85-15 приблизительно): 0,62 (dd, I 15 и 5,5, 1Н,

5|,); 1,87 (t, 6Н,

2,20 (т, 1Н, 5() ; 2,28 (т, 1Н, -CHi-S-); 2,35 (d, I 15, 1Н, 5R,); i:,A7 (dd, 1Н, 55); 3,10 (t, 6Н,

/CHi,

-s4-CHi - ); 3,22 (dd, 1H,

17-,r

-CH/

, -S-); 5,01 (dd, 1Н, 5е,); 5,29 (широкая, I 5,5, 5ct); 7,86 (m, 0,85 Н, l Нg относяпщйся к большинству изомер); 7,92 (т, 0,15Н 1 Hg относящийся к меньшинству изомер) .

Пример 5. Аналогично примеру 1, но исходя из 1,2 г З -метилен виргиниамицина S в 20 см метанола и 0,21 г 3-меркапто-хинуклидина (R)/ После очистки мгновенной хроматографией, отбирая фракции по 10 см (растворитель - хлористый метилен-метанол 95-5 об.% до фракции 35, затем хлористый метилен-метанол 80-20 обЛ концентрации досуха фракций 47-55 и сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 0,6 г 3-хинуклидинил (R)l -5д-тиометилвир- гиниамицина (S) в форме измельченного белого порошка с т.пл. .

Спектр ядерного магнитного резонанса (2 изомера на уровне углерода 5й в количествах приблизительно 80- 20): 0,4 (dd, I 15 и 5,5, 1К, 5/3)

1,5-2,2 (m, 5Н, .g

1,

.3

N

5(J);

2 (m, 1Н, -S-g) ); 2,34

N

1H, 5ft,); 2,52 (dd, 1H - 2,63 (dd, 1H, 56); 2,78 S.-

); 2,85-3,15 (m,

- «,}-3,48 (m, 1H

4,94 (dd, 1H, 58,);.5,27 (d широкая 1 5, 1H, 5cO; 7,82 (dd, 1 4 и 1, 1 rig 1-го изомера); 7,9 (dd, I 3 и 1, I Hg 2-ГО изомера).

Пример 6. Аналогично примеру 1 , но исходя из 1,1 г 5 -метилен- виргиниамицина (S) в 20 см метанола и О,19 г 3-меркапто-хинуклидина (S). После очистки мгновенной хроматогр , фией, отбирая фракции по 10 см

(растворитель - хлористый метилен-- метанол 90-10 об.%), концентрагдии дб суха фракций 19-32 и сушки при пони- жетшом давлении (2,7 кПа) при ЗО С получают 0,5 г З-хинуклидинил (S)- 50-тиометил-виргиниамицина (S) в форме бледно-желтого порошка с т.пл.

190 С.

), ;

10

Спектр ядерного магнитного резонанса (2 изомера на уровне углерода 5о в количествах приблизительно 85-15 об,%): 0,39 (dd, I 15 и 5. 1Н, 1,5-2,3 (т, 5Н,

INТ

2,34 (d, I 15, 1Н, 5); 2,52 (dd, 1Н, ); 2,64 (dd, 1Н, 562); 20 2,66 (dd, 1Н, S-r-V ); 2,90-3,2

N «ч

(т, 6Н, 1Н, -СН -S-, и

SNx -ni

N 25

а-

3,3-3,5 (т, 1Н, ); 4,95 (dd,

1Н, : 6i); 5,27 (d широкая, 1Н, 5pt-); 7,80 (dd, 1 4 и 1 1HifO,85, |изомера); 7,90 (dd, I 4 и 1, 1НХ Х0,15, 1 Нб 2-го изомера).

Пример 7. Аналогично примеру 2, но исходя из 1,62 г 3-меркапто- хинуклидина (S) и перемешивания

., при -20 с в течение 20 ч получают после концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при ЗО с 11,4 г вещества бежев го цвета, которое перемешивают в 100 см простого

Q диэтилового эфира, фильтруют, затем прополаскивают 3 раза по 20 см того же растворителя. Этот продукт можно перекристаллизовывать из ацетона, как описано в примере 2, чтобы полу45 чить 6,6 г 3-хинуклидиНИЛ (5)-5о-тио- метил-пристинагтицина 1ц в форме белых кристаллов с т.пл. 198-200 с, характеристики которого идентичны характеристикам продукта, полученного

50 в примере 2 и содержащего 3% относящегося к меньшему количеству изомера, высокоразрешающей жидкостной хроматографией (HPLC).

Пример8. В раствор 1 г

55 50-мeтилeн-пpиcтинa iицинa 1д в

20 см ацетона добавляют при -20 С за 1 ч 0,16 г 3-меркапто-хинуклидина (S) в растворе в 5 см ацетона. После 18 ч перемешивании при фильт 16

руют реакционную смес1, промывают твердое вещество 3 раза по 2 см ацетона. После сушки воздухом получают 0,6 г З-хинуклидинил (S)3-5a- тиометил-пристинамицина 1д в форме белых кристаллов с т.пл. 190 С, характеристики которого идентичны характеристикам продукта, полученного в примере 2 и содержащего 3% относящегося к меньшинству изомера, определенного HPLC.

ПримерЭ. В раствор 1,2 г 54-метилен-пристинамицина 1д в 15см ацетона добавляют при -78 с 0,16 г 3-меркапто-хинуклидина (S) в растворе в 5 см ацетона, затем перемешивают полученный раствор в атмосфере азота в течение 2А ч при -78 с. Потом реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 Па) при 30°С, чтобы получить 1,4 г кремового белого твердого вещества, содержащего 5% относящегося к меньшему количеству изомера,определенного HPLC и имеющего характеристики, идентичные характеристикам продукта, полученного в примере 2.

Пример 10. Исследование биологической активности полученных соединений.

Испытание полученных соединений на бактериостатическую активность in vitro, К серии пластинок, содержащих 20 см среды для культуры (агар Мюллер Хинтона), добавляют 1/10 этого объема серии геометрически увеличивающихся разведений (отношение геометрической прогрессии 2) испытываемого соединения. На пластинки производят посев культуры с помощью многоточечного инокулятора, который дает пятно из 104 образующих колонию единиц микроорганизма в трипти евомсоевом бульоне, проходившей инкубацию в течение 18 ч при З7 с и разведенного в отношении 1/100 в той же среде.

После посева микроорганизмов пластинки инкубируют в течение 24 ч при 37°С. .

Минимальной ингибирующей концентрацией (М.И.К) является самая низкая концентрация, при которой ин- гибируется развитие микроорганизма.

Результаты испытаний представлены в табл. 1.

Испытание полученных соединений на активность против внутрибрюшинной

3201

инфекции на мышах. Мышлм вяодят внут- рибрюшинную инъекции 0,5 см взболтанной культуры возраста 18 ч тест - микроорганизма в среде Мозговой и сердечной инъекции (Difco), разведенной 5%-ным свиньп- МУЩ1НОМ. Такая инъекция вызывает смерть контрольных животных в течение 24-48 ч. Испыты- Q ваемое соединение вводят подкожно

дважды с интервалом 5 ч в день инъекции, причем первую дозу вводят через 1 ч после инъекции микроорганизма. Использовались единичные дозы в объе- 15 ме 50 см кг.

- является дозой испытываемого соединения, вводимой при каждом подкожном уколе, приводящей к тому, что 50% испытываемых животных вы- 20 живают в течение испытательного периода (8 дней).

Тест микроцикла СИО in vitro. Данное исследование рассчитано на оценку потенциальной активности продуктов 25 путем возбуждения появления микроядер в клетках яичника китайского хомяка (СНО) с метаболической активацией и без метаболической активации.

Циклофосфамид (случай с активаци- 30 метилметансульфонат (случай без активации) использовались параллельно в качестве позитивного контроля.

Культуры клеток фибробластулы китайского хомяка (СНО-К1) подвергают действию испытываемого соединения в присутствии или отсутствии экзогенной метаболической активации. После воздействия испытываемых соединений клетки фиксировались и окрашивались. Q Затем предметные стекла анализировались для обнаружения микроядер.

Клетки исследовались через 44 ч после конца воздействия.

В данных исследованиях испол ьзу- д ется полная среда, приготовленная на основе культурной среды, Hamis F-12 выпускаемой фирмой Flow Laboratories .

К среде Hamis F-12 добавлено, 50 мас.%: сыворотка зародьш1а теленка lOj пенициллина (5000 меящ.един. в 1 мл) и стрептомицин (5000 мгк/мл в растворе) 1; глютамин 1L.

Система метаболической активации (смесь S9), используемая в испыта35

55

киях, является гомогенным препарат том печени (S9) крыс, предварительно обработанных препаратом полихлориро- ванным бифенилом, содержащим 54%

Cl Aroclor 123Л, к которому доблпл Ko tiaKTopbi и минеральные соли.

Смесь S9 приготавливают следую- В1ИМ образом.

Раствор кофакторов никотинамида дениндинуклеотидфосфат, нп; NADP (0,1 моль) 0,30; ультрачистая вода 3,40; изош1трат (0,15 мапь) 8,7.

Раствор S 9:1 мл приготавливают следующим образом.

Самцы крыс (порода Спрейг-Доули) подвергают внутрибрюшинной инъекщ1и Aroclor 125А (500 мг,кг) в объеме 25 МП/кг и убивают через 5 дней. Поле этого асептически удаляют печень и гомогенизируют в присутствии КС1 (0,15 моль) при TeMnepaTiT e ниже . Гомогенный препарат подвергают центрифугированию в течение 10 мин при числе оборотов 9000g, верхний слой (S9) разливают в флакны и хранят в жидком азоте при -ISO

Для калщой концентрации 2 чашки Nunc (площадью 10 см ) заселяют примерно 150000 клеток, содержащихся в 2 МП полной среды, и подвергают инкубации при 37°С в -Течение 4 ч.

В конце инкубационного периода среды с веществом выливают, чашки споласкивают PBS и инкубируют с 2 МП полной среды.

Через 44 ч после конца обработки клетки окрашивают 1 мл раствора MEY Grunwald в течение 3 мин. Затем за 1 мин добавляют 1 мл дистиллированной воды. Клетки споласкивают 1 мл дистиллированной воды.

Giensa, разведенную в отношении 1/3 дистиллированной водой, добавляют в течение 20 мин. Затем клетки споласкивают. Дно чашки вьщавливают и приклеивают на лредметное стекло каплей клея Eukitt.

Одно из двух предметных стекол, полученных от двух чашек, анализируют для подсчета. Подсчитывают количество клеток с микроядрами на 1000 всех клеток.

Результаты испытаний представлены в табл.2 и 3.

LD,jg полученных соединений выше 150 мг/кг при испытании на мышах при подкожном введении.

Соединения, полученные по предлагаемому способу, проявляют, кроме того, явление синергии, когда они сочетаются с пристинамицином 11 или с растворимым производным прис

6165

10

20

25

. О14

тинамицина 11„ (патент Франции N 2549260).

Таким образом, соединения общей формулы (I) могут использоваться в свободной форме или в форме соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, в чистом виде или в сочетании с пристинамицином Ид или предпочтительно с растворимым производным пристинамицина Ilg в фармацевтических композициях. Кроме того, эти композиции могут содержать любое другое фармацевтически совместимое вещество, которое может быть инертным или физиологически активным .

В терапии человека полученные соединения особенно полезны при лечении инфекций бактерийного происхождения. Дозы зависят от искомого эффекта и от времени лечения. Для взрос лого они составляют обычно между 2000 н 4000 мг в день при парентеральном приеме, особенно при внутривенном приеме с медленной перфузией.

Формула изобре

тения

30

Способ получения производных пристинамицина общей формулы

Г

СН

35

. 0 N-vCH2SR

KV-io

О

40

5

0

5

1 fHj .

-NH -Л. б

u

где Y - водород или диметиламиногруппа;

R - 3- или 4-хинуклидинип, в виде отдельного изомера или смеси изомеров или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное пристинамицина общей формулы

Г 3

. пА.

о

15

где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с тиолом общей формулы

R - SH,

где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя с последующим вьделением целевого соединения или в виде основания, или в виде кислотно-аддитивной соли.

161652016

Приоритет н а к а м:

22.05.86при Y - в метиламиногруппа, R нил.

21.05.87при Y - в диметиламиногруппа, R

д ДИНИЛ.

по п р и 3 22.05.86при Y - водород или ди- метиламиногруппа, R 3-хинуклиди- нил.

21.05.87при Y - водород, или диметиламиногруппа, R - 4-хинукпиДИНИЛ.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных пристинамицина формулы I, где Y-H или диметиламиногруппа

R - 3- или 4-хинуклидинил, в виде отдельного изомера или смеси изомеров или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антибактериальным действием. Цель изобретения - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут реакцией соответствующего производного пристинамицина с тиолом формулы R-SH в среде органического растворителя с последующим выделением целевого соединения в виде основания или кислотно-аддативной соли. 3 табл. @ (I)

Известные соединения:

а)(4-ме- тил-1-пиперази- нил)пропил тио- метилпристин- Ijj

б)55-(1-метил- 4-ПИП еридил)ти о метилпристин- амицин 1д

б) 58-(2-ди- этиламиноэтил) тиометилприс- тинамицин 1д

Таблица 1

20

.5

20

34

Некластогенный продукт